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随着 EGFR 靶向治疗的不断精进，肺癌成为“慢性病”的进程又迈进了一大步。但耐药与脑转移仍然是悬在肺癌患者头上的两把“尖刀”，如何解决它们成为接下来研究的重点。对此，吴一龙带领CTONG共同向此发出挑战，先后开展多项研究，并取得了令世界震惊的研究成果。
脑是肺癌患者最为常见的转移部位之一，非小细胞肺癌患者首诊时有7.4%～10%发生脑转移，治疗过程中30%～50%的患者会发生脑转移。而一旦患者出现脑转移，生存时间比较短，只有两个月左右，所以，脑转移一直是肺癌研究者希望攻克的难题。
在靶向药出现之前，对于出现3个以上病灶的肺癌脑转移的治疗“金标准”，一直是传统全脑放疗，经过放疗，患者的中位生存时间也达到4～6个月。即使后来出现针对 EFGR 突变的靶向药，一系列研究动摇了传统治疗方法的一线地位，但全脑放疗作为脑转移的治疗“金标准”，也丝毫没有动摇。
正在此时，一位患者引起了江本元的注意。
“这位患者也是在肺癌发生脑转移后接受了全脑放疗，当时效果非常好，患者的生存时间也明显延长。”江本元回忆：“但是，虽然患者的脑内没有了肿瘤细胞，也活了很久，但到后期，他出现了严重的脑功能减退。”
脑功能减退与普通的认知障碍不同，是一种类似脑萎缩的情况。患者肠胃没有问题，但就是吃不下东西；骨骼、肌肉都没有问题，但就是感到四肢无力；吞咽功能没有问题，但喝水时却总是呛咳等。
江本元为她做了全面检查，但都没有可以解释这种现象的问题或疾病，最终只能将之定义为全脑功能减退，怀疑是全脑放疗带来的副作用。
这个案例在周三病例讨论会上被江本元分享给大家，引起了肺研所研究者们的兴趣。
全脑放疗，相当于无差别杀死脑细胞，虽然还没有明确依据证实脑功能减退与全脑放疗有关，但谁能说它们之间就没有关联呢？
全脑放疗虽然让患者生存时间得以延长，但生活质量受到严重影响。有什么方法能够既延长患者的生存时间，又能让患者有质量地活着呢？研究者们纷纷将目光投向靶向药。
为了证实这一想法，江本元挑选了一些没有症状，但核磁共振显示已有脑转移的患者，让他们开始吃靶向药，结果发现，有 EGFR 突变的患者治疗效果非常好。而按照当时的指南，肺癌患者一旦发现脑转移，治疗标准就是全脑放疗。
虽然，国际上已有零星的回顾性研究说明使用靶向药对脑转移有一定作用，且副作用更小，患者的生活质量更高，但一直没有上升到循证医学的证据，缺乏严谨的数据支持，也就是没有Ⅲ期临床随机对照试验的研究来确认。
另一方面，此前肺研所做过很多关于 EGFR 突变的研究，但一直是靶向药与化疗对比，两者均为全身性治疗手段，而放疗作为局部治疗手段，很难直接进行对比。
当大家知道 EGFR 靶向药物在 EGFR 突变的患者中，取得了非常好的疗效，显著优于传统的疗法时，自然会产生这样的想法：是否针对 EGFR 突变的脑转移肺癌患者， EGFR 靶向药物也会显著优于传统疗法呢？是否可以设计一个在这部分患者中 EGFR 靶向药物和放疗的头对头的比较研究呢？CTONG非常希望做一个临床研究来回答这个问题。
于是，2011年，研究者们开始设计BRAIN研究，进行一场全脑放疗和靶向药头对头的对比研究。
“BRAIN研究的设计在当时来说还是非常大胆也是非常超前的。当时我们也和国外的一些药企讨论，希望能做一个针对脑转移的研究，可是对方在反复考虑后，放弃了，没有支持CTONG去开展这样的一个研究。这时候正好贝达药业找到我们，可以说是一拍即合。大家都希望能为临床的疑难问题找到一个答案。”周清笑道。
经过一番研究与思考，吴一龙领导CTONG终于将这一重要的、可能未来会改写临床实践的研究——BRAIN研究（CTONG1201）设计了出来，而在设计之初，大家就已经预测其重磅程度。
BRAIN研究（CTONG1201）是2012年CTONG发起的第1项研究，这是一个由肺研所牵头，随机开放、对照、多中心评价埃克替尼对比全脑放疗治疗 EGFR 突变的晚期非小细胞多发脑转移患者疗效的Ⅲ期临床研究。肺研所作为研究发起单位，入组患者最多、贡献最大，全国协调研究者吴一龙代表全国研究者在奥地利举办的第17届WCLC的主席全体大会上首次公布了该研究的结果。
2016年12月6日，当吴一龙正在台上发表报告演讲时，坐在台下的杨衿记心中激动万分：“晚期肺癌脑转移一直是业界公认的难题，而BRAIN研究（CTONG1201）代表了目前中国肺癌的研究水平已经走在国际前列，也让世界听到了中国的声音、中国的故事，在国际上再次有了我们的身影。”
在拍下吴一龙报告的照片同时，他当场赋诗一首：“四方之志医侠勇，三命而俯杏林颂，二度重逢多瑙河，一龙腾飞建奇功。”
