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指南主题的确定是指南构建的首要步骤，合理规范的指南主题是构建临床需要的指南和保证指南如期完成的重要条件。
此过程中常常需要确定“范围（scope）”“主题（issue/topic）”和“问题（question）”三类，一般来说“范围”和“主题”常被作为指南制订的首要步骤，问题则是更聚焦和明确的待解决、待回答的具体临床问题，它是范围和主题确定后再分析确定的。一般来说指南由一个范围、一项或几项主题、多个临床问题组成，临床问题是制定文献检索与系统评价并最终形成推荐意见的基础。例如制订糖尿病患者并发症管理指南，范围是糖尿病患者并发症。主题可以分为：眼部并发症，神经并发症及足部并发症。临床问题可以在每个主题下设多个，比如足部并发症的临床问题可以有“糖尿病足的风险因素有哪些？”“糖尿病足患者足部溃疡是否可以使用湿润烧伤膏来促进伤口愈合？”，等等。
确立范围和主题即明确指南制订的目的、意义及包括范围。一般要考虑以下因素：第一，范围和主题要有重要的临床意义，如涉及发病率高、患病率高、死亡率高或经济负担大的疾病或状态等，而指南的实施很有可能改善患者重要结局，降低医疗成本；第二，临床实践存在较大差异性；第三，目前没有已经存在的或适用于特定临床情境的相关主题及高质量的指南可供使用且研究证据比较充分。NICE在其指南制订手册中明确了范围和主题的选择原则，见表2-1-1。
表2-1-1 NICE指南范围和主题选择原则
续表
确定指南的主题除了需要系统的文献回顾外还需要采用一定的方法进行临床情景的判断，可采用对利益相关方人员进行质性访谈和问卷调查等方式。指南构建之前确定健康主题相关的基本特征和指南预涵盖的内容，然后通过讨论确定，听取所有利益相关方的观点（包括专业人员、患者及可能受指南影响的其他人群）调整修改后最终确定。
世界卫生组织的指南手册—— WHO Handbook for Guideline Development 指出指南范围/主题的确定，包括以下几步：①起草范围；②精简优先主题列表；③检索文献；④再次优化及突出主要关注点；⑤构建关键问题；⑥考虑公平、人权和性别问题；⑦外部评审小组评审和反馈后再修改。
NICE的指南手册—— Developing NICE guidelines ： the manual 指出确定指南的范围是指南制订的首要环节，包括关键的议题及具体的问题。指南范围确定的方法分七个步骤：①检索：不需要进行系统全面的检索，主要确定相关已发布指南的概况、相关政策或法律问题、关键的系统评价及流行病学研究、有关临床实践的现状、成本使用、资源消耗、安全性等相关信息，发病、自然病程等统计数据，干预应用的现状及安全性，接受卫生服务的目标人群或其照护者、公众的观点意愿等；②指南构建背景的分析理解：指南构建的理由、疾病负担、疾病对社会经济或公平性方面的影响、目前的治疗护理现状、照护负担、人力资源和医疗服务组织使用、有关法律和监管、指南使用者的经验和安全性方面；③确定人群和关键主题；④计划新指南如何与NICE路径结合；⑤与利益相关方确定关键主题；⑥对范围草案进行商议；⑦讨论咨询后确定最终指南范围和主题。
确定后的指南范围和/或主题常包括以下因素：①指南主题的简要描述（比如：疾病，卫生或社会服务机构，公共卫生实践领域）；②简要地概括指南构建的政策及实践背景；③指南构建必要性的描述总结；④待制订指南与其他相关已发布指南或质量标准的关系；⑤如何考虑潜在的公平性问题；⑥指南范围确定后确定指南的题目，题目需要准确反映指南范围。
指南所关注的问题与结局指标的选择、分级和排序可能对指南最终推荐意见的形成产生巨大影响。临床问题是最终形成推荐意见的基础，一份指南通常包括了与主题相关的诸多临床问题，涉及疾病危险因素、诊断或不同治疗措施的利弊、预后因素等多个方面。
德尔菲法（Delphi method）是一种专家调查法，主要指通过多次反复的结构化方式收集参与者意见，经统计分析后，以定性和定量相结合的方式进行预测和评价的方法，因具备匿名性、反馈性和统计性等特点，该方法广泛地应用于指南临床问题的确定。如通过问卷调查、专家咨询并结合临床实践经验，指南指导委员会草拟临床问题并在指南启动会上供指南专家组进行问卷调查，也可以采用网络问卷的形式。德尔菲咨询者的遴选需要在充分考虑地域性和多学科平衡的基础上确定。有研究者认为通过德尔菲法确定指南临床问题时，遴选的咨询者应该具备一定的知名度、权威性，也有研究者认为应该广泛地收集临床一线医生的看法，才能获得临床一线的真实资料并制订出能真正解决临床问题的指南，此时遴选的咨询者不应该局限在权威专家。
德尔菲法的主要特点在于结构化的流程具有可控性，参与者可独立、匿名发表意见并可得到反馈，该方法在保证信息反馈沟通的同时，又避免集体讨论时可能出现的盲从与权威专家影响过大等缺陷，但过程复杂，花费时间较长。
WHO Handbook for Guideline Development 指出指南关注的问题可以分为背景问题和前景问题：背景问题与指南的主题相关，关注重要的背景资料，有助于指南整体框架的架构；前景问题则是指南所要解决的最重要问题，是证据检索与推荐意见形成的对象。
前景问题对应分值为1～5分，分别表示“非常不重要”至“非常重要”。其中，4分及以上表示该问题为关键问题，必须纳入指南；3分表示该问题为重要问题，应纳入指南；3分及以下表示该问题为次要问题，暂不纳入指南。对于前景问题，若得分均数≥4分，且得分≥4分的问卷频率≥75%，则认为对该问题达成共识，并将其纳入指南；若得分均数≤3分，且得分≤3分的问卷频率≥75%，则不将该问题纳入指南。
一般情况下采用 PICO（P：population，特定的人群；I：intervention，干预措施；C：comparison，对照；O：outcomes，结局）的基本模式构建指南临床问题。一方面，根据干预措施、结局等可将PICO划分成不同类型，比如干预的危害、诊断、风险或预后等。另一方面，根据不同问题的研究类型，PICO的格式可能稍有调整，比如PECO（P：population，特定的人群；E：exposure，暴露因素；C：comparison，对照；O：outcomes，结局）、PIPOST（P：population，证据应用的目标人群；I：intervention，干预措施；P：population，应用证据的专业人员；O：outcomes，结局；S：setting，证据应用场所；T：type of evidence，证据类型）。
