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免疫代谢调控宿主抗结核免疫是近几年研究的热点，越来越多的研究证明调节免疫代谢可以作为结核病患者的宿主靶向治疗和疫苗接种策略。因此，深入探讨免疫代谢调控在促进免疫细胞的抗菌活性，特别是在 M . tb 感染的早期阶段的抗感染机制，能够为阻止结核病的进程提供理论依据。
2021年 Cell Discovery 杂志发表了同济大学附属上海市肺科医院、上海市结核病（肺）重点实验室的关于厌氧条件下的分枝杆菌通过阻断宿主脂肪酸代谢抑制抗结核免疫的机制研究。
研究厌氧条件下的分枝杆菌是否以及如何通过分泌蛋白与宿主代谢因子相互作用，进而在肉芽肿进程中调控抗结核免疫。
利用分枝杆菌Wayne's体外厌氧培养模型，收集H37Rv有氧/厌氧培养上清液进行定量蛋白组学分析。通过RT-PCR、Western blot、免疫组化等分析确认FadA的水平变化。
在厌氧条件下，Rv0859/MMAR-4677（脂肪酸降解A，FadA）的表达升高最显著，而且FadA高度富集于肉芽肿厌氧区的泡沫样及多核巨噬细胞中，表明FadA是一种厌氧诱导的 M . tb 关键分泌蛋白。FadA可能通过减少细胞质乙酰辅酶 A水平来抑制抗结核免疫，表明FadA通过其乙酰转移酶活性促进分枝杆菌的体内存活和结核性肉芽肿的坏死。乙酸盐处理显著降低了感染海分枝杆菌斑马鱼的细菌负荷和病理损伤，表明靶向宿主脂肪酸代谢可能成为分枝杆菌感染的一种辅助治疗策略。
缺氧诱导的分枝杆菌蛋白FadA通过调节宿主脂肪酸代谢抑制宿主免疫作为一种新的机制，开拓了结核病感染治疗策略的新思路。
2021年1月，来自意大利罗马卫生高级研究所传染病科的研究人员在 Cell Metabolism 上发表了一篇关于热量限制参与调控免疫代谢的最新研究报道。
利用多组学方法研究热量限制（caloric restriction，CR）是否影响免疫代谢，进而预防结核病以及减少感染后的肺损伤。
研究人员首先将 M . tb 高度易感的小鼠分为两组（随意进食组和CR组）进行实验。利用整合转录组、蛋白组和代谢组的多组学方法揭示了CR可促进免疫代谢重组进而预防结核病以及减少感染后的肺损伤。
分组喂养实验结果显示，无论是“预防性”还是“治疗性”CR方案都可以调节免疫细胞，从不同程度上阻止 M . tb 感染。代谢组学和脂质组学分析结果显示， M . tb 感染期间脾细胞糖酵解重组，同时CR诱导脂质代谢发生改变。差异蛋白表达聚类分析和蛋白互作分析显示，CR显著抑制抗原加工和递呈蛋白，并普遍降低参与糖原代谢和蛋白质糖基化的蛋白水平。控制性CR可以通过减少细菌负荷、肺免疫病理和泡沫细胞的产生来保护小鼠免受肺部 M . tb 感染。
CR可以防止肺部 M . tb 感染并减少肺损伤。在 M . tb 感染期间，CR能够将免疫代谢通路转向糖酵解，同时降低mTOR并增强自噬。
2021年，德国感染研究中心的 Norbert Reiling 研究团队在 The Journal of Clinical Investigation 上发表了一篇关于WNT6通过调节包括乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2）在内的关键脂质代谢基因来促进泡沫细胞形成的文章。
鉴于新出现的耐药结核病，迫切需要结核病宿主导向治疗（HDT）来改善目前可用的抗结核病疗法的治疗效果。
通过免疫组织化学检测结核病患者肺组织切片中WNT6和泡沫状巨噬细胞的定位。通过基于微阵列的基因表达分析 M . tb 感染24小时的Wnt6 +/+ 和Wnt6 -/- 小鼠的骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophage，BMDM）的脂肪酸摄取和降解或脂质合成和储存相关的统计学显著调控基因的倍数表达。
Wingless/Integrase 1（WNT）信号通路在多细胞真核生物中进化上高度保守，在人和小鼠中包含19个细胞外WNT配体。WNT信号转导调节几乎所有细胞中的基本过程，例如增殖、分化和死亡。研究表明，WNT6诱导的巨噬细胞和小鼠中的ACC2活性促进了三酰基甘油（triacylglycerol，TAG）的储存， M . tb 利用TAG促进细胞内存活。此外，与单独使用INH治疗相比，使用药理学ACC2抑制剂和抗结核药物异烟肼（INH）联合治疗感染 M . tb 的小鼠可降低肺TAG和细胞因子水平以及肺重量，这种组合还减少了感染小鼠肝脏中 M . tb 细菌数量和单核细胞浸润的大小。
M . tb 利用WNT6/ACC2诱导的巨噬细胞中TAG的储存来促进其细胞内存活。
2021年6月，美国华盛顿州华盛顿大学医学系 TB 研究与培训中心的Thomas R Hawn研究团队在 The Journal of Clinical Investigation 上发表了一篇关于单核细胞代谢转录组与结核菌素皮肤试验/γ干扰素释放试验转换的抗性相关的文章。
某些高暴露于 M . tb 环境的接触者没有感染 M . tb ，对此进行深入研究可能揭示适合宿主靶向治疗或疫苗开发的新免疫途径。
