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第一节
耐药结核病的化学治疗

一、耐药结核病的化疗原则

1.对所有诊断明确的耐药结核病患者应给予及时治疗,治疗前应征得患者的知情同意。

2.在治疗前需进行DST,包括一线及二线抗结核药物,有条件时应同时采用快速分子药敏检测。

3.基于患者药敏试验结果、药物的可及性以及既往用药史制订治疗方案。

4.对所有耐药结核病患者应采取全程督导治疗。

5.耐药长程治疗方案可为标准化,也可为个体化,并可全程口服用药;而短程治疗方案为指南标准化治疗方案。

6.需对所有纳入MDR-TB治疗的患者积极开展抗结核药物安全性监测和管理,及时发现和处理不良反应。

7.药物剂量应根据患者的体重而定。

二、耐药结核病的化疗药物

20世纪90年代,“耐多药结核病”的概念被正式提出,1996年WHO发布了第一个《耐药结核病管理规划指南》,对耐药结核病的药物选择和方案设计提出了指导性建议。根据抗结核药物的杀菌活性、临床疗效和安全性,将抗结核药物分为五组:①一线口服抗结核药物;②注射用抗结核药物;③氟喹诺酮类药物;④二线口服抗结核药物;⑤疗效不确切的抗结核药物。

为了更好地规范耐药结核病的治疗,制订更有效的治疗方案,同时基于抗结核药物临床应用证据的不断更新,2008年、2014年、2016年、2018年WHO不断更新MDR-TB和RR-TB治疗指南,形成了目前的三组药物:①A组为首选药物,包括左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉(bedaquiline,Bdq)和利奈唑胺(linezolid,Lzd);②B组为次选药物,包括氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮(cycloserine,Cs/terizidone,Trd);③C组是A组和B组药物不能组成有效方案时可以添加的药物,排序依次为吡嗪酰胺、乙胺丁醇、德拉马尼(delamanid,Dlm)、丙硫异烟胺、阿米卡星或卷曲霉素、对氨基水杨酸、亚胺培南-西司他丁(imipenemcilastatin,Ipm-Cln)或美罗培南(meropenem,Mpm)。

新的药物分组颠覆了既往应用多年的分组方法,贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明等口服药物的优先等级大大提升,注射剂的地位一降再降,并且卡那霉素被新指南剔除。通过上述抗结核药物分组变化以及近年来指南更新的频率来看,未来对MDR/RR-TB患者治疗的发展趋势是首选疗效佳、安全性好的抗结核药物或新药,注射类药物将逐渐被口服药物替代。

三、耐药结核病的化疗方案

(一)异烟肼耐药结核病化疗方案

1.对利福平敏感、异烟肼耐药者,给予6~9REZLfx方案治疗。

2.若因不能耐受左氧氟沙星或出现对左氧氟沙星耐药时,可给予9REZ替代方案;若病灶广泛或伴有空洞,可使用注射剂替代左氧氟沙星,方案为6REZAm(Cm)。

3.对于有广泛空洞性病变的患者或涂片/培养阴转缓慢的患者,可考虑延长疗程。对于后者必须排除利福平耐药,若可能还需同时排除对氟喹诺酮类和吡嗪酰胺耐药。

4.目前尚无数据研究针对异烟肼耐药的肺外结核、HIV阳性、老年、儿童患者,上述患者可以使用6REZLfx方案,但须根据患者情况进行个体化调整。

(二)MDR/RR-TB化疗方案

根据2019年中华医学会制定的《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》MDR/RR-TB推荐治疗方案如下。

1.长程治疗方案

长程MDR/RR-TB治疗方案是指由至少4种有效抗结核药物组成的18~20个月的治疗方案,可为标准化或个体化。该方案适合于所有MDR/RR-TB患者。

(1)选药原则

1)应根据药物的有效性和安全性、药物敏感性试验结果及可靠性、群体耐药性水平、患者既往用药史、药物耐受性及药物间相互作用等来选用药物。

2)选药顺序:应优先选用所有的A组3种药物及B组2种药物。若由于各种原因导致不能在A和B组药物中选出4种有效药物组成方案时,应顺序选用C组药物以组成有效的治疗方案。

