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泌尿生殖系统先天发育异常是常见的一种胎儿先天性畸形，其发生率约为活产婴儿的0.3%～0.6%。主要包括隐睾，尿道下裂，先天性肾积水以及肾脏位置，数量和形态等方面的异常，这些畸形可影响患儿的正常发育和生理功能，严重者甚至危及生命。了解泌尿系统发育的遗传学机制，阐明其发病机制有望为预防，治疗和改善预后提供帮助。
胚胎泌尿系统发育是一个复杂的过程：正常胚胎泌尿系统起源于间介中胚层，随后形成原始的前肾和中肾。妊娠4周时前肾小管退化，中肾小管汇入至中肾管，并最终与泄殖腔融合，共同形成胎儿的膀胱及男性的生殖系统。大约于妊娠5～6周后肾起源于输尿管芽和生后肾组织，后肾是胚胎肾脏发育最后阶段。输尿管芽与生后肾组织之间的相互作用，及输尿管芽的不断分支，最终形成肾脏的集合系统。大约于妊娠12～14周时形成肾盂和大部分肾盏，直到孕34～36周肾脏最终形成。
胚胎发育的过程中受到任何因素的干扰均可导致泌尿生殖系统先天发育异常的发生。若中肾管未发出输尿管芽，或输尿管芽未能延伸达生后肾组织，则导致肾缺如。肾小球发育正常但肾小管囊性改变，肾小管和集合管发育异常时，则形成多囊肾。输尿管芽与生后肾组织相互作用发生障碍，肾小球和肾小管均缺如时形成多囊性肾发育不良。双侧生后肾原基融合则形成马蹄肾。
尿道下裂（hypospadias）是一种常见的男性泌尿系统先天性畸形，据统计每200～300男性新生儿中就有一人患有尿道下裂，主要表现为尿道开口于阴茎腹侧（主要由于胚胎第八周以及第十四周阴茎发育不完全所导致），包皮分布异常及阴茎的异常弯曲畸形。根据尿道开口位置，尿道下裂可分为阴茎头型、阴茎型、阴囊型、会阴型，部分患者有明显的家族聚集性。有研究指出多种涉及雄激素信号通路的基因参与尿道发育。
目前文献报道的与尿道下裂有关的基因主要包括以下基因：
位于11p13，拥有10个外显子。与胚胎早期的泌尿系统发育相关。WT1变异所引起的疾病很多，最为人所熟知的就是肾母细胞瘤。需要注意的是，有报道发现在一例阴茎阴囊型尿道下裂合并小阴茎中发现了WT1的变异，同时在其他3例特发性的龟头型尿道下裂中也发现了WT1的变异。
位于2号染色体短臂2p23，有5个外显子，编码steroid 5α还原酶。其参与表达的一种促使睾酮向双氢睾酮转变的酶类物质，在男性外生殖器的发育中起了重要的作用。同时这种酶类物质也在腹侧尿道的重构过程中有着十分特异的表达。
位于X染色体上，包含8个外显子，其cDNA编码919个雄激素受体蛋白。AR基因在阴茎与尿道的发育中起了重要的作用，AR基因的罕见变异被认为与尿道下裂有一定的关系。
是核受体家族的一员，调节多数性腺发育和生殖基因，是和下丘脑-脑垂体-生成类固醇轴相关的关键转录调节基因。SF-1基因敲除老鼠展示了完全的肾上腺和性腺发育不全。随着在XY性腺发育不全和原发卵巢功能不全中不断发现的SF-1基因突变充分说明了SF-1在肾上腺和性腺功能的操控和维护中起到了关键的作用。
MAMLD1基因之前也被称为CXorf6基因，它的发现源于对肌管性肌病（myotubular myopathy，MTMI）的致病基因的研究，研究发现肌管性肌病合并性别发育异常（不同程度的尿道下裂）的患儿中MAMLD1基因均缺失。
是Y染色体上的性别决定基因，与生殖道的发育密切相关，可能与尿道下裂发生有关。SRY基因转录及调控的下游基因发生突变导致性腺发育不全，其程度与SRY基因的密切程度有关。
多囊肾按遗传方式不同可分为常染色体显性遗传性多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）和常染色体隐性遗传性多囊肾（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）。其中ARPKD是儿童期最常见的遗传性多囊肾，该病发病率高，存活儿的发病率为1/20000。ARPKD的主要特点为肾脏集合管纺锤形扩张和先天性肝纤维化。ARPKD是一种复杂疾病，可单独存在，也可与其他疾病共存，或表现为综合征。因此掌握其发病的遗传学病因可为疾病的诊断提供帮助。
PKHD1基因：尽管ARPKD的表现形式多种多样，但目前研究表明ARPKD的所有表型均由PKHD1基因突变所致。PKHD1基因定位于人染色体6p12.2.该基因在基因组内约占500kb，其中大约含86个外显子。目前所知，其最长ORF至少由67个外显子组成，编码一个由4074个氨基酸组成的单次跨膜受体样蛋白，被称为纤囊素（fibrocystin/polycystin，FPC）。目前已经报道了至少300种PKHD1突变，其中包括错义突变，无义突变，插入或缺失突变以及剪接位点突变。这些突变几乎分布于整个PKHD1基因，没有明显的突变热点或成簇现象。所以研究者还难以阐明突变与疾病表型之间的关系。