通过RNAseq对来自乌干达和南非捐献者全血的RNA进行分析；对乌干达家庭 M . tb 接触者和南非金矿工全血和单核细胞中 M . tb 抵抗者（RSTR）和结核潜伏感染（latent tuberculosis infection，LTBI）者进行基因表达的比较。
研究表明，RSTR和LTBI受试者在全血中的整体基因转录或细胞亚群频率方面没有差异。本研究假设单核细胞调节TST/IGRA转换，因为它们有可能调节高度暴露的受试者的早期 M . tb 清除或T细胞启动。代谢中心调节因子的遗传变异与RSTR相关，并且与离体单细胞转录组分析结果高度一致。本研究证明了其增强了胞内 M . tb 的生长，这进一步暗示了RSTR和LTBI接触之间单核细胞反应中的差异AMP活化蛋白激酶（AMPK）的活性。
RSTR和LTBI表型可以通过游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）转录程序和中央代谢调节因子的遗传变异来区分，表明免疫代谢途径调节TST/IGRA转换。
2021年，印度加兹阿巴德的科学与创新研究学院的 Ashwani Kumar 研究团队在 Autophagy 上发表了一篇关于硫化氢诱导的甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）硫化破坏CCAR2-SIRT1相互作用以启动自噬的文章。
研究硫化氢（H 2 S）激活SIRT1和自噬的潜在机制。
利用免疫荧光显微镜、亚细胞分离和GFP标记的GAPDH的瞬时表达来证明GAPDH易位到细胞核以响应H 2 S暴露。采用几种独立的方法来证明GAPDH与CCAR2之间的相互作用。
硫化氢诱导的自噬调节巨噬细胞内 M . tb 的运输和存活，H 2 S通过硫化作用诱导GAPDH的核转位，活性位点半胱氨酸的硫化对GAPDH的核转位至关重要。本研究证明H 2 S硫化水合物糖酵解酶GAPDH的活性位点半胱氨酸。本研究观察到核GAPDH与细胞核内的CCAR2/DBC1（细胞周期激活剂和凋亡调节剂2）相互作用。CCAR2与去乙酰化酶SIRT1相互作用以抑制其活性。GAPDH与CCAR2的相互作用破坏了CCAR2对SIRT1的抑制作用。激活的SIRT1然后使MAP1LC3B/LC3β（微管相关蛋白1轻链3β）去乙酰化，以诱导其易位进入细胞质并激活自噬。
此外，本研究证明了该途径在自噬介导的 M . tb 转运到溶酶体以限制细胞内分枝杆菌生长中的生理作用。
确定了一个硫化-GAPDH-CCAR2-SIRT1信号轴，该轴调节自噬以响应H 2 S。
本节主要讨论了代谢调控如何影响 M . tb 早期和慢性感染阶段的宿主免疫反应。造成结核病治疗和根除困难的原因有很多，如 M . tb “超坚固”的细胞壁、毒性蛋白质、休眠和耐药性。 M . tb 与人类宿主共同进化，并且已经进化到能够利用感染部位的微环境生存和生长。 M . tb 在许多不同层面影响宿主防御系统，从而设法逃离免疫系统的先天和适应性检查点，适应缺氧、逃避抗结核免疫以及利用有限的宿主来源的营养物质是分枝杆菌在宿主体内形成肉芽肿和维持成功持续感染的主要挑战。免疫细胞不仅依赖于免疫信号来对 M . tb 入侵产生有效反应，而且还可以通过它们的代谢状态进行协调。细胞免疫代谢在过去经常被忽视，但越来越多的证据表明它在免疫细胞功能中的重要性，使其不能再被忽视。近年来，免疫学家开始将代谢组学方法整合到他们的研究中，创造了一个扩展的领域，称为免疫代谢。
近年来，硫化氢（H 2 S）调控病原体，宿主和免疫代谢的研究也越来越多，它是一种类似于一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）的气体递质。H 2 S具有多种细胞保护功能，如耐热性、抗氧化防御、血管舒张、神经传递、寿命延长、自噬诱导等。H 2 S主要通过蛋白质上半胱氨酸残基的S-硫化或过硫化来调节其功能。GAPDH和肌动蛋白是被H 2 S硫化的最丰富的蛋白质。H 2 S调节线粒体呼吸，被认为是细胞生物能量学的调节剂。鉴于H 2 S诱导SIRT1活性并直接硫化GAPDH，可以分析GAPDH-SIRT1-LC3轴在H 2 S调节自噬中的作用。研究人员通过检查H 2 S诱导的自噬的生理相关性，证明H 2 S诱导的自噬对于 M . tb 细胞转运到溶酶体和细胞内存活至关重要。
综上所述， M . tb 与宿主之间的相互作用已经持续了70000多年，这反映了它们之间复杂的相互作用关系。随着最近技术的进步，我们已经开始认识到，宿主对肺部 M . tb 感染的免疫反应可能会受到免疫细胞代谢活动的影响，如在TB感染的急性和慢性阶段所观察到的，抗炎免疫细胞和处于基础状态的细胞主要由氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）维持，一旦细胞在被 M . tb 感染后被激活并分化为促炎表型，它们的代谢活动就会转变为有氧糖酵解，虽然效率较低，但它们会更快地产生能量。然而，当面临压力时， M . tb 可以在宿主内保持休眠状态，并具有重新激活的潜力。
点评专家：张宗德