第八节
新生儿败血症

一、疾病简介

新生儿败血症指新生儿期细菌或真菌侵入血液循环并在其中生长繁殖，产生毒素所造成的全身性感染。其发生率占活产婴的 4.5‰～9.7‰。出生体重越轻，发病率越高，极低出生体重儿可高达16.4%，长期住院者可更高达30%。根据发病时间，新生儿败血症又被分为早发败血症（early-onset sepsis，EOS）及晚发败血症（late-onset sepsis，LOS）。EOS发病时间一般≤ 3日龄，LOS 发病时间一般＞ 3 日龄。

（一）病因及发病机制

1.EOS大多系母体病原菌垂直传播（产前或产时感染）

（1）早产和/或低出生体重儿：

早产和/或低出生体重儿是EOS 最重要的危险因素。胎龄越小、出生体重越低，风险越大。在美国，出生体重＞ 2500g 的新生儿 EOS 发病率为 0.57‰；出生体重 1500～2500g 的新生儿 EOS 发病率则为 1.38‰；而出生体重＜ 1500g 的极低出生体重儿发病率高达 10.96‰。

（2）胎膜早破（premature rupture of fetal membranes，PROM）≥ 18小时：

PROM 常常伴随着早产，79% 的EOS患儿母亲有PROM ≥ 18 小时的病史。一方面，PROM 可能是母亲绒毛膜羊膜炎的表现；另一方面为病原菌的入侵提供了机会，PROM 的母体羊膜腔微生物检出率是胎膜完整的母体羊膜腔微生物检出率的 2.3 倍。若羊膜腔内检出链球菌 EOS 发生的概率为20%，如伴发PROM 且母体产时没有预防性使用抗菌药物，EOS 发生概率将上升到 33%～50%。

（3）羊膜腔内感染：

包括羊水、胎盘、绒毛膜感染，在临床上主要是指绒毛膜羊膜炎。患或不患绒毛膜羊膜炎的母亲，新生儿患EOS 的概率相差 4.5 倍。绒毛膜羊膜炎最主要的临床表现是母亲发热，临床通常以母亲体温＞ 38℃为基本诊断条件，且同时具备下述中的2 项即可诊断：①母亲白细胞计数定义＞ 15 ×10 ⁹ /L；②母亲心率＞ 100 次/min；③胎儿心动过速（＞ 160 次/min）；④母亲子宫触痛，羊水浑浊或发臭。

2.LOS系院内感染和社区获得性感染

（1）早产和/或低出生体重儿：

与 EOS 相似，早产和/或低出生体重儿是LOS 首要的危险因素。出生胎龄小于28 周的早产儿中 LOS 的发病率超过 1/3，在超低出生体重儿中 LOS 发生率为30%～40%，胎龄越小，体重越低，其发病率越高。出生胎龄越小、体重越轻的新生儿住院时间越长，发生院内感染的风险越大。

（2）有创诊疗措施：

机械通气、中心静脉置管、脐动脉或静脉置管以及肠外营养等都是LOS 明确的危险因素，这些有创操作增加了细菌进入新生儿血液循环的可能性。

（3）不合理应用抗菌药物：

延长经验性使用抗菌药物的疗程是LOS 的高危因素。

（4）不恰当的新生儿处理：

在中国部分欠发达地区，仍有一些新生儿处理不当，如不洁处理脐带、挑“马牙”、挤乳房、挤痈疖等，都是LOS 重要的高危因素。

（二）病原菌

细菌谱因地区不同而有差异，在西方发达国家或地区，EOS常见的病原为链球菌及大肠埃希菌，而在国内则以肠杆菌属为主（如大肠埃希菌），但近年来链球菌有逐渐增多的趋势，李斯特菌虽然检出率不高，但其致死率及并发症发生率极高；对于 LOS，国外以凝固酶阴性葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus，CONS）主要是表皮葡萄球菌为最多，多见于早产儿，尤其长期动脉或静脉置管者。国内的LOS 除CONS 外，金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染；气管插管机械通气患儿以革兰氏阴性（gram negative，G ^- ）菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多见。

二、疾病特点

（一）临床表现

新生儿败血症临床表现多样，详见表2-8-1。部分 EOS 患儿临床表现不典型（尤其是早产儿），刚出生时无明显症状，但很快出现休克、弥散性血管内凝血以及死亡，此时临床诊断将更多依靠产前高危因素及实验室检查。

（二）辅助检查

1.病原学检查

（1）血培养：

是诊断败血症的金标准，然而出结果时间慢，一般至少需要2天；敏感度低，EOS 患儿尤其低。由于新生儿尤其低、极低或超低出生体重儿取血量的限制，导致血培养敏感度更差，故要求每次抽血量不少于1ml。

