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尽管新生儿重症监护和救治技术已取得较大进步，但对危重症新生儿实施肠内营养仍是一个挑战。早产/低出生体重儿由于胃肠道发育不成熟，喂养不耐受发生率高，生后早期常不能很好地耐受肠内喂养。危重症足月新生儿，由于疾病本身影响（如重度缺氧缺血性脑损伤、严重感染和血流动力学不稳定等），也影响了肠内喂养的实施。相对于肠外营养，肠内营养能有效避免败血症、肠外营养相关的不良反应和禁食相关的并发症，且能提供更加全面的营养供给。因此，为了满足危重症新生儿的营养需求，在患儿能耐受的情况下应尽早实施肠内营养，采用肠外和肠内营养相结合的方法，以满足危重症新生儿的营养需求。本节将结合国内外营养指南和最新研究进展，详细介绍危重症新生儿，特别是早产/低出生体重儿的肠内营养策略。
液体管理是危重症新生儿救治过程中的重要课题之一，合理的液体量补给有助于患儿疾病的治疗与康复，减少死亡。由于危重新生儿的临床状况不尽相同，液体需要量存在个体差异，需要根据实际情况进行调整（如光疗、暖箱、呼吸机、心肺功能、各项监测结果等），同时需要关注液体的渗透压和肾脏溶质负荷。
新生儿肠内能吸收的液体量为96~200mL/（kg·d），这是可耐受的下限和上限。2010年欧洲儿科胃肠肝病与营养学会（ESPGHAN）推荐135mL/（kg·d）为下限，200mL/（kg·d）为上限。早产儿使用专用配方粉或强化母乳喂养时，常规液体量150~180mL/（kg·d）可以保证各种营养素需求。支气管肺发育不良（BPD）的早产儿肠内摄入量140~150mL/（kg·d）可满足需求。但个别患儿需要根据摄入营养素的性质，适当调高总量。
能量供应需要满足患儿的营养需求，包括基础代谢率、体力活动、生长、饮食诱导产热和纠正先前存在的营养不良。过量的能量摄入会增加短期和远期的并发症发生风险，如高血糖会增加感染风险，也会引起脂肪变性或代谢异常，从而导致肝功能损害。能量供应不足可导致生长落后，瘦体重丢失，运动、认知和行为发育障碍，免疫力低下等，并可增加新生儿发生严重疾病致死的风险。
整体来说，新生儿的能量需要主要包括消耗、储存和丢失三部分，且受输送途径和疾病状态的影响。由于大便中的能量丢失，肠内营养需要量比肠外营养高约10%，如经肠道喂养的早产儿平均每天需要能量120kcal/kg（1kcal=4.184kJ），胃肠外营养的婴儿能量需求可以减少至每天80~100kcal/kg。导致能量需要量增加的疾病包括BPD、先天性心脏病、败血症等，而能量需要量减少的新生儿疾病主要见于缺氧缺血性脑病。
大部分新生儿经肠道喂养达到105~130kcal/（kg·d），可实现体重增长良好。由于生长的特殊需求，早产儿需要提供的热量稍高，为110~135kcal/（kg·d）；对于超低出生体重儿（extremely low birth weight infant，ELBWI）或BPD患儿，甚至需要高达150kcal/（kg·d）才能取得较好的体重增长。
蛋白质是所有人类细胞的关键结构成分，并通过它们作为酶、激素和转运蛋白的作用参与关键的生理过程。在宫内发育期间，胎儿迅速获得蛋白质储备。当胎儿的生命被早产打断时，早产儿蛋白质储备不足，在出生后不久，当营养摄入量低而需求继续高时，早产儿利用自己的蛋白质储备进行必要的蛋白质分解代谢，从而导致早产儿可能出现严重的蛋白质缺失，超早产儿的蛋白质缺失量大约是足月儿的2倍。因此，早产儿对蛋白质的需求远远高于足月儿。
研究结果表明，在胎龄＜31周的早产儿中，蛋白质摄入量与早期大脑发育呈正相关。肠内蛋白摄入量与脑总容积增加有关，与小脑体积、基底节和丘脑体积呈正相关。此外，越来越多的证据表明，生命早期的蛋白质摄入量与改善神经发育结局相关。因此，为了达到最佳的生长发育结果，必须特别关注蛋白质或氨基酸的摄入。
我国与欧洲的指南推荐早产儿的肠内蛋白摄入量：体重＜1 000g者为4.0~4.5g/（kg·d），1 000~1 800g者为3.5~4.0g/（kg·d）。而美国建议完全肠内喂养的VLBWI，蛋白质摄入量为3.5~4.0g/（kg·d）（表4-4）。在增加肠内摄入量时，可减少肠外氨基酸摄入量，以使总蛋白质摄入量（肠外和肠内摄入量之和）不超过4.5g/（kg·d）。