3)口服药物优先于注射剂。

4)同一类药物不能联合使用,如氨基糖苷类药物和多肽类药物之间、氟喹诺酮类药物之间等。

5)具有完全性双向交叉耐药的抗结核药物,当其中任一药物耐药时,不能再选用同类中的另一药物。如氨基糖苷类中的卡那霉素和阿米卡星、硫胺类中的丙硫异烟胺和乙硫异烟胺、环丝氨酸和特立齐酮以及利福霉素类药物之间。不完全交叉耐药的药物,应根据DST结果进行选药,如卷曲霉素和氨基糖苷类药物之间、氟喹诺酮类药物之间。

6)使用碳青霉烯类需要添加克拉维酸,此时可以用阿莫西林-克拉维酸,但其不能单独算作一种药物,也不能单独使用。

7)只有DST结果证实敏感时,才能考虑使用阿米卡星或卷曲霉素,同时应进行严格的听力监测。

(2)方案推荐:

根据上述原则推荐两种治疗方案,并结合《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识(2021年版)》对MDR/RR-TB推荐方案进行补充。由于各种原因不能组成合适方案时,可根据耐药结核病的化疗原则以及方案的选药原则组成个体化治疗方案。

1)推荐方案一(全程口服方案):

6Lfx(Mfx)BdqLzdCfzCs/12Lfx(Mfx)LzdCfzCs;6Lfx(Mfx)Bdq(Lzd)CfzCsZ(E,Pto)/12~14Lfx(Mfx)CfzCsZ(E,Pto)(数字代表时间:月)。

方案注解:①若以上方案中的某种药物因故不能使用时,可以在C组中选用有效的口服药物;②总疗程 18~20 个月。强化期 6 个月,每日使用 Lfx(或 Mfx)、Bdq、Lzd、Cfz和 Cs;巩固期 12~14 个月,每日使用 Lfx(或 Mfx)、Lzd、Cfz和 Cs;③ Mfx、Bdq、Cfz均有使心脏 QT间期延长的作用,应尽量避免同时使用。原则上使用Bdq的患者选用Lfx而非Mfx。

2)推荐方案二(含注射剂方案):

6Lfx(Mfx)Bdq(Lzd)Cfz(Cs)Am(Cm)PtoZ(E)/12Lfx(Mfx)Cfz(Cs)PtoZ(E)。

方案注解:①若以上方案中的某种药物因故不能使用时,可以在C组中选用有效的药物;②总疗程 18 个月。强化期 6 个月,每日使用 Lfx(或 Mfx)、Bdq(或 Lzd)、Cfz(或 Cs)、Am(或Cm)、Pto和Z(或E),对于病变范围广泛的复治患者及强化期结束时痰菌未转阴者,强化期可延长至8个月,此时巩固期的时间相应缩短,巩固期12个月,每日使用Lfx(或Mfx)、Cfz(或 Cs)、Pto 和 Z(或 E)。

2.短程MDR/RR-TB化疗方案

短程MDR/RR-TB治疗方案是指疗程为9~12个月的MDR/RR-TB治疗方案。这种方案大部分是标准化方案,其药物组成和疗程可因背景及证据不同而异。

(1)适用人群为未接受或接受二线抗结核药物治疗不足1个月的新诊断MDR/RR-TB患者,以下人群不适合使用短程方案。

1)对MDR-TB短程方案中任何一种药物耐药或可疑无效(H耐药除外)。

2)使用过方案中一种或多种二线药物超过1个月(除非已经证实对这些二线药物敏感)。

3)对短程MDR-TB方案中的任何药物不能耐受或存在药物毒性风险(如药物间的相互作用)。

4)妊娠。

5)合并血行播散性结核病、脑膜或中枢神经系统结核病,或合并HIV感染的肺外结核病。

(2)方案推荐

1)推荐方案一[《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识(2021年版)》推荐用于RR-TB 的方案]:4~6BdqLfx(Mfx)CfzPtoZEH high-dose /5Lfx(Mfx)CfzZE。

方案注解:①总疗程为 9~11 个月,强化期 4~6 个月,药物包括 Bdq、Lfx(Mfx)、Cfz、Pto、Z、E、H high-dose [此处指高剂量 H,16mg/(kg·d)~20mg/(kg·d)];②可用 Mfx 替代 Lfx,但需考虑与Cfz、Bdq联用可能引起的QTcF间期延长;③方案中如有不能使用的药品,可选择Lzd、Cs、口服PAS等替代,对于无法获得Bdq的地区,可参考推荐方案二;④某些情况下全口服短程方案可能需要转换为长程方案,如对方案中关键药品(例如Bdq、Lfx、Cfz)耐药、治疗反应欠佳、治疗超过1个月后中断2个月以上或出现其他不适合短程方案的情况(例如妊娠、不能耐受此方案或临床恶化),如患者治疗中断小于2个月,则结合临床表现和药敏试验综合考虑。