从临床试验研究成果出来到文章成稿，是需要时间的，在2016年12月6日，吴一龙在WCLC上已经公布了BRAIN研究（CTONG1201）的成果，但文章还未成稿，为了让这篇文章尽快刊登，杨衿记回国之后立马投入到撰稿工作中。
“2017年的整个新年，我都在写稿中度过，与各种各样的数据打交道。”杨衿记回忆起那段经历非常感慨。
在WCLC主席全体大会报道后， The Lancet 非常看好这项研究，并发出了约稿函，但考虑到BRAIN研究（CTONG1201）是当时全球第一个关于肺癌脑转移靶向药与全脑放疗的头对头、多中心Ⅲ期临床随机对照实验研究，所以肺研所方面更偏向于向 N Engl J Med 投稿。
就在杨衿记利用春节假期将稿件迅速整理完成后，信心满满，以为投稿 N Engl J Med 能够十拿九稳，顶多只是有修改意见时，却被拒稿了，理由是存在统计学问题以及其他细节问题，并且没有附任何指导意见。
这次拒稿让杨衿记非常失望。团队讨论后，大家将目光投向第一个伸出橄榄枝的 The Lancet ，不幸的是，可能是投稿时间拖长了一些， The Lancet 选择了婉拒。
连续的拒稿让杨衿记有些措手不及。
几经周转，这篇文章成功投到《柳叶刀 -呼吸病学》（ The Lancet Respiratory Medicine ）—— The Lancet 的一份呼吸方向的子刊，同时也是一本医学类的顶级期刊，当时的影响因子高达19.3。
他们的审稿非常严格，文章被相关领域的6个顶级专家审阅，稿件也接连被审稿专家质疑。
其中，入组患者同时包含一线采取靶向药和一线化疗失败后二线采用靶向药的患者，令审阅专家非常不理解，直接指责为“入组条件混乱”。而之所以如此设置入组条件，是因为此前肺研所已做了相关随机对照试验且已经发表研究，证实只要有 EGFR 突变的患者，一线采用靶向药的患者和一线化疗失败后二线采用靶向药的患者治疗效果差异不大，这才如此设定入组条件。
此外，入组患者依从性也被质疑。而之所以如此，是因为当时将患者随机分为两组，靶向药组和放疗组。当时参与临床试验的患者，很多可能因为不想放疗而选择参加临床试验的，而当随机到放疗组时，不少患者由于难以接受放疗带来的副作用而选择中途退出，这才影响了患者依从性数据。
杨衿记回忆：“审稿人提出了近50个问题。我们对问题的回答，内容超过一篇博士论文的厚度。但是，经过详细的解释，我们的研究结果也得到了来自全球的专家的认可，文章顺利发表。”
吴一龙指出，该文章的发表说明CTONG的研究被国际广泛认可，CTONG研究结果对肺癌治疗的临床实践产生了影响。同时，这也是中国创新药物的又一次成功，说明我国的创新药物的能力也得到了世界的认可。
BRAIN研究结果显示，在 EGFR 突变的患者中，使用埃克替尼可以较传统疗法延长近6个月的无进展生存时间。同时，安全性也显著优于放疗，患者的生活质量也明显提高。可以说是肺癌脑转移治疗的一个突破。
目前，BRAIN研究是肺癌脑转移领域为数不多的多中心，随机对照的Ⅲ期研究，是高级别证据，较之前的回顾分析和Ⅱ期研究，能给临床医生提供更明确的治疗指导。
BRAIN研究也带来了很多疑问，启发了未来的探索方向。
一个疑问是，非小细胞肺癌脑转移的最佳联合治疗模式是怎样的？是不是应该把靶向药物和放疗组合起来使用？组合顺序方面，哪种治疗方式先用，哪种后用？
一个好的临床试验就是解决了一些问题，又打开了探索未来研究方向的大门。BRAIN研究就是处于这样的状况。
在目前的临床实践中，如果 EGFR 突变型或 ALK 阳性NSCLC发生了脑转移，我们首先推荐的治疗选择是 EGFR - TKI 或 ALK - TKI ，全脑放疗的使用时机向后推，而不是放在前面使用，这是根据现有的研究证据作出的推荐。
癌症是一个非常狡猾的对手，癌细胞与药物来回攻守，靶向药物也从一代、二代发展到现在的第三代。
肺癌的精准诊疗正在向前推进，在推进的过程中，需要不断地发现肺癌的分子机制改变，通过这类改变来设计相应的精准治疗策略。
MET 通路异常就是在这个过程中被发现的。
MET 通路异常包括多种形式，其中最常见的有 MET 过表达、 MET 扩增以及 MET 基因第14号外显子（ METex14 ）跳跃突变。虽然通常认为 MET 通路异常是罕见突变，但实际上，如果把各种变异形式相加起来， MET 通路异常的患者并不罕见，甚至比较普遍。 MET 已成为肺癌靶向治疗的重要靶点。
一般而言， MET 基因第14号外显子跳跃突变是独立的驱动基因； MET 过表达和 MET 扩增则常常伴随其他驱动基因出现，其中最常见的是 EGFR 突变。