蛋白质和能量摄入量都是体重增加的主要决定因素，但二者之间存在着相互制约的关系，某一方摄入过多会影响机体对另一方的吸收能力。例如能量摄入不足，蛋白质被用作能量来源而消耗，变成负氮平衡；增加能量的摄入可节省蛋白质的消耗并改善氮平衡，但如果能量摄入过多而又限制蛋白质的摄入，过剩的能量被用作脂肪沉积。在适宜的能量供给下，增加蛋白质的摄入量，才可促进患儿体重的增加。可见，足够的蛋白质摄入和适宜的蛋白/热量比是早产儿营养管理的重点，而不仅以提高能量来促进早产儿的体重增长。为使早产儿的体重增长速率及身体成分接近于正常胎儿在宫内的生长，目前推荐早产儿适宜的蛋白质与热量之比为3.2~4.1g/100kcal。
表 4-4 相关指南中VLBWI达全肠内喂养时宏量营养素的推荐剂量
注：AA-花生四烯酸，DHA-二十二碳六烯酸，MCT-中链脂肪酸。
脂肪是肠内营养能量的主要来源，占总能量的40％~50％。脂肪的需要量根据患儿的能量需求、蛋白质和碳水化合物的摄入、输送方法（肠内还是肠外）和饮食来源（母乳还是配方乳）而有很大的不同。肠内营养的足月儿，膳食脂肪推荐摄入量为5~6g/（kg·d），而早产儿可高达7g/（kg·d）（早产母乳），国外指南推荐VLBWI达全肠内喂养时的脂肪摄入量为4.8~6.6g/（kg·d）（表4-4）。
亚油酸和α-亚麻酸对于脑发育具有十分重要的作用，其衍生物分别为花生四烯酸（AA）和二十二碳六烯酸（DHA），又称长链多不饱和脂肪酸（long-chain polyunsaturated fatty acids，LCPUFA），是脑、视网膜和红细胞膜中磷脂的组成成分，与体格生长、视觉和认知功能发育密切相关。母乳中含有这些脂肪酸，而牛乳和植物油中没有。由于早产儿合成LCPUFA的能力较低，需要在早产儿的配方奶中添加这些脂肪酸。目前，国外指南推荐VLBWI达全肠内喂养时不饱和脂肪酸的摄入量见表4-4：亚油酸为385~1 700mg/（kg·d），α-亚麻酸＞50mg（kg·d），DHA和AA分别为12~60mg/（kg·d）、18~45mg/（kg·d）。2020年美国营养指南不推荐定期为VLBWI常规补充额外的DHA和AA制剂。
碳水化合物是能量的主要来源。葡萄糖是主要的循环碳水化合物，也是大脑的主要能量来源，以及脂肪酸和几种非必需氨基酸从头合成的重要碳源。母乳和许多配方乳都含有乳糖作为碳水化合物的来源，乳糖酶（β-半乳糖苷酶）是小肠内将乳糖水解为葡萄糖和半乳糖的一种肠道酶。尽管早产儿的肠道乳糖酶活性较低，但他们能够有效地消化乳糖。此外，许多为早产儿设计的婴儿配方奶粉都提供葡萄糖聚合物。葡萄糖聚合物被α-葡萄糖苷酶消化，α-葡萄糖苷酶的活性水平接近成人水平的速度比β-半乳糖苷酶快得多，理论上使葡萄糖聚合物比乳糖更容易被早产儿消化。葡萄糖聚合物还有一个优点，即它们增加了热量密度而不增加渗透压。目前，VLBWI达全肠内喂养时碳水化合物的推荐摄入量为11.5~15.0g/（kg·d）（表4-4）。这一摄入量可以提供足够的葡萄糖，以满足总能量消耗的需要。
1.钙和磷 钙（Ca）和磷（P）是骨骼的主要成分，在成年人体内至少99%的钙和85%的磷集中于骨组织。早产儿由于提前出生，矿物质转运突然中断、激素水平骤然变化，生后早期肠内肠外营养中钙、磷和维生素D的补充不足，或钙、磷比例不当，以及各种并发症影响钙、磷和维生素D的吸收与代谢，这些引起机体钙、磷代谢紊乱的因素，可导致早产儿代谢性骨病的发生。目前国外指南推荐的肠内钙、磷和维生素D摄入量见表4-5。各种专家共识或指南的推荐量之间存在较大的差异。最低摄入量的建议由ESPGHAN在2010年发布，钙的推荐摄入量为120~140mg/（kg·d），磷的推荐摄入量为60~90mg/（kg·d）。最高摄入量的建议是由AAP在2013年发布的，钙的推荐摄入量为150~220mg/（kg·d），磷的推荐摄入量为75~140mg/（kg·d）。这些专家共识或指南，尽管都一致认为钙和磷摄入量过低与早产儿骨矿物质缺乏有关，但对所有早产儿均使用相同的推荐摄入量，没有根据胎龄或体重分层的个体化推荐量。我国2021年早产儿代谢性骨病临床管理专家共识建议，具有代谢性骨病的高危儿达全肠内喂养后，每日钙摄入量100~160mg/kg，磷摄入量60~90mg/kg。然而，研究结果表明，胎儿在较慢的体重增加[15g/（kg·d）]时，理想的钙和磷平均累积量分别为125mg/（kg·d）和71mg/（kg·d）；在更快的目标体重增加 [20g/（kg·d）]时，理想的钙和磷平均累积量分别为164mg/（kg·d）和94mg/（kg·d）。早产儿营养的目标是达到与宫内同胎龄胎儿相似的骨矿化水平，避免骨质减少和骨折。因此，为了让危重早产儿达到最佳的生长状态，应该采用个体化钙和磷补充策略。