（2）尿培养：

需采用清洁导尿或耻骨上膀胱穿刺抽取的尿液标本，仅用于LOS 的病原学诊断。

（3）核酸检测：

随着分子生物学的发展，越来越多的检测病原体核酸，如检测细菌16 S rRNA 基因的PCR试剂盒用于临床。

2.血液非特异性检查

（1）白细胞计数：

采血时间一般应等到出生6 小时以后（EOS）或起病6小时以后（LOS），白细胞计数为出生6小时～3日≥ 30×10 ⁹ /L，出生≥ 3日为≥ 20×10 ⁹ /L，或任何日龄＜ 5×10 ⁹ /L，均提示异常。该项指标在 EOS 中诊断价值不大，白细胞计数减少比增高更有价值。

（2）不成熟中性粒细胞（包括早、中、晚幼粒细胞和杆状核细胞）/ 总中性粒细胞（immature / total neutrophil，I / T）：

出生至3日I / T ≥ 0.16 为异常，≥ 3 日 I / T ≥ 0.12 为异常。I / T 可能在 25% ～50% 无感染患儿中升高，故只是该项升高，诊断新生儿败血症的证据不足，但其阴性预测值高达99%。

（3）血小板计数：

在诊断败血症中特异度及灵敏度均不高，不能用于抗菌药物效果及时评判，但血小板减低与预后不良有关。

（4）C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）：

CRP 在感染后6～8小时升高，24小时达到顶峰。因此，如产时感染发生的EOS，患儿刚出生时 CRP 值可能不高，6 小时龄内 CRP ≥ 3mg/L，6～24 小时龄≥ 5mg/L 提示异常，＞ 24 小时龄≥ 10mg/L 提示异常。在生后或者怀疑感染后6～24 小时以及再延24小时后连续2 次测定，如均正常，对败血症（包括EOS 以及LOS）的阴性预测值达到99.7%，可以作为停用抗菌药物的指征。

（5）降钙素原：

≥ 0.5mg/L 提示异常，通常在感染后 4～6 小时开始升高，12 小时达到峰值，比CRP 更快地诊断或排除感染。3 日龄内降钙素原有生理性升高，参考范围应该考虑生后日龄。降钙素原在EOS和LOS 中的指导价值不完全一样，在EOS 疑似病例，降钙素原更多作为抗菌药物停药的指征，一般连续2 次（间隔24小时）降钙素原值正常可考虑停用抗菌药物；而在LOS 中降钙素原在诊断以及停药方面都有一定指导价值。

3.脑脊液检查

有报道称23% 的新生儿败血症患儿可能合并脑膜炎，腰椎穿刺检查在诊断中极为重要。新生儿脑膜炎中血培养阴性率高达38%，所以血培养阴性不能作为排除新生儿脑膜炎和败血症的指标。腰椎穿刺指征（下列3 项任意1 项）：①血培养阳性；②有临床表现且非特异性感染指标≥ 2 项阳性；③抗感染治疗效果不佳。值得注意的是，足月儿只有实验室检查异常（指不包括血培养阳性的实验室检查）而无临床表现的EOS，不需常规做脑脊液检查。取脑脊液后2小时内完成检验，否则糖浓度和白细胞计数会下降。通常多数足月正常新生儿脑脊液白细胞计数＜ 20×10 ⁶ /L，正常新生儿脑脊液蛋白＜ 1.7g/L 及血糖＞ 400mg/L（或＞当时血糖40%），与年长儿童类似。

三、诊断思路

（一）新生儿 EOS

（1）疑似诊断为3 日龄内有下列任何一项：①异常临床表现；②母亲有绒毛膜羊膜炎，③早产 PROM ≥ 18小时。如无异常临床表现，血培养阴性，间隔24 小时的连续2 次血非特异性检查＜ 2 项阳性，则可排除败血症。

（2）临床诊断为有临床异常表现，同时满足下列条件中任何一项：①血液非特异性检查≥ 2 项阳性；②脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变；③血中检出致病菌DNA。

（3）确定诊断为有临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。

（二）新生儿LOS

临床诊断和确定诊断均为＞ 3 日龄，其余条件分别同新生儿EOS。

四、治疗思路

无论是EOS 还是LOS，一旦怀疑即应经验性应用抗菌药物，然后根据血培养及药物敏感试验结果及临床治疗效果更换抗生素（表2-8-2）。疑似EOS 的新生儿即使暂时没有异常临床表现，依据围产期的高危因素及早产（不成熟）的程度，或有新生儿败血症表现，或母亲有绒毛膜羊膜炎等，出生后应尽早用抗菌药物。疑似EOS 如在2～3日龄排除诊断，则停用抗菌药物；而LOS用抗菌药物既要考虑高危因素如插管等，也要考虑患儿的临床表现以及实验室检查数据。EOS应用抗菌药物的指征主要依靠高危因素及临床医生对患儿临床表现的判断，实验室检查作为停抗菌药物的依据。

