20年期间,肺研所在世界权威的医学杂志发表了24篇重磅文章,为世界医学临床实践指南作出重要贡献。细细梳理,我们发现,每篇文章都是长期研究工作的成果,第一篇文章的研究始于2004年,第一篇作主要贡献的文章的研究始于2006年,第一篇具有全球影响力的文章的研究始于2007年。
1986年起,我国开始关注国际上药物临床试验质量管理规范(GCP)发展信息,经过10多年的筹备与推动,1999年9月1日,由国家药品监督管理局发布的《药品临床试验管理规范(GCP)》正式运行。通过GCP的培训及宣传,越来越多的新药研究开发单位和临床研究机构开始认识和重视GCP。
作为中国最早主要从事研究工作的护士之一,甘彬对于当时的临床试验研究情况印象深刻,“每天早上醒来都不想上班,真的很害怕,每天都在挨骂。”
2003年,吴一龙带着做到一半的几项临床研究来到广东省人民医院,科室安排护士甘彬去协助试验工作。甘彬回忆,刚调过去时,几个项目都已进行到一半,她的主要工作是电话随访。听上去好似很简单,只是打打电话,但实际操作时,才知道其中的难处。由于当时患者对临床研究的知晓度不高,对随访这件事非常不理解,“我患病已经非常痛苦了,为什么还要一次次打电话给我?”由于当时工作经验不足,重复随访的情况经常出现,同一个患者在几天内可能会收到三四通随访电话。有时,由于记录不到位,患者去世半年甚至一两年后,家属仍能接到随访电话,每接一次电话,都像是在重新撕开内心的伤疤,电话里经常充斥着难听的咒骂声。尽管在情感上可以理解,但对刚二十出头的甘彬而言,这些骂声却如同一道道利剑,插在她的心上。“每天上班都是煎熬,当时真的不知道自己还能坚持多久。”甘彬回忆道。幸运的是,就在不久之后,一个全新的项目找到了吴一龙团队。
2004年5月,一个国际多中心临床试验启动,这也是我国首次接触随机对照实验(RCT),开启了真正意义上的全国第一次临床试验。也正是因为这个项目,培养了全国第一批临床研究人员。
此前,晚期肺癌治疗手段只有化疗,而效果非常糟糕,有效率不到10%,解决这一问题非常紧迫。届时,如果有一项治疗手段能够优于化疗,都是值得尝试的。大约在2000年,关于吉非替尼的研究在美国、日本等地开展,研究证实其对晚期肺癌的有效率超过10%,于是便有了接下来的研究,肺研所作为参与单位被纳入其中。
国际上将这一项目定名为INTEREST,也就是“有趣的”。之所以如此命名,吴一龙表示,一方面,这个临床问题本身是有趣的,希望这项研究能够解决这个问题,取得好的结果;另一方面,临床研究本身是一件有趣的事情,希望团队成员都能够享受这一过程。
作为当时团队重要成员之一的甘彬,在接手INTEREST项目后,便下定决心:一定不能再出现之前那样混乱的情况。但如何才能改善这种情况呢?正在肺研所团队成员头痛时,一位在临床研究领域非常资深的专家——邱卫东老师“从天而降”。
由于INTEREST是一个国际多中心临床试验,是一个化疗药与靶向药头对头对比的研究,入组的患者会随机分入化疗组或靶向组,经过一段时间的治疗,直接对比药物的疗效。中国是其中一个试验点,为了临床试验工作的顺利进行,药厂方面非常重视,准备外派一个项目管理人员来监管。药厂的一位高层领导邱卫东听闻这个消息后,主动请缨。
原来,邱卫东的夫人是一位就职于广州某中医院的医务人员,而邱卫东则在药厂驻中国总部——上海工作,两人长期分居。为了与夫人团聚,邱卫东一直在找机会去广州,但苦于没有职位,INTEREST的启动给了邱卫东机会。而他的到来,给肺研所的临床研究注入了准则与规范。
邱卫东长期从事国际临床试验工作,负责管理很多国际大型临床试验项目,非常精通国际药物临床试验质量管理规范。同时,邱卫东的性格温和有礼,对于团队成员的问题总能够耐心解答,“两百多页的研究方案,邱卫东一页一页、一条一条地解释给我们听,告诉我们为什么要这么做。”甘彬感叹:“我那时候才知道,原来护士还能够做这些。而了解这些内容也为后期临床研究实际操作奠定了基础,因为患者也会有这些疑惑,当我给出解答时,他们听到护士和医生说法都一样,就会感到非常信服,对研究充满信心,更加信赖我们,也让研究更加顺利地进行。”