表 4-5 相关指南中VLBWI达全肠内喂养时钙、磷、维生素D的推荐剂量
2.镁 镁（Mg）在骨基质生长和生物大分子（包括DNA、RNA、蛋白质和糖酵解）的合成中起着至关重要的作用。人体大约60% 的镁存在于骨骼中。胎儿对镁的需要贯穿整个孕期，且随着孕龄的增长而增加。由于早产错过了孕晚期在宫内利用、储备镁的机会，早产儿补充镁是必不可少的。早产儿对镁的需求量为8~15mg/（kg·d），早产母乳含镁约30mg/L，非强化母乳中镁的吸收量明显高于配方奶。有时，低镁血症会降低甲状旁腺激素的分泌和反应性，需要及时纠正才能维持正常血钙水平或纠正低钙血症。目前，VLBWI达全肠内喂养时镁的推荐摄入量为7.9~20.4mg/（kg·d）。
3.钠 钠（Na）在新生儿的生长、DNA合成、细胞增殖和营养吸收方面起着至关重要的作用。钠离子是细胞外液的主要阳离子，钠离子浓度影响血管内和间质的容量与渗透压，正常的血清钠离子浓度为135~145mmol/L。钠的排泄主要通过尿液，但也通过汗液和粪便。足月儿推荐的钠摄入量为2~3mmol/（kg·d），而早产儿为3~5mmol/（kg·d）。早产儿的肾功能通常在胎龄32~34周时建立。肾小管和髓袢调节钠的排泄和重吸收，在体内钠不足或过量的情况下，钠的重吸收和排泄会相应增加和/或减少。目前，VLBWI达全肠内喂养时钠的推荐摄入量为69~115mg/（kg·d）。
4.钾 钾（K）在蛋白质合成、细胞生长和细胞体积调节中起着重要作用。钾离子是细胞内的主要阳离子，正常的血清钾浓度为3.5~5.5mmol/L。新生儿的钾推荐摄入量为2~3mmol/（kg·d）。研究结果显示，钾池与瘦体重有很好的相关性。人体中约10%的钾离子是不可交换的，存在于骨、结缔组织与软骨中。细胞内钾离子浓度取决于Na + -K + -ATP酶活性，但这易受缺氧缺血损伤的影响。此外，细胞内、外的钾离子浓度并不总是维持平衡，如酸中毒时，钾离子从细胞内转移到细胞外。目前，VLBWI达全肠内喂养时钾的推荐摄入量为66~195mg/（kg·d）。
微量元素通常是指成人需求量小于100mg/d的矿物质或人体内含量少于体重万分之一的元素，其中必需微量元素是机体不可缺少的元素，1973年WHO公布了14种人体必需微量元素，包括铁、铜、锰、锌、钼、铬、氟、硒、碘、镍、钴、钒、硅、锡等。大多在体内不能产生与合成，需由食物来提供。微量元素的生物学作用主要是参与酶、激素、维生素和核酸的代谢过程。
1.铁 铁（Fe）是人体红细胞生成必不可少的元素。同时，铁对大脑的发育也是必要的，缺铁性贫血与神经发育不良结局相关。早产儿和低出生体重儿发生缺铁的风险很高。早产儿在妊娠晚期会失去母亲的铁输送，铁补充对他们的正常生长和早期红细胞生成至关重要。在补铁期间，应优化剂量，过量的铁会增加循环中的Fe 2+ 离子，导致活性氧自由基的产生，从而影响心脏、肝脏、胰腺和发育中的大脑功能。早产儿对铁的需求由出生体重、初始血红蛋白浓度、生长速度、缺铁量和/或输血量决定的。在整个哺乳期，母乳中的铁含量呈逐步下降，母乳喂养的早产儿处于负铁平衡状态。在不输注红细胞的情况下，可通过补充铁来纠正，肠内补铁比肠外补铁更安全。接受肠外营养的患儿，如能耐受，铁的补充应首先考虑经肠道而不是经肠外途径。短期（＜3周）静脉营养，不应在静脉营养中常规给予铁；接受长期静脉营养患者，如经肠道补充铁不能维持适当的铁状态，应给予静脉补充。如要每天给予，假定不能经肠道补充铁，常规肠道外铁补充量早产儿为200~250μg/kg，婴儿和儿童为每天50~100μg/kg，最大量5mg/d。长期静脉补充铁剂的患儿应定期监测血清铁蛋白和血清铁水平以防铁缺乏或超负荷。如果铁蛋白浓度升高则需减少补充量。当铁蛋白浓度达到500μg/L时应减少补充量，达到1 000μg/L则完全停止补充。
三价铁葡聚糖可使脂肪乳剂不稳定，不能添加到脂肪乳或全合一混合溶液中。儿童肠外营养时，铁补充的启动时机应基于潜在的发病率、之前的手术干预和潜在的失血。早产儿补充铁剂可从生后2周开始。铁缺乏的诊断标准：血清铁蛋白＜35μg/L；血清铁＜9.0~10.7μmol/L（50~60μg/dL）。