而且，随着对 MET 认识的不断加深，人们发现 MET 通路异常是靶向治疗原发或获得性耐药的重要原因。比如说， MET 扩增是 EGFR 靶向药物治疗后的耐药机制之一，一、二代 EGFR - TKI 耐药后发生率为5%～21%，三代 EGFR TKI 耐药后发生率为15%～30%。对于这部分人群， MET - TKI 联合 EGFR - TKI 是重要的治疗策略，已在多项研究中取得初步成功。
此外，部分患者在治疗之前也会存在 MET 扩增或 MET 过表达，可见 MET 对于患者治疗效果和整体预后的预测都有重要价值。
从2010年至今，肺研所发表了三篇 c - MET 耐药机制研究，占全球成果的3/4。吴一龙更是首次提出两种靶向药一起治疗的新概念。
靶向药并非“终身管用”。临床研究发现，约有一半患者在一年左右出现耐药，靶向治疗失效。患者的中位出现耐药时间仅为10～12个月。
为应对肺癌靶向治疗后出现的耐药，过去一般会建议患者接受化疗，许多患者则选择边化疗边继续用靶向药，在痛苦中等待着耐药问题的“标准答案”。
2017年，吴一龙团队的“奥希替尼对比铂类/培美曲塞用于 EGFR 、 T790M 阳性肺癌”的AURA3研究证实，出现耐药后的 EGFR 患者，50%～55%出现了另一种基因突变即 T790M 阳性，克服办法就是使用针对新突变的药物奥希替尼，可精准地让这些患者延长无复发、无脑转移的生存时间达10个月。该研究同时解决了部分最关键、最受关注的靶向治疗耐药问题。
那么，没有找到 EGFR 、 T790M 阳性，却也出现靶向治疗耐药的另外45%～50%的患者怎么办？
事实上，从2007年开始，广东的肺癌研究者已经开始注意到靶向治疗耐药的临床情况，当时由广东省肺癌研究所发表了一篇相关成果文章，证实从20%耐药患者里，找到了另外的基因异常，即呈现过度活跃，医学称为“扩增”。文章将这个基因称为“ c - MET ”。
2010年，吴一龙团队与美国哈佛大学丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）的 Pasi A.Jänne 教授联合证实了 c - MET 旁路激活确实是新发现的耐药机制。将这条通路堵上，可望解决因 c - MET 扩增所导致的肺癌靶向耐药问题。
因果关系证实了，相当于找到了靶点，接下来就要寻找合适的药物“对靶”，并且找到合适的用药方案，既能抑制 c - MET 通路，同时又能覆盖 EGFR 通路。
“2010年7月12日，”吴一龙说，“我一直铭记着这个日子。”因为就在这天，他启动了 EGFR 耐药 c - MET 机制的临床研究。
原来，跨国药企诺华找到一种化合物卡马替尼，发现它与 c - MET 基因表达过度活跃大有关系，并尝试在全球探索临床如何应用。在中国，因为广州在肺癌临床研究上已经富有成果，该药企首先找到的是广州的专家。
2010年7月12日，诺华在广州召开第一次专家委员会，召集全球专家讨论新药应用于 c - MET 基因过度活跃问题以及这一药物的发展策略。在会上，吴一龙提出，这一药物应瞄准因 c - MET 扩增而导致 EGFR 耐药的肺癌患者，与一代靶向药物、 EGFR 抑制剂吉非替尼联用，实现 EGFR 突变与耐药的“双阻断”。吴一龙的观点得到了与会专家的最后认同。
正是这一次会议，奠定了广东省肺癌研究所在这一领域的全球领先地位。
这项临床研究随后在全球启动，共有来自欧洲、大洋洲、亚洲地区的31个中心参与，其中中国有4个中心。担当这一研究的全球学术带头人（PI）是吴一龙。
2013年，吉非替尼联合卡马替尼的双靶向药联合研究在广东省肺癌研究所启动，编号为A201308。此时，自肺研所开展临床研究以来已近10年，各项研究规范已经非常完善，研究团队也进一步扩大。
随着研究项目的越来越多，研究护士非常紧缺。早在2008年，吴一龙就发出了全院招聘信息，希望有更多的护士加入研究护士团队，罗素芬、杨艳正是那时参与到临床研究护士队伍中的，A201308研究正是由杨艳负责。
在来到肺研所前，杨艳就在医学研究团队中工作，当吴一龙发出招聘信息时，杨艳的研究项目刚刚告一段落，正在发愁接下来去哪儿。想到从此可能与热爱的科研说“再见”，杨艳就很难接受。
此前，杨艳从未听说过“研究护士”的概念，但听到吴一龙介绍了研究护士的职责后，“这不正是我想做的吗？”她欣然接受了邀请。
研究护士的工作给杨艳带来了很多挑战，比如很多研究与国外公司合作，资料大多是英文的，虽然配有中文翻译，但如果能够直接阅读英文，肯定能更好地理解资料的内容。于是，杨艳报了夜校，开始学习英文。每天下班后坐公交车去学校上课，下课回到医院已经将近11点了，再回到办公室处理剩下的工作，经常到凌晨两三点才能休息，第二天八点又开始了新一天的工作。