引起儿童肾积水的病因多为先天性泌尿系畸形，包括输尿管狭窄、异位输尿管、后尿道瓣膜、输尿管囊肿等。目前关于儿童肾积水发病的分子机制仍不清楚，近年来研究表明，许多蛋白或基因异常导致输尿管平滑肌发育异常，从而引起输尿管蠕动异常，尿液不能排出，产生肾积水。
是一种分节极性基因。最早发现于果蝇中，对果蝇的发育起重要的调控作用。研究显示人类主要存在3个Hh的同源基因：sonic hedgehog（Shh）、desert hedgehog（Dhh）以及Indian hedgehog（1hh），分别编码Shh、Dhh以及lhh蛋白。研究较多的是Shh，Shh信号通路在进化上高度保守，主要由Shh蛋白、2个跨膜蛋白受体组成的复合物、蛋白激酶A以及下游的转录因子等组成。Hh信号通路广泛存在于胚胎发育不同组织及时期，近来研究发现Hh信号通路在肾脏与输尿管的形成过程中起着重要作用。
Tbx18基因表达在末端输尿管芽周围的未分化间质细胞上。敲除Tbx18基因后，小鼠的输尿管间质细胞不能正常分化为输尿管壁平滑肌细胞，而是形成纤维组织，导致输尿管不能正常蠕动，尿液无法排出，进而导致肾积水或输尿管积水。
表达在未分化的平滑肌祖细胞上，随平滑肌细胞的逐渐分化成熟，SIX1表达下调直至消失。在SIX1基因敲除的鼠模型中，输尿管间质祖细胞不能分化为平滑肌细胞，在SIX1基因缺失的输尿管中发现延迟分化的平滑肌细胞，因此SIX1基因在平滑肌细胞分化中起着重要作用。
肾母细胞瘤（nephroblastoma）又称Wilms瘤，来自多能干肾细胞前体，能产生未分化胚细胞、原始上皮组织、间质组织等，是小儿最常见的泌尿系肿瘤。在某些人群中，有先天易于发生肾母细胞瘤的倾向。30%～40%的肾母细胞瘤中可以看到原始的非肿瘤的胚芽细胞，也称生肾组织残余（nephrogenic rest，NR）。因此认为肾母细胞瘤的发生是由于胎儿肾发育缺陷所致，NR可能是Wilms瘤的前体。由于NR的存在，随之发生的遗传变异将导致Wilms瘤的发生。
WT1基因：是肾母细胞瘤抑制基因，位于11p13。在WAGR综合征患儿的核型分析中，并发肾母细胞瘤时发现有WT-1基因突变。WT1基因编码的蛋白质位于细胞核中，编码一个结构具有高度同源性的核蛋白。WT1基因作为抑癌基因，可抑制某些原癌基因和生长因子的表达，可以抑制胰岛素类似生长因子-2（IGF-2）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF），表皮生长因子（ECG）等的表达。目前研究证实，WT1基因同时又具有生长因子样的促进作用，如在造血原始细胞中的作用呈现阶段特异性，表现为在系列定向祖细胞中诱导细胞分化。有研究表明急性髓系白血病和淋巴细胞白血病患者的原始细胞中WT1基因表达升高。
CTNNB1基因：CTNNB1基因是继WT1基因之后，第二个被发现的与肾母细胞瘤相关的基因，肾母细胞瘤患者中约10%可检测到CTNNB1基因外显子3的突变。CTNNB1基因可编码β连环蛋白。该蛋白是WNT信号通路中的关键蛋白，可以协调细胞与细胞之间的黏附作用和基因转录。CTNNB1基因突变可以选择性地使β连环蛋白的部分氨基酸残基磷酰化，使之不可降解，WNT信号通路被激活及过度表达，引起肿瘤发生。
WTX基因：位于人体内决定性别的X染色体上，它所处的特殊位置值得关注。WTX基因在细胞核与细胞质中的作用机制不同。在细胞质及细胞膜中，肾母细胞瘤发生的机制为下调的WTX基因表达引起WNT信号通路的过度表达，从而导致肿瘤的发生，但WTX基因在细胞核中起到的作用并不明确。最近报道了一种转录辅阻遏物TRIM28，该阻遏物为核WTX的主要结合因子。通过研究WTX基因和TRIM的物理和功能之间的作用发现，WTX在细胞核中起的作用可能是通过表观遗传沉默，调节细胞分化及肿瘤发生的过程。
MYCN基因：MYCN基因是位于2p24位置上的原癌基因，编码MYC家族性的转录因子。在2010年的研究中，有研究者发现弥漫间变型肾母细胞瘤患儿的MYCN基因扩增的可能性明显高于其他组织学类型。除去基因扩增外，还有研究表明，MYCN可通过其他机制参与肾母细胞瘤的发生。研究者对240例患儿的基因进行研究时发现，有3例患儿没有发生基因扩增，而是发生P44L的错义突变。此错义突变，在胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤中也曾有过报道。
除了肾母细胞瘤，MYCN基因还与神经母细胞瘤等多种肿瘤相关，该基因的靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个发展趋势。
（吴建新 曹丁丁 刘 卓 刘 沛）