2.锌 锌（Zn）是调节生长、细胞分化以及蛋白质、碳水化合物和脂类代谢的关键元素。此外，它还在激素结构、金属酶、肠成熟、免疫功能和遗传转录因子中发挥重要作用。足月胎儿体内2/3的锌在妊娠晚期由母体转移而来，早产儿锌的积累储存不足，加上不成熟的肠道会导致锌排泄增加，如果不能及早补充锌，则导致缺锌。
锌缺乏的典型症状包括黏膜、面部和四肢的红斑性皮炎。有症状的锌缺乏常表现为易受感染、伤口愈合受损和发育不良。血浆锌浓度＜50μg/dL时高度提示锌缺乏症，但这不是边缘锌缺乏的可靠生物标志物，而且锌水平可能在骨重构时升高。此外，血清碱性磷酸酶（锌依赖酶）活性极低，也提示锌缺乏。在极度危重的早产儿中，血液中的锌含量较低。锌缺乏的诊断标准：空腹血清锌水平＜10~11.47μmol/L（65~75μg/dL）。
接受肠外营养的患儿尿锌排出量大于接受肠内营养或正常经口摄食的患儿。早产儿常规补充量为每天400~500μg/kg；对年龄＜3个月的婴儿，经肠外营养补充锌的推荐量为每天250μg/kg，年龄＞3个月的婴儿每天静脉滴注补锌100μg/kg，儿童每天补锌量为50μg/kg（≤5mg/d）。长期静脉营养者应定期监测锌状态（血清锌、碱性磷酸酶）。
3.铜 铜（Cu）是多种金属酶的组成部分，包括细胞色素氧化酶、超氧化物歧化酶、单胺氧化酶和赖氨酰氧化酶，在代谢过程中发挥着重要作用。超氧化物歧化酶和铜蓝蛋白分别作为血浆中主要的铜转运体，保护细胞膜免受氧化损伤。红细胞超氧化物歧化酶和细胞色素氧化酶是早产儿铜状态的重要生物指标。
新生儿铜总含量在约为12mg，母乳中含铜量为0.8~0.2mg/L。早产儿出生时血浆铜水平较低，出生后1周时血清铜平均在20~50μg/dL。VLBWI的肝铜含量低于足月儿，对铜的需求量高于足月儿。铜缺乏的症状包括全血细胞减少、对补充铁有抵抗力的低色素性贫血、伤口愈合不良和代谢性骨病等。接受肠外营养的患儿，若不存在胆汁淤积问题，可按照每天20μg/kg补充铜（早产儿加倍），常规补充最大量为0.5mg/d。烧伤、胃肠道丢失大量液体的患儿，可根据血浆铜和铜蓝蛋白水平将补充量增加为每天30~35μg/kg。对于需要长期接受肠外营养以及胆汁淤积症或静脉营养相关肝病的患儿，补铜应在常规监测血铜和铜蓝蛋白的前提下进行个体化调整。铁、锌都可与铜竞争，减少铜在肠道的吸收。铜缺乏的诊断标准：血清铜＜5.4μmol/L（35μg/dL）；血浆铜蓝蛋白＜1μmol/L（15mg/dL）。
4.硒 硒（Se）是一种必需的微量元素，通过谷胱甘肽过氧化物酶进行抗氧化防御。谷胱甘肽过氧化物酶能清除氧自由基，保护身体免受氧化损伤。硒的宫内储存增加主要发生在孕晚期，在妊娠36周后，胎儿血浆硒浓度随着孕龄的增长而增加。早产儿血浆中硒的浓度低于足月婴儿。早产儿有发生氧损伤的风险，尤其是生后最初的数天，且与BPD、ROP和脑白质病变等并发症相关，故应注意生后早期的硒缺乏。硒缺乏的症状包括心肌疾病、骨骼肌疾病、红细胞增多症、指甲床异常和假性白化病等。国内调查结果显示，中国乳母的母乳中硒含量为8~18μg/L；约有80%能够被吸收。推荐接受肠外营养的早产儿硒补充量为每天7μg/kg，婴儿和儿童常规按照每天2~3μg/kg剂量补充硒（最大量为100μg/d）。长期静脉营养和肾功能衰竭患儿应常规监测血硒水平。
5.锰 锰（Mn）是几种酶的辅因子，包括线粒体超氧化物歧化酶和丙酮酸羧化酶，还参与激活其他酶（如水解酶、激酶和转移酶）。锰在体内组织的浓度较高，尤其是在肝脏和大脑中。在动物模型中，锰缺乏影响黏多糖和脂多糖的形成，并导致骨骼发育受损和共济失调。长期静脉营养应补充锰，建议每天锰摄入量≤1μg/kg（最多50μg/d）。肠外营养高锰摄入可致胆汁淤积或其他肝功能障碍。发生胆汁淤积应停静脉补充锰。由于很多患儿的锰沉积于中枢神经系统并不表现出阳性症状，因此对于接受长期肠外营养的患儿应定期监测血锰浓度和定期神经系统检查。
6.铬 铬（Cr）在蛋白质、碳水化合物和脂质代谢中起着重要的作用。铬缺乏的症状包括体重减轻、血浆游离脂肪酸浓度升高和葡萄糖耐受不良等。接受肠外营养的患儿，每天摄入铬的剂量为0.2μg/kg（上限为5μg/d），但因肠外营养配制过程中普遍存在铬污染，多数情况下即使不额外添加含铬制剂，在配制过程中带入的铬已能满足机体需要量，因此一般认为没有必要另外补充铬。