1.EOS

在血培养和其他非特异性检查结果出来前，经验性选用广谱抗菌药物组合，尽早针对革兰氏阳性（G ⁺ ）菌、革兰氏阴性（G ^- ）菌，用氨苄西林（或青霉素）+ 第三代头孢菌素作为一线抗菌药物组合。尽管第三代头孢菌素较氨基糖苷类药物抗菌谱更广，但是患儿的病死率、引起新生儿坏死性小肠结肠炎等严重并发症率较高、诱导耐药菌产生以及继发真菌感染可能性也较高。西方国家最常使用氨苄西林 + 氨基糖苷类（主要是庆大霉素），对链球菌和李斯特菌有很好的协同杀菌作用，但用氨基糖苷类需要进行血药谷浓度监测，对于体重1500g以下患儿还需完善耳聋相关基因检测，因有发生耳毒性和肾毒性的可能性。我国有关部门已明确规定在＜ 6 岁小儿禁用氨基糖苷类抗菌药物，若药物敏感试验提示病原菌仅对该类药物敏感并取得家长知情同意的情况下可考虑使用，但不作为首选和常规使用。

2.LOS

在得到血培养结果前，考虑到CONS 以及金黄色葡萄球菌较多，经验性选用苯唑西林、萘夫西林（针对表皮葡萄球菌）或者万古霉素代替氨苄西林联用第三代头孢。如怀疑铜绿假单胞菌感染则用头孢他啶。对于极低出生体重儿或者出生胎龄＜ 28 周早产儿预防性使用氟康唑等抗真菌药尚有争议。

3.血培养阳性结果

（1）原则上应根据药物敏感试验结果进行抗菌药物调整，能单用不联用，如果经验性选用的抗菌药物不在药物敏感试验所选的范围内，临床效果好则继续用，否则改为药物敏感试验中敏感的抗菌药物种类。

（2）如果患儿已经进行经验性两联抗菌药物治疗，确认链球菌感染后，因其对青霉素敏感（尽管链球菌对青霉素耐药有增加的报道），可以考虑停用另一种，仅用氨苄西林或青霉素即可，合并脑膜炎者可考虑联合三代头孢。对李斯特菌一般选氨苄西林，或必要时联用氨基糖苷类药物（须查血药浓度、体重1500g以下患儿查耳聋基因以及家长知情同意条件下）。

（3）对于厌氧菌应当使用克林霉素或者是甲硝唑。

（4）对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcusaureus，MRSA）和 CONS，建议使用万古霉素或利奈唑胺，可考虑联用萘夫西林。万古霉素或利奈唑胺应当作为整个新生儿败血症抗菌药物疗法选用的三线药物，应谨慎使用以防止产生耐药，使用万古霉素时还应监测血药浓度。对于多重耐药的MRSA且万古霉素效果欠佳时，若有药物敏感试验结果支持，可在临床药师会诊同意后选用氟喹诺酮、磺胺甲 唑联合甲氧苄氨嘧定等药物。

（5）若为产内酰胺酶的病原菌应采用碳青霉烯类抗菌药物如亚胺培南或美洛培南，怀疑或确诊合并脑膜炎，应避免用亚胺培南，因有引起惊厥的不良反应，可采用美洛培南代替。抗菌药物疗程在 10～14 天，血培养在用药 2～3 天后应该转阴，持续阳性需要考虑换用抗菌药物。

（6）置管者导管相关感染如血培养出 G ^- 菌、金黄色葡萄糖球菌或者真菌，则应拔出导管，如果是CONS可应用抗菌药物后复查。

（7）并发脑膜炎：一般用头孢噻肟 + 氨苄西林，如果脑脊液培养出金黄色葡萄球菌，用万古霉素或利奈唑胺。链球菌引发的脑膜炎通常疗程需要 14～21 天。G ^- 菌则需要 21 天或者脑脊液正常后再用14天，少数有并发症（室管膜炎、脑炎、硬膜下积液等）者需要更长时间，铜绿假单胞菌需要使用头孢他啶或根据药物敏感试验调整，脆弱类似杆菌需要甲硝唑。

4.支持治疗

纠正水电解质及酸碱失衡，对于感染性休克患儿，则应在用抗菌药物的同时，积极抗休克治疗。

五、预后及疾病预防

1.出生前预防国外孕期常规宫颈B组溶血性链球菌（GBS筛查），阳性者有一套青霉素预防用药方案。近分娩期孕母如有发热、患绒毛膜羊膜炎及细菌性阴道炎者，可预防性用抗菌药物。

2.摈除陋习，禁忌挑“马牙”、挤乳房，如患脓疱病、臀炎及脐部感染，应及时局部及全身用抗菌药物。

3.预防院内感染尽早肠内喂养，以减少肠源性感染。尽早拔除各种导管，以防导管相关性感染。强化洗手，防止交叉感染。

（杨宇婷　岳冬梅） JMEbdIk8zsJeXYQE9CfTWIYlZnx+GvqkRYJP5ZjsDqLsfxPbAh0TVpKqacD/G+yM