2)推荐方案二(WHO 推荐):4~6Am(Cm)Mfx(Lfx)PtoCfzZH high-dose E/5Mfx(Lfx)CfzZE。

方案注解:①总疗程为9~12个月,强化期4个月(若痰抗酸杆菌涂片不能阴转,可延长至 6 个月),药物包括 Am、Mfx(Lfx)、Pto、Cfz、Z、H high-dose [此处指高剂量 H,16mg/(kg·d)~20mg/(kg·d)]和 E;巩固期为 5 个月,药物包括 Mfx、Cfz、Z 和 E;②可用 Cm 替代 Am,高剂量Lfx(750mg/d~1 000mg/d)替代Mfx;③在H敏感或低浓度耐药或分子药敏不存在katG突变时才可使用高剂量H。

3)推荐方案三(基于Z敏感的方案):有可靠DST结果显示患者感染的MTB菌株对Z敏感时,且符合短程治疗其他条件的情况下,可采用 6Am(Cm)Lfx(Mfx)PtoZLzd(Cfz/Cs)/6Lfx(Mfx)PtoZLzd(Cfz/Cs)。

方案注解:总疗程 12 个月,强化期 6 个月,药物包括 Am(Cm)、Lfx(Mfx)、Pto、Z、Lzd 或Cfz或 Cs。巩固期为 6 个月,药物包括 Lfx(Mfx)、Pto、Z、Lzd 或 Cfz或 Cs。

3.准广泛耐药结核病和广泛耐药结核病化疗方案

根据《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识(2021年版)》,对准广泛耐药结核病的全口服推荐方案为:6BdqLzdCfzCsZ(Pto)/12~14LzdCfzCsZ(Pto)。对于准广泛耐药结核病和广泛耐药结核病患者,化疗方案的选药原则同MDR-TB,尽量包括所有A组和B组药物,对于广泛耐药结核病,建议强化期6个月~1年,总疗程至少2年。

4.特殊人群耐药结核病的治疗

儿童、老年、孕妇以及合并HIV感染的MDR/RR-TB患者均可采用长程及短程MDR-TB化疗方案,但不能选用有禁忌证的药物,如孕妇不能使用氨基糖苷类药物、卷曲霉素、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺等。目前,卷曲霉素、氯法齐明、贝达喹啉和德拉马尼治疗上述人群的研究资料有限。

四、抗结核药物不良反应的预防及处理原则

MDR/RR-TB的化疗需要多种二线抗结核药物联合使用,二线药物比一线药物可能导致更多的不良反应,若对不良反应处理不当将导致患者治疗中断、治疗失败、耐药程度加重,甚至危及生命。二线抗结核药物引起的不良反应的及时发现、监测和管理是耐药结核病防治规划的必要内容。因此,正确认识、准确判断、及时处理药物的不良反应具有重要意义。

(一)不良反应的预防

1.对所有纳入MDR-TB/RR-TB治疗的患者积极开展抗结核药物安全性监测和管理。

2.在实施MDR/RR-TB化疗前应向患者及家属介绍所用抗结核药物的不良反应的表现,并告知出现不良反应及时到医院就诊。

3.医务人员应掌握抗结核药物常见的不良反应及处理措施。

4.在治疗前医生应了解患者及其家族的药物过敏史,避免使用已知的引起严重不良反应的同类药物。同时了解患者肝肾功能、血尿常规及患者的基础疾病情况。

5.识别可能出现抗结核药物不良反应的高危人群,在不影响疗效的前提下根据患者的体重及全身的营养状况等适当调整药物的剂量和种类,即高危人群抗结核治疗的个体化。

6.对于药物不良反应的高危人群,合理使用预防性措施,如肝损害的高危人群给予保肝等治疗,肾损害者不选用氨基糖苷类和卷曲霉素等。

7.所有服用环丝氨酸或特立齐酮的患者应给予维生素B 6 预防神经毒性,推荐剂量为每250mg环丝氨酸或特立齐酮,给予50mg维生素B 6

(二)不良反应的处理原则

1.对于轻度不良反应,无明显脏器功能损害,可继续治疗,不需特殊处理。

2.如果不良反应不严重,可以继续治疗,同时给予辅助药物治疗。对耐药种类较多、病情严重的患者,如没有合适的替代药物,而少一种药物将造成治疗方案的有效性下降,部分不良反应可能随着时间的推移逐渐消失或减轻,如果给予充分的鼓励及对症处理,患者可能会继续接受治疗,同时予以密切监测。