7.钼 钼（Mo）是下列几种酶系统所必需的，包括黄嘌呤脱氢酶/氧化酶、醛氧化酶和亚硫酸盐氧化酶。钼缺乏可能导致循环系统和神经系统出现症状，特别是心动过速和昏迷，以及高亚硫酸盐和尿酸盐血症。目前尚没有新生儿钼缺乏症的报告。尽管如此，低出生体重儿仍可能是钼缺乏症的高危人群，而钼过量则会干扰铜代谢。低出生体重的新生儿每天静脉补充钼1μg/kg[0.01μmol/（kg·d）]可满足需求。婴儿和儿童的推荐剂量为每天0.25μg/kg（最高5μg/d）。
8.碘 碘（I）是甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T 3 ）和甲状腺素（T 4 ）的组成部分，调节蛋白质代谢。碘缺乏时可致甲状腺功能低下、神经发育不良、甲状腺肿、呆小病等。接受肠外营养的患儿，建议每天碘剂量为1μg/kg，早产儿为1~10μg/kg。
维生素是维持人体生命活动、保持人体健康所必需的一类重要有机物质。维生素在体内含量很少，日需要量常以毫克或微克计算，但不可或缺。一旦缺乏就会引起相应的症状，对人体健康造成损害。维生素的作用主要是参与机体代谢的调节。大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体需要，必须经常从食物中获得。维生素主要包括脂溶性维生素A、D、E、K和水溶性维生素B 1 、B 2 、B 6 、B 12 、C、烟酸、生物素、叶酸和泛酸等。
1.维生素A 维生素A参与维持暗视感光物质循环；维持皮肤黏膜完整性；通过细胞核内类视黄酸受体，调节和控制细胞核内信使RNA的激活与表达；维持和促进免疫功能；促进生长发育和维持生殖功能；可能对抗维生素D活性影响骨骼代谢；抗细胞增殖作用；促进血红蛋白生成，增加食物中铁的摄取。维生素A缺乏可导致贫血；牙釉质易剥脱、易发生龋齿；皮肤干燥、易脱屑，上皮角化增生；毛囊角化致毛发干燥易脱落；指/趾甲变脆易折、多纹；夜盲症、眼干燥症、角膜损伤；BPD和呼吸道感染风险增加。
出生胎龄和出生体重越低，维生素A缺乏症发生率越高。在早产儿中，维生素A缺乏可导致呼吸道感染和BPD的发生率增加。一项包括8个试验、653例VLBWI的Meta分析表明，与没补充维生素A者比较，补充者（经胃肠道途径或胃肠道外途径）能降低死亡风险、1月龄时对氧的需要以及存活者PMA36周时对氧的需求；其中3个试验发现应用维生素A有减少ROP发生的趋势，但未能改善PMA18~24个月时神经系统的发育结局。我国指南建议婴儿在出生后补充维生素A 1 500~2 000U/d，早产儿、低出生体重儿、多胎儿在前3个月按照上限补充，3个月后调整为下限，持续至3岁。维生素A缺乏的诊断标准：①亚临床缺乏：血浆视黄醇水平0.7~1.05μmol/L；②缺乏：血浆视黄醇水平＜0.7μmol/L；③严重缺乏：血浆视黄醇水平＜0.35μmol/L。
2.维生素D 维生素D的主要生理功能是调节体内的钙、磷代谢，促进钙、磷的吸收；促进骨骼矿化、牙齿的形成；参与细胞的信号传导。维生素D缺乏时易激惹、烦躁哭闹、汗多；易惊；手足搐搦；骨骼改变（如颅骨软化、前囟增大和闭合延迟、颅骨额部隆起、肋骨串珠、脊柱侧凸或过度前凸、牙齿萌出延迟等）。由于错过了妊娠晚期从母亲那里获得并储存维生素D的机会，在NICU治疗期间缺乏阳光照射，并面临早期建立肠内营养的困难，早产儿普遍存在维生素D缺乏，需要额外补充。我国2021年早产儿代谢性骨病临床管理专家共识建议，早产儿应每日摄入维生素D 400~500U（生后头3个月剂量加倍，维生素D经肠外途径给予最大量400U/d，经肠内途径最小量为400U/d），生后1~2周开始通过添加母乳强化剂、早产儿配方奶或维生素D制剂补充，需定期监测血清25-羟基维生素D 3 的浓度以维持其水平＞50nmol/L。维生素D缺乏的诊断标准：血清25-(OH)D 3 水平＜8~11ng/dL；并进行骨骼X线检查和血清钙、磷、碱性磷酸酶水平测定。
3.维生素E 维生素E是一种自由基清除剂，能清除自由基、具有抗氧化功能；防止不饱和脂肪酸在细胞膜上产生过氧化反应，保护细胞膜免受氧化损伤；调节细胞基因表达和细胞增殖，维持免疫系统功能的正常稳定。维生素E缺乏可引起早产儿贫血；头发分叉干枯暗黄易脱落；脂褐素形成；免疫力下降；进展性的感觉运动神经病变；视网膜变性等。美国儿科学会（AAP）建议在所有早产儿配方奶粉和肠外营养中补充维生素E。单次肠内补充维生素E可提高早产儿血清中α-生育酚的水平，这是一种具有生物学活性的形式。足月母乳和早产母乳的初乳中都含有高浓度的α-生育酚。维生素E（α-生育酚）的推荐摄入量：3.3~16.4U（2.2~11mg）/（kg·d）。维生素E缺乏的诊断标准：血清维生素E水平＜11.6μmol/L（相当于0.5mg/dL）。