如同渴望吸收知识的海绵一般，杨艳学习了3年英语，接着又学习了3年药理。为了更好地做好研究护士这份工作，她不断探索着……而正是在A201308研究中，杨艳更加坚定了自己做研究护士的信念。
由于此前肺研所在肺癌领域已经小有成就，一旦有研究项目开启，患者们几乎蜂拥而至。A201308研究也是如此，不少肺癌患者闻讯赶来，研究护士只需要根据手册筛选合适的患者即可。
杨艳介绍，并不是所有患者都能够顺利入组的，临床试验对于入组研究的患者要求非常细致，研究护士需要跟患者及家属进行谈话，并在谈话过程中了解患者及其家庭情况，以判断患者的依从性，保证临床试验顺利进行。根据GCP规定，患者必须知情同意，即了解自己的病情，并且对研究有了解，自愿参与研究。这项规定看上去非常简单，好似没有意义，但其实对后续研究的影响非常深远。因为之前就有患者因不了解病情而中途放弃治疗，甚至有人在得知病情后采取了消极行为，如果将这些人纳入研究，将大大影响研究的准确性及依从性。
A201308研究计划入组50位患者，研究启动后，很快入组了48位患者，仅剩2个席位。此时，已有不少患者慕名而来，甚至有患者“走后门”“托关系”要进组。此时，有位张先生通过熟人介绍而来，希望自己患病的母亲能够入组。对于此类患者，临床试验并不会给予特殊优待，是否入组还需要评估。
“这位阿姨是符合入组的硬性要求的，但是在与患者及家属谈话时，只有她的儿子过来了，并表示希望不要告诉其母亲病情。”杨艳回忆。原来，张先生的母亲并不知道自己患的是肺癌，只以为是普通疾病。但患者不知情就入组是违反研究规定的，杨艳很明确地拒绝了对方。
“你这小丫头怎么说不通呢？！”张先生一下子暴跳起来，杨艳虽然感到很害怕，但仍然坚持说“不行”，张先生骂骂咧咧地走了。
第二天，张先生就找到了项目负责人杨衿记，杨衿记闻言找到杨艳核实情况，但了解到确实无法通融后，也拒绝了对方。
杨艳感到非常纠结，眼见其他患者一个个接受谈话，如果有人符合要求，研究满员了，那时就真的迟了。“阿姨人很好，非常爱笑。”杨艳真心希望张先生的母亲能够顺利入组，不要因为这一个小小的原因错过治疗。
但张先生也并没有放弃，他找到了吴一龙。
杨艳闻讯赶来，“虽然知道自己做得没错，但还是很紧张。”杨艳上前解释了情况，吴一龙却很淡定地告诉张先生：“你不用说，我去跟患者说。”
张先生的母亲是潮汕人，只会说潮汕话，也听不懂普通话和粤语，住着单间，所以在医院住了一个多星期，仍不知道自己的病情。
查房来到张先生母亲的病床时，吴一龙握着她的手，用潮汕话讲解了患病的情况。张先生的母亲也非常淡定，表示“我相信吴教授！”她表示，看到一大家子陪自己来广州看病，就已经大概猜到自己的情况了。
就这样，张先生的母亲成了A201308研究的第50位入组患者，杨艳心中的大石头也落了地。
“事后吴教授说我做的是对的，给了我很大的鼓励。”杨艳表示：“入组的规定就是一条红线，研究护士就是守着红线的人，一旦跨过，这项研究就没有意义。”
除肺研所外，中国还有3个研究中心参与了该项目，共筛查了681名患者，161人符合入组研究。
研究结果显示，如果以免疫组化（IHC）强阳性（+++）选择患者，有效率为32%，如果以拷贝数大于6选择患者，有效率为47%，疾病控制率为73%，无疾病进展时间为5.5个月。
吴一龙指出，这一研究成果有两大突破，一是在原来的精准治疗的基础上又拓展了新的道路，加上之前占50%的 T790M 突变耐药，如今70%的肺癌靶向药耐药患者可以继续有药可用；二是筛选出了哪些患者适合应用卡马替尼来治疗。
“根据我们的研究数据，约有10%～20%的肺癌靶向药耐药患者可以选择这一药物治疗方案，6%的肺癌患者可以从这项研究成果中获益。”吴一龙说。
北京时间2018年8月30日凌晨4时， JCO 正式在线首发由吴一龙领衔的这项克服靶向耐药的全球研究成果，宣告找到 EGFR 突变型肺癌靶向治疗后 c - MET 扩增耐药的克服之道。
近年来，我国每年新增肺癌患者约78万人，其中30%～40%有 EGFR 突变，靶向治疗耐药者中20%存在 c - MET 扩增，因此，仅克服 c - MET 扩增耐药这一新成果，一旦转化为临床路径，可推算全国每年新增近5万人受益。
卡马替尼联合吉非替尼治疗 EGFR 靶向耐药研究的成功，却不能说是功成名就，因为这项研究只是一项单臂研究，它还不能确定这种联合治疗是否优于标准治疗，按照循证医学的“游戏规则”，少不了“真刀真枪”的，联合治疗和标准治疗化疗的头对头比较。于是，一项被称为INSIGHT的研究应运而生。
吴一龙启动了这项研究。