3.一些二线抗结核药物不良反应与药物剂量密切相关。在不影响药物血清浓度和疗效的情况下,减少药物剂量是处理不良反应的另一种方法。例如使用环丝氨酸和丙硫异烟胺,某个剂量时患者如完全不耐受,但降低剂量时可能完全耐受。但这些药物剂量可调节范围狭小,减小剂量可能会影响疗效。所以应尽可能维持按体重制定的足量治疗,避免减少的剂量超过一个体重级别。

4.对于中度(指有较明显的药物不良反应表现,重要器官或系统功能损害)及重度(严重)不良反应者(指引起死亡、致畸、导致人体永久伤残或器官功能永久损害以及导致住院治疗或住院时间延长等)需及时治疗处理,并停用相关抗结核药物等。

5.应给患者提供社会心理支持,鼓励他们坚持治疗。

(三)常见耐药结核病抗结核药物所致不良反应

1.氟喹诺酮类药物

氟喹诺酮类的药物不良反应具有一定的共性,最常见的是胃肠道反应及中枢神经系统的反应(比如头痛、头晕)、心电图异常(比如QT C 间期延长)、糖代谢紊乱、光毒性、肌腱与关节疼痛、皮肤超敏反应以及一定程度的肝肾毒性,亦有肌腱损伤或断裂的报道。左氧氟沙星停药指征界定为:严重的过敏反应、跟腱炎、药物引发的肾功能异常。一般的肌肉酸痛不应作为停药的指征。莫西沙星停药指征除了与左氧氟沙星相同外,发生QT C 间期延长而超过480ms时应停止使用。加替沙星目前在我国已较少应用。

2.贝达喹啉

贝达喹啉是一种全新的抗结核药物,全球多中心临床研究使用贝达喹啉治疗MDR-TB的治疗成功率达71.3%,仅5.8%患者由于不良反应的发生而中断使用。最常见的不良反应为QT C 间期延长,但鲜有心律失常及有症状心血管疾病发生的报道。其他不良反应为胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、食欲缺乏)、关节疼痛、头痛、咯血和胸痛。其他少见的不良反应有高尿酸血症、磷脂在身体组织中的积累表现、氨基转移酶增高、胰腺炎等。

3.利奈唑胺

该药物引起的不良反应主要是对血液系统的影响,如骨髓抑制作用(血红蛋白、白细胞或血小板的减少)及乳酸酸中毒。其他的不良反应有腹泻、头痛、恶心、视力下降甚至失明,以及神经系统的不良反应,有时还可引起低血糖。罕见发生的不良反应有皮肤黑棕色及毛舌的报道。不良反应的发生与用药剂量有关。发生严重的骨髓抑制及周围神经炎等表现则需要停药处理。轻度的不良反应可对症处理,同时需要密切观察症状的变化。

4.氯法齐明

不良反应包括:①光敏反应、皮肤黏膜着色为其主要不良反应。服药2周后即可出现皮肤和黏膜红染。着色程度与剂量、疗程呈正比,停药2个月后逐渐减退,约1~2年才能褪完,该药可使尿液、汗液、乳汁、精液和唾液呈淡红色,且可通过胎盘使胎儿着色,但未有致畸的报道,发生皮肤色泽的改变不是停药指征;②70%~80%的患者用药后会发生皮肤鱼鳞病样改变,尤以四肢和冬季为主,停药后2~3个月可好转;③可致食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应。