4.维生素K 维生素K参与多种凝血因子合成，参与骨基质形成。维生素K缺乏常表现为皮肤瘀斑、脐残端渗血、胃肠出血、颅内出血。早产儿肝脏维生素K环氧化物还原酶活性低下，维生素K的回收效率较低，且母乳中维生素K的浓度极低。因此，母乳喂养的早产儿需要补充维生素K以避免缺乏的风险。此外，患严重肝脏疾病、长时间禁食和使用广谱抗生素治疗的患儿也应定期补充维生素K。维生素K 1 的推荐摄入量：5~25μg/（kg·d）（第1天肌内注射500μg1次）；新生儿肠外营养时，维生素K 1 对足月儿用量为200μg/d（出生时肌内注射500μg），早产儿用量为10μg/（kg·d）（出生时肌内注射500μg）。
5.水溶性维生素 水溶性维生素B 1 、B 2 、B 6 、B 12 、烟酸、生物素、叶酸、泛酸、维生素C的推荐摄入量、生理功能、缺乏时临床表现、缺乏的诊断标准见表4-6。
表 4-6 水溶性维生素的推荐摄入量、生理功能、缺乏时的临床表现、缺乏的诊断标准
续表
续表
危重症新生儿的肠内营养建立，需要考虑以下问题：①选择何种乳类；②何时开始肠内喂养；③以怎样的速度增加喂养量；④喂养过程中的相关问题（如喂养不耐受、NEC等）处理。
1.母乳 母乳是所有婴儿（包括早产儿）的首选喂养乳类。母乳喂养有助于早产儿尽快建立肠道营养，减少住院期间感染、NEC等疾病的发生，并有利于远期神经系统发育。早产儿亲生母亲的母乳（mother own milk，MOM）是早产儿喂养的首选，而主要来源于足月儿母亲捐赠的成熟乳（捐赠人乳，donor human milk，DHM）被推荐作为无MOM的早产儿和VLBWI早期喂养的选择。当MOM和DHM均无法获得时，早产儿可选择早产儿配方奶喂养。
（1）早产母乳与足月母乳的区别 早产母乳中的成分与足月母乳不同，其营养价值和生物学功能更适合早产儿的需求。①在出生后的最初几周内，早产儿母亲乳汁的蛋白质含量要高于足月儿母亲，但早产母乳和足月母乳的蛋白质含量都会随着时间的推移而下降，超过两周后，蛋白质含量会稳定到成熟母乳的水平。早产母乳含有70%的乳清蛋白和30%的酪蛋白，母乳中蛋白质的质量、乳清蛋白和酪蛋白的比例均特别适合早产儿。②在生后最初的2周，早产母乳的脂肪含量稍高于足月母乳（早产母乳为2.2~3.5g/dL，足月母乳为1.8~3.0g/dL）。③母乳中主要的碳水化合物是乳糖，早产母乳和足月母乳的乳糖含量相似，不像蛋白质和脂肪含量那样随哺乳时间而变化。④早产母乳中富含长链多不饱和脂肪酸，如DHA、AA和牛磺酸，是足月成熟乳含量的1.5~2倍。除了主要营养成分的不同，早产儿母亲分泌的初乳含有更高浓度的生物活性成分，如分泌型IgA（sIgA）、乳铁蛋白、寡聚糖、表皮生长因子等，胎龄越小，其母亲初乳中保护性因子含量越高。
（2）捐赠母乳 当早产儿的母亲无法提供母乳时，可选择人乳库经巴氏消毒的DHM喂哺早产儿和VLBWI。研究显示，尽管DHM的免疫活性物质（如淋巴细胞、溶菌酶、sIgA等）经巴氏消毒后会明显减少，但乳汁中的主要营养物质如蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素和矿物质等损失很小，绝大部分非特异性免疫物质不受影响。DHM同样对早产儿具有免疫保护和改善预后的益处，可显著降低其近、远期的合并症，包括肠内喂养不耐受、院内感染、NEC、BPD、ROP和远期神经发育落后等，是目前早产儿理想的MOM替代品。需要注意的是，DHM通常是由哺乳期后期的母亲提供的成熟乳，营养含量比早产母乳低，往往需要强化以促进高危早产儿的最佳生长。
关于母乳的保存条件和允许保存时间见表4-7。
表 4-7 吸出母乳的保存条件和允许保存时间
（3）强化母乳 与早产儿配方奶相比，母乳存在明显的营养不足，如果只靠纯母乳喂养，大多数早产儿无法实现最佳生长，特别是VLBWI和ELBWI。因此，国内外指南建议，对母乳喂养的出生体重＜1 800g、出生胎龄＜34周的早产儿使用母乳强化剂（human milk fortifier，HMF）来进行强化喂养。此外，当早产儿因疾病状况（如BPD、PDA和心功能异常）需限制液体入量的时候，也可采用强化母乳喂养。母乳强化剂含牛乳清蛋白或其水解蛋白、母乳蛋白、葡萄糖聚合物或糊精—麦芽糖复合剂、维生素、微量元素和矿物质（如钠、氯、钾、钙、磷、镁、铁等）；部分强化剂添加有中链脂肪。在每次喂奶前按照配制要求将一定量的HMF加入母乳，混匀后喂养。