这一次的主角，是 c - MET 抑制剂特泊替尼。具有 EGFR 突变的肺癌患者，服用一代、二代靶向药物后出现耐药，检测发现有 c - MET 扩增或过表达者，随机分成两组，一组服用特泊替尼联合吉非替尼，一组使用标准的两药化疗，看看谁的无复发时间更长。结果显示，对于 c - MET 高扩增者，两药联合的无复发时间是化疗的4倍，达到16.6个月。
由于检测的复杂性而导致入组缓慢，这项由5个国家和地区参与的国际多中心研究提前终止，但仍然是迄今为止唯一的一项直接比较两种治疗方法的随机对照研究，研究结果最后发表于 The Lancet Respiratory Medicine 杂志，为如今三代 TKI 药物甲磺酸奥希替尼联合 c - MET 抑制剂的随机研究奠定了基础，开了先河。
谈起第三篇 c - MET 耐药机制的研究文章时，杨衿记忍不住长叹了一口气。
这次的研究，所用药物是同类 c - MET 抑制剂国产药——赛沃替尼，它的使用效果与卡马替尼接近甚至更好，这也是我国原创抗癌药物，是第一个被跨国企业引进，走出国门的中国本土创新药。早在肺研所发布第一篇关于 c - MET 耐药机制研究时，吴一龙就透露出对赛沃替尼的期待。
杨衿记介绍，肺研所的前两篇关于 c - MET 耐药机制的研究均是新型抗癌药物联合一代 EGFR 靶向药吉非替尼，为了使研究更具延续性，此次在设计临床试验时，同样使用了赛沃替尼联合吉非替尼的组合，治疗 EGFR - TKI 耐药后出现 c - MET 扩增的非小细胞肺癌患者，但这一决定也为未来埋下了“隐患”。
这是一项全国各地十几个研究中心共同参与的大型临床试验，研究整体进行得非常顺利，研究结果令研究者们感到非常惊喜。
该试验结果显示，总有效率为31%，虽然未超过50%，但基于51名患者里大多接受过化疗或其他 TKI 治疗，所以不完全是二线治疗。其中 c - MET 扩增 T790M 突变阳性组有效率为9%， c - MET 扩增 T790M 阴性组有效率为52%，未知状态组有效率为40%。结果表明，对于 T790M 突变阴性患者，赛沃替尼联合吉非替尼具有超过50%的有效率，疗效显著。
2017年，在日本横滨举办的第18届WCLC，杨衿记代表全国的研究者口头发布这项研究的成果。但就在这里，杨衿记遭遇了第一次“打击”。
针对三代 EGFR - TKI 耐药的TATTON研究同样在这次WCLC上进行口头发表，且发表顺序就排在杨衿记前一位。TATTON研究探索的是奥希替尼耐药之后如果出现 c - MET 扩增，是不是同样可以采用联合治疗（奥希替尼+沃利替尼）的方式。整体临床试验设计，除使用的是三代靶向药，其他与本研究基本相同。
“在学术界，研究‘撞车’是难免的，这时候就要比谁更快出成果，更快发表。”杨衿记有些激动地说道：“我们是同一天口头发表，他们也就比我们早了一个小时左右，似乎意味着我们落后了一步，现在能做的就是要尽快发表文章。”而且因为TATTON研究使用的是最新的三代靶向药，比肺研所使用的一代靶向药更具创新性，“一旦TATTON研究率先发表，我们的结果发表就会陷入困境。”
由于该项研究是肺研所与医药公司合作的，成稿部分由医药公司的专门部门负责，所以，杨衿记就算再急，也没有办法。杨衿记无奈笑道：“这次不像是BRAIN研究（CTONG1201），我自己加班就能加速成稿。”
会议结束后，杨衿记赶紧找到该临床试验的负责人，希望他们抓紧时间出稿，尽快进入发表流程。遗憾的是，在口头报告之后3年的2020年，论文才算正式定稿，而就在6个月前，TATTON研究已在《柳叶刀-肿瘤学》（ Lancet Oncology ）上发表。这给肺研所的第三篇 c - MET 耐药机制研究的发表造成了很多阻碍。
该研究最终也成功发表，但贡献度大打折扣。
肺研所的三篇 c - MET 耐药机制研究早在2010年就已提出，前两篇文章均领先全球，为肺癌领域作出重大贡献，而第三篇研究虽然在发表时遇到困难，但也算是为 c - MET 耐药机制研究系列画上了圆满的句号。
“做科学研究就是这样，一旦试验成果发表得很糟糕，或是没有受到认可，没有占领学术先机，贡献度、影响力就大打折扣。”杨衿记回忆这段经历，有些辛酸。
吴一龙指出， c - MET 通路的有四种异常，第一种异常是突变，现在对于突变最好的检测方法就是聚合酶链式反应（PCR）或者第二代DNA测序技术（后称“二代测序”，NGS）的方法。 MET 基因第14号外显子跳跃突变有其自身的特点，突变处在比较特别的空间里面，因此NGS检测比起其他方法要更好一些。
第二种异常是扩增，NGS同样可以用来检测扩增，但是依旧存在疑问，NGS检测出来的扩增是不是代表真正的扩增？最近有一些研究采用NGS的方法来做检测，但是实际检测的扩增倍数需要超过某个临界值才有临床意义，所以，对于扩增，现在还是主张采用荧光原位杂交（FISH）的方法。