5.环丝氨酸

该药物可能发生的不良反应依次为神经系统、精神类症状及胃肠道反应。神经系统常见的不良反应为头痛、眩晕、嗜睡、定向或记忆障碍、震颤等;精神类症状常见行为异常、精神抑郁、幻觉、错觉、抽搐、自杀倾向,甚至精神病发作。上述不良反应较其他二线抗结核药物的发生频率高;除此以外偶见胃肠道反应,少数可有肝功能异常。服药前应对患者的精神状态进行评估,无原发性精神异常者先予以小剂量服用,同时观察有无相关的不良反应发生;若无异常,可在2~4周后逐步调整剂量至足量。一旦发生精神、神经症状,则需立即停药。

6.丙硫异烟胺

该药物不良反应比较常见的为胃肠道反应、肝功能损伤、流涎、口中金属味,其中以恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹痛及肝功能损伤较为常见。上述反应多为剂量依赖性,如不能耐受,酌情减量或暂停服药后症状能缓解。除此以外,尚有精神抑郁、步态不稳或麻木、针刺感、烧灼感、手足疼痛(周围神经炎)、精神错乱或其他精神改变(中枢神经系统毒性)、可逆性甲状腺功能减退等。轻症不良反应给予对症处理、减少剂量即可,严重不良反应则应停药。停药指征:严重药物性肝损伤、严重超敏反应。一般的胃肠道反应及轻度过敏反应症状不是停药指征。

7.对氨基水杨酸

该药不良反应以胃肠道反应及肝功能损伤居多。亦可发生超敏反应,如皮肤瘙痒、皮疹、剥脱性皮炎、药物热及嗜酸粒细胞升高等,应立即停药;此外尚有肾脏刺激症状,如结晶尿、蛋白尿、管型尿、血尿等不良反应。

8.德拉马尼

该药是一种全新的抗结核药物。根据前期治疗MDR-TB的Ⅱ期临床试验显示,患者对该药具有良好的耐受性,不良反应多以胃肠道反应、失眠为主,虽QT间期延长可见,但较少有晕厥、心律失常等临床症状。其他不良反应尚有:心血管系统反应(如心悸)、神经系统反应(如头痛、感觉异常、震颤、头晕、耳鸣等)、精神症状反应(如精神不振)、骨骼肌肉不良反应(如关节或肌肉疼痛)、血液系统反应(如网织红细胞增多),以及低血钾、高尿酸血症等。

9.二线注射剂

目前耐药结核病常用二线注射剂药物包括:阿米卡星和卷曲霉素。其中阿米卡星属于氨基糖苷类药物,对MTB有强大的抗菌作用,为杀菌药。该药物不良反应发生率较高者有听力减退、耳鸣或耳部饱满感等耳毒性,血尿、排尿次数减少或尿量减少、极度口渴等肾毒性,或出现步态不稳、眩晕(耳毒性:影响前庭)、食欲减退、恶心或呕吐(肾毒性);发生率较少者有呼吸困难、嗜睡或软弱、过敏反应。卷曲霉素为环多肽类药物,与氨基糖苷类药物抗菌机制类似,抑制结核分枝杆菌蛋白质合成,对结核分枝杆菌有一定的抗菌作用,可考虑用于治疗耐药结核病。该药不良反应发生率相对较多的为血尿、尿量或排尿次数显著增加或减少、食欲减退或极度口渴;发生率较少的为过敏反应、耳毒性、肾毒性、电解质紊乱(包括低钾血症、低钙血症、低镁血症)及神经肌肉阻滞等。

(四)耐药结核病治疗过程中常见不良反应处理

耐药结核病患者在整个治疗过程中可发生各种不良反应,有报道统计MDR-TB的各种药物不良反应发生率约为58.0%~69.2%,据报道发生频率由高到低依次为耳毒性、精神神经反应、胃肠道反应、关节疼痛、癫痫、肝损害、皮肤过敏反应等。当患者出现异常症状,首先判断与药物的相关性;其次判断药物不良反应的严重程度及可能涉及的药物种类;最后,应在上述判断的基础上进行及时、合理的处理。

1.胃肠道不良反应
(1)消化系统不良反应包括:

恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻以及肠道菌群失调等。常见药物为:乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、利福平、乙胺丁醇、异烟肼、氟喹诺酮类、贝达喹啉、阿莫西林-克拉维酸、氯法齐明或其他药物。

(2)处理方法:

评估症状的严重性,症状为轻、中度的,可对症处理,不必停药;若轻、中度症状经过处理后无好转且症状逐渐加重而出现严重症状者,则停止可疑药物,并观察停药后症状的改善情况。