目前国内外针对HMF开始使用的时间尚未统一，大部分推荐在母乳喂养量达50~80mL/（kg·d）时开始使用。HMF会增加母乳的渗透压，主要发生在HMF加入后的2h内，且随时间推移而有所增加。因此，使用HMF时应现配现用。添加HMF使母乳能量达80~85kcal/100mL为足量强化，达72~74kcal/100mL为半量强化。在给早产儿添加HMF时，应从半量强化开始；如耐受良好，则在3~5天内达到标准的足量强化；如耐受性差，可适当延长达到足量强化的时间。由于母乳成分和早产儿营养需求的个体差异，标准强化的母乳喂养可能无法使所有早产VLBWI和ELBWI实现最佳生长。因此，针对经标准强化母乳喂养仍存在生长速率落后的早产儿，需进行个体化母乳强化。个体化母乳强化主要有两种方法：调整性强化和目标性强化。调整性强化以血液尿素氮（BUN）浓度为基础（BUN是蛋白质充分性的代谢标志物），BUN＜3.2mmol/L代表蛋白质摄入不足，BUN＞5.0mmol/L代表蛋白质摄入过量，HMF用量根据血液BUN值进行调整。这种方法易于临床应用，可逐步增加蛋白质摄入量，促进早产儿的体格生长。目标性强化以母乳成分分析为基础，这种强化方法需要昂贵的设备和专业的工作人员，限制了其在临床的应用。
当适于胎龄儿体重、身长及头围位于同性别同龄儿的P 25 ~P 50 时，小于胎龄早产儿达P 10 时，逐渐停止添加母乳强化剂。参考个体生长指标增长速率，注意避免身长体重比（体重/身长）＞P 90 。减停期间需监测早产儿的生长状况和血生化指标。如生长速率和各项指标出现下降或血生化指标异常等，可酌情恢复部分母乳强化。欧洲儿科胃肠肝病与营养协会（ESPGHAN）建议，出院后对生长迟缓的早产儿，如果是母乳喂养，则应添加强化剂，至少持续到PMA40周，或根据生长情况持续到PMA52周。早产儿每日摄入180mL/kg的强化母乳能达到理想的营养状态。
2.配方奶 除了母乳，在NICU中还使用以下几种配方奶：早产儿配方（premature formulas，PF）、早产儿过渡配方（prematuretransition formulas，PTF）、标准婴儿配方、深度水解蛋白配方、适度水解蛋白配方和游离氨基酸配方等。当母乳不足或无法获得时，胎龄＜34周或体重＜2kg的早产儿在住院期间可选择PF进行喂养；对于胎龄≥34周的早产儿或出院后早产儿，如长期采用PF可导致过多的能量、蛋白质及其他营养素的摄入，增加代谢负荷，可选用PTF以满足早产儿继续追赶生长的营养需要。足月新生儿，或生长发育良好的胎龄≥34周、体重≥2kg的早产儿可使用标准婴儿配方。对于牛奶蛋白过敏的新生儿，推荐使用深度水解蛋白配方或游离氨基酸配方。对于存在遗传代谢性疾病的患儿，可根据需要选用其他特殊医学用途的配方。需要强调的是，不应常规使用水解蛋白配方或氨基酸配方来预防和治疗早产儿喂养不耐受，仅在重度喂养不耐受、短肠综合征或牛奶蛋白过敏时选用。有多种能量等级的乳类适用于不同类型的早产儿或足月儿（表4-8）。
表 4-8 人乳或配方奶的能量等级
对于危重症新生儿，特别是VLBWI和ELBWI，肠内喂养开始的时间和奶量增加速度在不同NICU之间仍存在较大差异。现都认为一旦临床上允许，应立即开始喂养。尽早肠内喂养有利于内分泌适应，增强免疫功能和尽早出院。不同机构具体操作方案可能不一样，但一般都在生后前3天开始，要求2~3周内达完全肠内喂养。在下列情况可考虑适当推迟开始肠道喂养的时间：①围产期重度窒息；②机械通气；③血流动力学不稳定（使用升压剂）；④败血症；⑤频发呼吸暂停和心动过缓；⑥出生前多谱勒检查示脐动脉舒张末期血流消失；⑦脐动脉置管（有争议）。
我国指南推荐：出生体重＞1 000g、病情相对稳定者可于出生后12h内开始喂养，有严重围产期窒息（Apgar评分5min＜4分）、脐动脉插管或出生体重＜1 000g可适当延迟至24~48h开奶。早期肠内微量喂养有助于促进VLBWI和ELBWI胃肠道成熟，缩短达全肠内营养的时间；当喂养耐受后，VLBWI和ELBWI可开始营养性喂养。
有研究显示，对于VLBWI，出生后给予5~7天不增量的微量喂养后，喂养增量较慢（即每天增加15~20mL/kg）和喂养增量较快（即每天增加30~35mL/kg）的两组婴儿比较，在NEC发生率方面无明显差异；喂养量增加慢的婴儿恢复至出生体重以及建立全胃肠道喂养所需时间更长。