第三种异常是过表达，过表达的检测方法非常简单，采用免疫组化的方法即可。
第四种异常是融合，数量极少。
目前， c - MET 通路研究最大的成功在于 MET 基因第14号外显子跳跃突变方面。因为跳跃突变在临床上属于一种全或无的现象，也就是0或1的现象。0或1的现象在临床上比较好解决，能非常明确地知道患者是否有可治疗的靶点，所以这方面的发展特别快。在肺癌精准治疗的整个历史上， EGFR 突变、 ALK 融合、 ROS1 、 BRAF 都是属于0或1的关系。
c - MET 通路异常除了0或1关系的 MET 基因第14号外显子跳跃突变，还有其他不是0或1关系的异常，称为基因的扩增或者蛋白的过表达。这种量的关系的改变，在临床上的研究难度远远大于0或1。
几项重要的研究提示我们，对于获得性 c - MET 扩增的耐药患者，可以采用 MET 抑制剂联合 EGFR - TKI 来克服耐药，这是未来探索的第一个方向。未来探索的第二个方向是对于 c - MET 突变，是不是可以将 MET 抑制剂和免疫治疗联合使用。
早期的部分研究发现， c - MET 基因在免疫治疗中有非常重要的作用，它可以吸引淋巴细胞、白细胞等，起到白细胞趋化因子的作用，所以很多科学家和临床医生想利用这一特点，把 c - MET 抑制剂和免疫治疗联合，以增强免疫细胞在肿瘤的浸润。
当然，对一开始就只有 c - MET 扩增的患者，是否可采用 c - MET 抑制剂治疗，也是未来的重要研究方向。
“在单基因时代，我们找到了 EGFR 基因突变，并了解到对于 EGFR 突变阳性的人群应给予 EGFR - TKI 治疗。随着从单基因时代慢慢地过渡到多基因时代，以及对基因背景的深入认识，我们发现 EGFR 基因本身有各种存在形式，且有各种各样的伴随突变。对于此类人群，单纯采用 EGFR - TKI 可能不够，把针对 EGFR 和 c - MET 的药物联合起来，则有可能提高疗效。”周清指出，“这意味着我们从过去对单一基因的认识和单一的靶向治疗，已经过渡到了对伴随基因的认识和联合治疗。”
周清表示，如果研究证实联合治疗策略优于过去的标准单药策略，则意味着，对于存在伴随基因突变的患者，联合治疗将成为新一线治疗标准。“这个价值是非常大的，相当于我们在创造一个新的一线治疗标准。”
脑膜转移被称为是肺癌治疗领域的“珠穆朗玛峰”难题。患者一旦发生脑膜转移，就意味着仅剩2～3个月生存时间，一直没有特效药物或较好的治疗方法。所以，脑膜转移一直是业界关注的重点话题。
因为当时认为脑膜转移非常少见，所以研究的项目不多。这样关注度高又小众的棘手难题，引起了吴一龙的兴趣。
由于脑膜转移方向的研究过程非常烦琐而且费时，很多医生和研究者都不愿意接手，这给了年轻医生机会，造就了肺研所新一代的年轻团队。
现在，肺研所的脑膜转移研究处于国际领先地位，这离不开肺研所年轻团队的不断探索，其代表人物之一就是江本元。
2005年，江本元硕士毕业后，就在广州医科大学附属第一医院外科工作，当他能够独立完成很多外科手术，也学会了很多外科先进手术方式的时候，千篇一律的生活让他感到焦虑，经过深刻思考后，江本元决定继续提升自己，攻读博士。
当时，江本元有着两个选择，一是选择工作所在医院的导师，好处在于不需要辞职，可以一边工作，一边读博；二是选择更为志同道合的吴一龙。
经过一番纠结，他毅然辞职，报考了吴一龙的博士生。辞职后，江本元脱产备考两个月，顺利通过了考试，并从此与肺癌研究结下不解之缘。
博士就读期间，江本元就接触到不少肺研所关于肺癌的先进研究项目。2010年博士毕业后，江本元开始临床、研究“两边跑”的忙碌生活。随着接触到的患者越来越多，江本元越来越关注肺癌脑转移问题。
此前，江本元参与了BRAIN研究，对肺癌脑转移问题已有关注。这一次，他在临床工作中遇到了一个特殊的患者。
这位患者出现了肺癌脑转移，当时吃二代靶向药阿法替尼，效果非常好，全身基本看不到病灶，但就是总有莫名的头痛。于是，按照常规疗法给她静脉注射甘露醇，降低颅内压。刚开始时，一天注射两次，后来一天四次，到最后，患者一用上甘露醇就不疼，刚注射完就立刻开始头痛。
患者痛到撞墙，但就是找不到病因。
由于患者主要症状为头痛，江本元联络了神经科专家会诊，做了1.5T核磁共振以及其他可能有用的检查，仍找不到任何问题。
江本元回忆，当时医院刚好引进了一台3.0T的磁共振设备，于是再次给患者做了核磁共振检查，仍没有发现问题。