2.肝损害

(1)常见的可疑药物为吡嗪酰胺、利福平、异烟肼、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等。

(2)处理方法:参考中华医学会编写的《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》,①仅丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)< 3 倍正常值上限(upper limits of normal,ULN),无明显症状、无黄疸,可在密切观察下行保肝治疗并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物;②若ALT ≥ 3倍ULN,或总胆红素≥ 2倍ULN,应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物,行保肝治疗,同时进行密切观察;③ALT ≥ 5倍ULN,或ALT ≥ 3倍ULN并伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状,或总胆红素≥ 3倍ULN,应立即停用所有抗结核药物,积极进行保肝治疗,严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施,有肝功能衰竭时应积极抢救;④如果重新使用某种药物导致再次出现肝损伤症状和肝氨基转移酶升高,应考虑永久性停用此药物;⑤待患者肝功能恢复正常后,需要选择对肝功能损伤影响较小的抗结核药物以组成新的方案进行治疗及评估,同时加强监测肝功能的变化,防止再次发生药物性肝损伤。

3.神经及精神系统不良反应
(1)常见的神经及精神系统不良反应包括:

周围神经麻木、头痛、精神症状(如抑郁、自杀倾向)、癫痫、前庭功能障碍(耳鸣、眩晕、站立不稳)、视觉损伤及视神经炎、味觉损伤。常见的可疑药物有:异烟肼、环丝氨酸、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、利奈唑胺、氟喹诺酮类、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺、乙胺丁醇等。

(2)处理方法:

①针对周围神经病,可选用维生素B 6 (10mg/片),每次1~2片,每天3次口服,可逐渐加量,最大总量200mg/d;同时减少可疑药物的用量,必要时停用可疑药物。须警惕神经炎可能不可逆转,但有些患者在停止使用可疑药物后情况会有所改善。②针对精神症状(如抑郁),需及时对患者进行心理评估,降低可疑药物的用量或停用可疑药物;若有自杀倾向须住院治疗并停用环丝氨酸,进行专科治疗。患者以前的抑郁病史并不妨碍上述抗结核药物的使用,但有增加治疗时发生抑郁的可能性。若治疗初期抑郁症状明显者,应避免使用环丝氨酸。③针对癫痫,一旦发生,应立即停用可疑药物,同时须排除中枢神经系统感染。抗癫痫(惊厥)治疗常用左乙拉西坦、卡马西平或丙戊酸,增加维生素B 6 至最大剂量(200mg/d)。通常持续应用抗癫痫(惊厥)药物直到抗结核治疗疗程结束或停用可疑药物。④针对前庭功能和听力障碍者,若采用注射类抗结核药物,可将该药调整为每周2次或3次给药;若经过调整后患者症状继续进展时,应停用注射类抗结核药物。耳塞和间断耳鸣是前庭功能障碍的早期症状,有耳塞症状时应立即进行电测听力检查,测听力可发现高频听力丧失。前庭功能损伤不可逆,不会随停药而改善,故早期发现、早期处理非常重要。⑤针对视觉损伤及视神经炎,最常引起该反应的药物是乙胺丁醇、利奈唑胺,这种症状随着药物减量或停用通常可获得缓解,若出现视力减退应减量或停用。⑥对于味觉损伤(金属味),吮硬糖或嚼口香糖都有效,停药后味觉即可恢复,鼓励患者耐受这种不良反应。

4.皮肤药物不良反应(过敏反应)
(1)常见可疑药物:

吡嗪酰胺、氟喹诺酮类、氯法齐明、利福布汀或任何药物。在HIV阳性的结核病患者中可发生由氨硫脲引起的严重皮肤反应。

(2)处理方法:

①反应轻微者,给予对症治疗后可缓解,不必停药,也可适当使用抗组胺药;②严重过敏反应者,伴随全身症状,如发热、内脏功能异常,严重者累及黏膜,以及产生皮肤松解剥脱,应立即停用所有治疗药物,直至过敏状态好转;③患者过敏状态完全恢复正常后,逐一试用治疗药物,从最不易引起过敏反应的药物开始,对高度可疑的过敏药物原则上不推荐再次使用;④消除其他潜在的可能引起皮肤过敏反应的因素;⑤在制订抗结核药物治疗方案之前,需仔细询问患者既往的药物过敏史;⑥特殊情况必须使用某类药物者,可使用脱敏疗法,但不推荐对链霉素、利福平等药物使用该方法。