结局指标的设定应注意：应将结局指标进行分类，如获益性的结局指标、风险方面的结局指标；应涵盖患者报告结局指标（patient-reported outcome，PRO），应对结局指标进行重要程度的评判，按照GRADE系统方法学的要求，重要及关键结局指标之和最多7个；应纳入患者的观点。结局指标重要性对应分值为1～9分，分别表示“非常不重要”至“非常重要”。其中，7～9分表示该结局指标为关键结局，对决策和推荐至关重要；4～6分表示该结局指标为重要结局；1～3分表示该结局指标为一般结局，对决策和推荐的重要性相对次要（图2-1-1）。问卷结果考评时，也可同时结合变异系数，如若结局指标变异系数≤15%，则认为共识程度高。未达成共识的临床问题可能会被排除或进入到下一轮问卷调查或进行专家组会议讨论并最终确定。
图2-1-1 结局指标重要性的分类
以上临床问题确定的方法不能一概而论，应根据具体情况进行有针对性的分析或调整。如膝骨关节炎中医诊疗指南（2020年版），因中成药治疗膝骨关节炎是本指南重要的主题之一，指南制订团队需要进一步确定该主题下的临床问题，而中成药治疗膝骨关节炎药品众多，如何合理遴选药物形成具体的临床问题，方法学团队与临床专家团队广泛深入讨论后采用了以下方法：①检索6部中成药法典书籍（分别是2015版《中华人民共和国药典》；2017版《国家医保目录》；2017版《国家基本药物目录》；2002版《国家中成药标准汇编》；1992版《卫生部药品标准-中药成方制剂》；2010版《外科与骨伤科中成药合理应用手册》），以说明书中出现“膝骨关节炎”“痹症”“活血化瘀，舒筋通络，补益肝肾”等词语为关键词。②搜索国家药品监督管理局（简称药监局）官网，确定该中成药为中国大陆合法销售的上市中成药。③剔除已经停产的药品，最终共有187种中成药品种符合纳入标准。④为了解中成药品种在临床中的使用情况，先后通过3次现场问卷，1次电子问卷对上述确定的中成药的临床实践使用情况进行调查，包括患者调研与临床医生调研。⑤对进一步确定的中成药进行临床研究的检索，选取研究基础较好的部分中成药。通个上面的几项工作确定本指南关注的14种中成药，进一步制作PICO问题。以上过程在确定临床问题时，充分考虑了一线临床医生的认可、患者应用广泛及研究基础较好三个方面，取其交集确定了最终的临床问题。
指南旨在向临床实践者提供就某一范围的全面信息，但这个“全面”也是相对的。因为制订指南要耗费大量的时间和经费，范围过大的指南有可能会导致制订过程失控，或者使制订出来的指南不具有临床指导意义。聚焦及明确的范围及主题才能保证指南制订的顺利进行。指南制订者可以根据实际情况，选择合适的方法确定主题及具体的临床问题。
2020年9月，澳大利亚学者在 Health Research Policy and Systems 上发表文章 Defining key questions for clinical practice guidelines ： a novel approach for developing clinically relevant questions （确定临床实践指南的关键问题——一种确定临床相关问题的新方法），提出可以采用定性研究方法帮助确定指南的关键临床问题。如：确定指南必要性，对患者结局、临床实践、相关政策和其他研究证据进行详细的需求分析，解释制订指南的必要性，然后使用定性研究方法，根据最终用户面临的临床挑战，确定关键的问题清单，如向目标终端用户和其他利益相关者介绍临床情景，利用主题归纳的方法，确定临床关注的领域，根据临床关注的领域绘制临床推理框架，最终根据定性研究的结果生成初步问题清单。该文章提到指南利益相关方的参与可以进一步保证指南对临床实践问题的解决程度及降低未来指南推广的难度。定性研究是促进利益相关方参与的有效方法。
［1］National Institute for Health and Care Excellence.Developing Nice Guidelines the Manual［EB/OL］.［2020-12-16］. https:// www.nice.org.uk/process/pmg20/chapter/introduction-and-overview.
［2］Minds Guideline Center，Japan Council for Quality Health Care（2014）.Minds Handbook for Clinical Practice Guideline Development 2014［EB/OL］.［2020-12-16］. http:// www.en.jcqhc.or.jp/.
［3］World Health Organization.WHO Handbook for Guideline Development［EB/OL］.2nd ed.［2020-12-16］. https://www.who.int/publications/i/item/9789241548960.
［4］SCHÜNEMANN H J，WIERCIOCH W，ETXEANDIA I，et al.指南2.0：为成功制定指南而系统研发的全面清单［J］.中国循证医学杂志，2014，14（9）：1135-1149.
［5］CHAKRABORTY S，BRIJNATH B，DERMENTZIS J，et al.Defining key questions for clinical practice guidelines：a novel approach for developing clinically relevant questions［J］.Health Research Policy and Systems，2020，18（1）：1-9.