由于患者的病情特殊，且一直找不到问题，所以在院内“出名”了，此时，放射科的黄飙主任听闻了消息，建议他尝试一种特殊的造影剂。征得患者同意后，江本元使用3.0T磁共振配合特殊的造影剂，影像检查显示，患者头上有“一条条亮亮的东西”，这很可能就是导致患者头痛不止的原因。
为了帮助患者止痛，同时也为了搞清楚患者头上“一条条亮亮的东西”到底是什么，在征得患者同意后，江本元为她进行了开颅减压手术，即去掉一块颅骨，达到降低颅内压的目的，同时取到了一点点软脑膜样本。
经过病理检查，发现患者脑膜上有大量腺癌细胞，说明患者的疼痛真的是肿瘤转移导致的。
此前，脑膜转移多见于乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤等，肺癌极少见出现脑膜转移，这个患者是肺研所第一例被病理确诊肺癌脑膜转移的患者，也为肺癌研究带来了新的方向。
有的患者治疗一段时间后有头晕、头痛、定向障碍的明显症状，但用MRI检查没有发现病灶，这说明原来的诊断方法可能有误，导致脑膜转移没有被诊断出来。脑部肿瘤性病变的影像学检查中，MRI已是最好的方法了，诊断不出来，就是敏感性差了。另一个方法就是脊髓的脑脊液检查，操作起来比较繁杂，很多人不愿意做。况且脑脊液很清亮，呈现水样，有形成分几乎没有，通常很难找出问题，病理研究也是“巧妇难为无米之炊”。
当影像学没发现问题，患者又表现出严重的脑部症状时，是不是该探讨新方法来发现问题？于是，肺研所着重探讨对脑脊液的检测。只要在脑脊液里找到癌细胞，尽管影像学没有发现问题，也可以诊断为脑膜转移。
脑脊液是存在于脑室及蛛网膜下腔的一种无色透明的液体，如何从中提取肿瘤细胞是一大难题。
由于血液中能够提取肿瘤细胞，江本元便询问实验室的同事，能否用同样的方法提取脑脊液中的肿瘤细胞呢？
虽然脑脊液和血液都属于体液，但血液里含有多种细胞和物质，如红细胞、白细胞、血小板、淋巴细胞等，而脑脊液像是“清水”一样，直接将血液检测方法应用于脑脊液无疑是不可行的。
江本元发现，最大的难题在于血液是有颜色的，最后的分离正是利用了颜色的不同。而脑脊液却是无色的。他尝试染色等一系列方法，最终均以失败告终。
此时，实验室的同事灵机一动，让他江本元将脑脊液样本拿过去，他要试一下突然想到的新方法。
“可能是因为没有把握，所以同事也没有透露他准备怎么做。”抱着“死马当活马医”的想法，江本元还是将样本送了过去。
两天后，同事打电话给江本元，告诉他“成功了”！
其实，原理非常简单，同事将实验所用的玻璃杯进行了染色，如此便能够得到分层效应。
将其中分离出的细胞进行了监测，果然是腺癌细胞。
外周血在一定程度上能够反映脑膜转移的情况，但利用改良后的检测方法检测脑脊液，可以发现脑脊液与外周血的不同。外周血中可以看到的信息，脑脊液中根本看不到，而脑脊液中能够看到的信息，外周血同样看不到。
也就是说，即使外周血和脑脊液同样属于体液，但它们所含信息是不同的。
使用脑脊液可以很好地反映脑膜转移的状态，更有针对性，精确性也更好。这也意味着此前使用外周血检测所获得的信息是不准确的。
2017 年，该研究发表在《临床癌症研究》（ Clinical Cancer Research ）上，提出脑脊液CTCs诊断脑膜转移的敏感性与优越性。2018年，肺研所与燃石医学合作进行脑膜转移诊治的探索，研究成果发表在《肿瘤学年鉴》（ Annals of Oncology ）上。该研究提示，脑脊液上清ctDNA可检测到脑膜转移的独特基因谱，可作为液体活检的重要组成部分。同年，在2018年的“中国肺癌高峰论坛”上，肺研所发布了我国最新的肺癌脑（膜）转移诊疗专家共识，其中强调：脑膜转移患者的脑脊液突变基因谱不同于原发肿瘤和血液ctDNA，有条件者建议做脑脊液的NGS检测。
即使脑膜转移被发现，但是国际上许多肺癌研究学者们一直认为肺癌脑膜转移是很少见的。
事实真的如此吗？
由于不少肺癌脑转移患者的样本留存在标本库中，吴一龙团队对这些标本进行了检测，结果发现，虽然这些患者都没有表现出头痛症状，但不少患者的脑脊液中也发现了肿瘤细胞，说明这些患者生前其实已经出现了脑膜转移，只是未被发现而已。
那么，“肺癌脑膜转移属于罕见现象”这一说法，显然是有问题的。
当时普遍认为，只要脑脊液检查到癌细胞，即使核磁共振影像学检查看不到病灶，同样能诊断脑膜转移。于是，吴一龙准备检测一批患者的脑脊液，来看看脑膜转移到底是不是很少见。
而由于该研究需要做脑脊液穿刺以及试验研究，操作性任务繁重，很多医生迟疑了。而江本元在听到这一任务时，立马举起手来，表示自己可以胜任。
此时的江本元已经开始临床工作3年，平时的手术任务非常繁重，同时还要兼顾其他临床研究。
“做喜欢的事情，是不觉得忙的。”江本元笑道。