5.肾脏毒性及电解质异常
(1)常见可疑药物:

链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素等。

(2)处理方法:

①停用可疑药物;在密切监测血肌酐的前提下试用间歇疗法(2~3次/周),若血肌酐仍持续上升,则停止使用注射剂。同时建议根据肾小球滤过率(基于血清肌酐的公式)调整相应的抗结核药物,建议每2周检测1次尿常规及肾功能。一旦发生肾脏损伤可能是永久性的;②针对电解质异常,若血钾降低,同时应检查血镁、血钙浓度,按需补充电解质,如不能检测血镁浓度,对低钾血症患者可行经验性的补镁治疗;若为严重的低钾,须住院治疗,同时停止可能引起血钾降低的药物,如卷曲霉素。口服电解质治疗应与氟喹诺酮类药物治疗分开,因为口服电解质会影响氟喹诺酮类药物的吸收。

6.血液系统损伤
(1)常见可疑药物:

利奈唑胺、氟喹诺酮类、利福霉素类药物。

(2)处理方法:

①若骨髓抑制程度较轻,可暂不停药,但须加强监测血常规的变化;若出现骨髓抑制逐渐加重,则立即停用利奈唑胺等可疑药物;②若骨髓抑制解除且利奈唑胺对治疗方案很重要,则可考虑重新低剂量使用利奈唑胺(300mg/d,顿服),但需加强监测。但氟喹诺酮类及利福霉素类药物则不同,除非其对方案的组成及制订非常重要,否则停药后一般不考虑再次使用;③严重贫血、血小板减少时,可输注红细胞悬液或单采血小板;④注意排除非药物相关因素引起的血液系统损伤。

7.心血管系统不良反应

(1)常见表现为QT C 间期延长和心律失常。可疑药物:贝达喹啉、氟喹诺酮类、克拉霉素、氯法齐明。氟喹诺酮类药物中,莫西沙星和加替沙星最有可能延长QTc间期,而左氧氟沙星和氧氟沙星引起该反应的风险较低。

(2)处理方法:①若QT C 值超过500ms,应停用贝达喹啉;②QT C 间期延长应考虑停用相关药物,检查血钾、钙及镁水平,建议保持血钾高于4mmol/L,血镁高于0.74mmol/L;③同时避免使用可能延长QT C 间期的药物,如西沙必利、红霉素、抗精神病药物和三环类抗抑郁药等;④若患者有发生尖端扭转型室性心动过速的危险,风险超过了药物带来的益处,则不建议使用莫西沙星。

8.内分泌系统及代谢异常

(1)常见表现为甲状腺功能异常、糖代谢障碍、高尿酸血症、男性乳房发育、脱发等。常见可疑药物为:丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼。

(2)处理方法:①针对甲状腺功能低下,一般可继续服用抗结核药物,同时给予左甲状腺素治疗。多数患者停用对氨基水杨酸、丙硫异烟胺后可完全恢复。建议自抗结核药物治疗开启时定期检测甲状腺功能;②针对糖代谢障碍,多为加替沙星所致,一旦发生立即停止使用,可用莫西沙星代替;③针对尿酸升高患者,嘱患者多饮水及饮食控制,必要时可口服苯溴马隆对症。若患者出现关节肿胀、疼痛等时,须先排除痛风等自身免疫疾病,若考虑为药物所致,立即停用可疑药物;④针对男性乳房发育,必要时停药,症状可立即改善,同时对患者进行心理指导;⑤针对患者脱发,一般不严重,无需特殊处理,鼓励患者耐受不良反应,一般停药后毛发可重新生长。

9.运动系统损伤

(1)常见表现为肌肉和关节疼痛、肌腱炎和肌腱断裂。常见可疑药物包括:吡嗪酰胺、氟喹诺酮类、乙胺丁醇和贝达喹啉等。

(2)处理方法:①针对肌肉和关节疼痛,可使用非甾体抗炎药对症,若不能缓解,则停用可疑药物;②针对肌腱炎和肌腱断裂,首先应对患者进行健康宣教,合理运动,必要时减少药物剂量或停用。 0ty7WiUYIOzc3MBOeCfR/fiP+bFvIM+3J99tBwU4hvA2T9UiYXxNXhXdUCC1gVnN

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