1.早产儿喂养不耐受的诊断 早产儿喂养不耐受（feeding intolerance，FI）是指在肠内喂养后出现奶液消化障碍，致腹胀、呕吐、胃潴留等情况。常发生于胎龄＜32周或出生体重＜1 500g的早产儿。病因可能与早产致肠道发育不成熟有关，也可能是NEC或败血症等严重疾病的早期临床表现。FI常通过胃残余量、腹胀及呕吐或喂养的结局等指标进行评价，但至今尚无国际统一的诊断标准。我国2020年的专家共识推荐符合如下情形之一可诊断FI：①胃残余量超过前一次喂养量的50%，伴有呕吐和/或腹胀；②喂养计划失败，包括减少、延迟或中断肠内喂养。
喂养的耐受性受多因素影响，如胃肠道的蠕动、胃排空、粪便排出量、消化酶、牛乳的类型、喂养量的多少、乳汁浓度、接受的药物、患病情况等。发生喂养不耐受，应首先进行仔细的临床评估，排除感染、NEC和其他外科情况。如未发现异常，则根据临床情况决定是否重新开始喂养。
2.早产儿喂养不耐受的防治 合理运用以下措施可能减少FI的发生或减轻FI的严重程度。
（1）尽早开始经胃肠道喂养。
（2）合理的喂养途径 ①通常采用间断胃管法，该方法可激发胃肠激素周期性释放，促进肠道较快成熟。有些患儿实施间断胃管法喂养出现喂养不耐受，可尝试持续胃管法。②持续胃管法使胃内容物排空更迅速更完全。③如仍有喂养不耐受，则考虑经口十二指肠喂养，此时进奶量可能增加，体重增加可能更明显，但操作技术要求较高，有可能导致肠损伤或肠穿孔，置管过深可造成部分营养物质的吸收障碍。④有人认为采用折中方法，即持续喂养2h，然后间断2h再持续喂养2h，如此循环往复，可降低喂养不耐受发生率，达完全喂养的时间缩短。
（3）适当的奶汁浓度 ①有研究发现，当摄入比人乳高渗或低渗的溶液时，胃排空和肠转运都是减慢的；在给早产儿喂入稀释配方乳有胃内残留时，喂入不稀释配方乳能改善喂养的耐受性。②乳汁的浓度对胃肠动力有影响，予水喂养的婴儿只有少许甚至无十二指肠动力反应，而予全配方奶喂养时，动力活动显著增多。③不同热量配方奶喂养时，早产儿肠动力反应不同。高热量配方奶喂养对肠动力反应有抑制作用，这种抑制作用随日龄增加而减小。④应避免使用无菌水、5%葡萄糖和10%葡萄糖来开始喂养。如果使用配方奶在开始喂养时没有困难、能耐受，则可使用全奶，无须稀释。⑤也有人主张对于体重1 000g以上的早产儿，除非特殊要求，否则全浓度母乳或配方奶喂养；而1 000g以下的早产儿，从母乳或稀释的配方奶开始，逐步增加浓度。
（4）合理的喂养间隔时间及缓慢增加喂奶量（表4-9）。
表 4-9 不同出生体重早产儿喂养间隔时间及加奶量
（5）早期微量喂养 主要用于出生体重＜1 500g的早产儿，即在生后24~48h开始给予喂养（全浓度母乳或70kcal/dL早产配方奶），奶量5~24 mL/（kg·d），在加量前维持5~10天。采用经口胃管喂养，有持续或间断喂养两种方式。多首选间断喂养，可从10~20mL/（kg·d）、2h 1次开始，或从0.5~2mL/kg、6h 1次开始，然后渐加至4h 1次和2h 1次；持续喂养时，体重＜1 000g者从0.5mL/（kg·h）开始，体重在1 000~1 500g者从1mL/（kg·h）开始。早期微量喂养可促进胃肠激素分泌，加速肠粘膜生长和胆汁分泌，促进肠蠕动，减少肠肝循环和黄疸光疗的时间；接受早期喂养VLBWI较少发生低血糖、脱水、高胆红素血症、氮质血症。
（6）非营养性吸吮 不能接受经口喂养的早产儿，在采用胃管喂养时，给其吸空的橡皮奶头，称非营养性吸吮。非营养性吸吮在不增加能量摄取情况下可使胃排空加快，缩短胃肠道转运时间；非营养性吸吮可能通过加快吸吮反射的成熟，并通过迷走神经使肝、胆、胰等活动，调节胃肠肽水平，刺激胃肠道生长发育和成熟，从而提高喂养耐受性，更快地从胃管喂养过渡到经口喂养，使早产儿体重增长加快，住院时间缩短。
（7）适当的药物干预 必要时可给予药物干预，如益生菌、谷氨酰胺或红霉素等。
（8）减少禁食次数和每次禁食持续时间。
（9）及时帮助排便。
不推荐常规使用水解蛋白配方（或氨基酸配方）、无乳糖配方（或添加乳糖酶）、胃肠动力药物（如多潘立酮、西沙比利、红霉素等）、经幽门喂养等措施来治疗FI。餐后右侧卧位有助胃排空，但可能会增加胃食管反流；俯卧位同时有助于胃排空和减少胃食管反流，但会增加婴儿猝死的发生，必要时应在密切监测中谨慎采用。