他开始搜集符合要求的患者，并说服他们接受腰椎穿刺，配合脑脊液检查。由于腰椎穿刺属于有创检查，不少患者非常抗拒，说服他们往往需要花费很多精力与时间。
另一方面，有些符合要求的患者在外科就诊，江本元还要与其主治医师沟通，待对方同意后，再去说服患者与家属配合研究。
过程非常烦琐，但江本元却乐在其中，只要患者答应配合，不论是午休还是周末，他都第一时间跑回医院。这样忙碌的生活一直持续，直到有研究生被分配入组才得以缓解。
黎扬斯正是在读研期间被分配到该项研究小组工作的，在江本元的带领下，黎扬斯很好地“继承”了加班的传统。
当时黎扬斯在医院各科进行轮转实习，在联系好患者后，只能利用午休或是下班时间给患者进行腰椎穿刺。
在江本元和黎扬斯的共同努力下，终于搜集到一批符合要求的肺癌患者的脑脊液。
对这批患者的脑脊液进行检查后，他们发现，脑膜转移也并非像以前认为的那样少见。
2016 年，这篇研究发表《胸部肿瘤学》（ Journal of Thoracic Oncology ）上，这是至今最大样本量的 EGFR 突变脑膜转移的实验。研究发现，软脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM）在5 387个肺癌患者的发生率为3.4%。其中， EGFR 突变比 EGFR 阴性患者发生软脑膜转移的频率高出了5倍以上。
这项研究发表后，引起了国际上的广泛热议，当然也迎来了质疑。
有学者认为，检测的患者多接受了靶向药物治疗，此前做化疗时脑膜转移非常少见，而研究得出的脑膜转移发生率如此之高，到底是因为检测方法不对，还是因为靶向药增加了脑膜转移的概率呢？
面对这样的质疑，吴一龙表示，其实是因为靶向药显著延长了患者的生存时间，这才导致了脑膜转移的比例升高了。就好比，目前许多人都说癌症发病率有升高趋势，但其实从全世界角度看，癌症发病率升高主要还是因为老龄化的问题，年龄越大，癌症发生率越高。之所以原来脑膜转移非常少见，很大程度上是因为患者存活时间短。
针对软脑膜转移，当时尚无标准的治疗方案，NCCN指南推荐靶向药治疗（奥希替尼或脉冲式厄洛替尼）。软脑膜转移患者主要使用全脑放疗（WBRT）、化疗及 TKI 靶向药治疗。预后分析发现， EGFR 阳性患者中服用 EGFR - TKI 靶向药可以明显延长3倍以上的生存时间（10个月）而未服靶向药的患者生存时间仅有3.3个月！
靶向药明显可让软脑膜转移患者更多获益。 EGFR 阳性患者使用全脑放疗（WBRT）并未获得OS改善，另外服用 TKI 药物联合WBRT也没有获得比单用 TKI 更长OS的优势。结果说明，对软脑膜转移而言，放疗并不是关键治疗方案，靶向药治疗更为重要。
结合研究结果，低毒高效的靶向药应作为 EGFR 突变软脑膜转移的治疗首选，特别是对于体能较差的患者，更应选用 TKI 药物治疗。而化疗亦展现一定的软脑膜控制能力，但由于其不良反应较大，体能较好及靶向药耐药的患者，可以选用化疗。这种按照患者个体情况而定制的不同治疗方案，其实临床上更推荐。
另外，研究中从患者基线特征可以看到，脑脊液细胞学检测诊断脑软膜转移的敏感性并不强，而MRI的特异性及敏感性也欠佳，并且存在无法测出基因突变的缺点，因此，针对脑膜诊断的困境，吴一龙团队在接下来的实验中进一步探讨。
吴一龙称，现在肺研所有一个主要由年轻医生组成的小组，一直沿着这条路探讨下去，发现了相关的独特基因谱，可以指导我们选用药物。
“接下来我们又思考，为什么有些患者只发生脑膜转移，不发生其他部位的转移，背后究竟是什么机制？”吴一龙说，要探索这个问题，最关键的就是先建立动物模型，再进行研究。“肺研所两个研究生花了一年多的时间建立起了这个动物模型，很快将有重大突破。”
吴一龙指出，肺研所在脑膜转移方面的研究走在了国内外前沿，而且相对于之前发布论文困难，经常被审稿专家质疑的研究项目，脑膜转移方面的研究显得异常吃香，哪怕是只做出小小的成果，论文发表也异常顺利，写一篇，发一篇，从未遇到退稿情况，这很大程度与选对方向有关。
脑膜转移作为近年来热门而小众的话题，关注度高，而研究者少，造就了如今的局面，也给了肺研所新一代研究者们机会。迄今为止，肺研所已在 Annals Oncology ， J Thorac Oncology ， Clinic Cancer Research ， JAMA Network Open ， Lung Cancer 等国际著名的医学杂志上发表了六七篇重磅文章。
目前，黎扬斯作为负责脑膜转移项目的研究者，已经成为脑膜转移方面的专家，在国际平台崭露头角。
2020年，黎扬斯荣获国家自然科学青年基金和广东省人民医院提供的双清基金，成立了属于自己的研究团队，成为最年轻的PI之一。