甘彬表示,两百多页的研究方案,其中很多细节非常考究,对招募应该怎么写,应该怎样与患者约谈等均有规定。“所以真的非常感谢邱卫东老师和他的团队,如果不是他们手把手地带我们,凭借我们自己摸索,可能将耗费很长一段时间。”
肺研所团队在邱卫东和他的团队的协助下,严格按照国际临床研究标准执行工作,这个习惯也被很好地保留至今。
近年来,国内的临床研究发展得非常迅速,临床试验研究的审查也越来越规范,与国际接轨。而正因为当年打下的坚实的基础,面对各种各样的稽查、突击检查,肺研所都非常从容。
甘彬说:“临床试验一定要严格按照研究方案执行,哪怕研究方案是不合理的,在修订方案通过之前,仍然要按照原方案执行。但有些国际项目短时间内很难修订方案,不合理的操作又会损害患者利益,我们也会结合实际情况进行调整,并做好书面说明及方案违背的报备,稽查组在调查时,我们给出了说明及分析,稽查组对于我们认真仔细的态度给予认可及赞扬,对于我们临床试验的质量非常信服。
比如,按照研究方案规定,患者需要在检查前接受问卷调查,但国内医疗体系并不像欧美国家,预约之后不需要排队,可以做完问卷之后立即检查。国内的患者早上没有吃饭来到医院,抽血、做B超都需要排队,如果先做问卷,患者很可能随便选选,赶着去做检查。而让他们检查后吃完早饭再做问卷,更能保证问卷结果的真实性。”
INTEREST项目确实影响深远,它培养了肺研所第一批临床研究人才。
由于当时肺研所刚成立,人手严重不足,医生们还要负责日常工作,研究过程中与患者沟通以及实际操作上的事务,绝大多数都由当时跟组的唯一的研究护士甘彬负责。广东省人民医院也是第一次承接国际多中心临床试验,很多部门需要沟通,很多流程需要建立,实际操作过程中困难重重。
如果将一个项目形容成一个大家族的话,研究护士就是名副其实的“大总管”,不仅是患者的24小时客服顾问,还是医生的秘书助理,同时也是项目的财务人员。在项目推进过程中遇到的任何细节问题,都需要研究护士解决。
甘彬回忆,研究启动的第一步是收患者入组,这需要跟患者约谈,详细地告诉他们研究的具体情况,由患者或家属签署同意书。“这需要一个相对安静的环境,但当时不要说会谈室,我们连专门的办公室都没有。”
“我记得当时杨衿记主任就在伟伦楼的8楼,他把自己的主任办公室让给我们做研究,不仅在那里约谈患者,之后的研究资料也全部存放在杨主任的办公室里。”甘彬笑着回忆道。
不仅是杨衿记贡献了自己的办公室,吴一龙的办公室也为项目研究人员“开放”。按照研究方案的规定,一旦发生严重不良事件,比如患者住院,研究人员需要在24小时内向国家局报告,写好的报告需要使用传真机。“当时,只有吴一龙院长的办公室有传真机,所以入组患者一旦出问题,我们就会给院长秘书打电话,让他留钥匙。我和杨衿记主任填报告到半夜12点,晚上黑咕隆咚的,一个人根本不敢上去,还要两个人一起才敢去。”当年的趣事,甘彬仍然历历在目。
患者入组后,化疗组的患者每3周要打一次药,靶向组的患者每21天需要拿一次药。临床研究使用的化疗药是直接发到科室,医院不负责配药,也不负责给这部分患者打针,患者也不能办理住院。入组的患者要按临床研究要求填写各种问卷,完善检查,接受问诊,通常就要花费一天的时间,需要有地方供他们休息,也需要有地方供化疗组的患者打药。而当时医院并没有空余的地方拨给研究项目,同时也没有配药室,只能甘彬自己去拿药、配药,她在病房的走廊里放置了很多沙滩椅,让入组的患者躺下,帮他们打针。每天走廊里都躺着一排排在打化疗药的临床试验患者。“当时病房的护士们都将走廊笑称为‘沙滩椅病区’。”
2004年,甘彬开始做研究护士的时候,医院的信息化水平很低,很多事情都得她亲力亲为。比如交费,参加临床研究的药物和检查都是免费的,钱是由药企直接打到医院的账户上,由于当时没有电子系统,费用的支付流程就比较复杂。当时整个项目入组了54个患者,所有患者的交费都是甘彬一个人在承担。如今我们可能不会觉得交费有多难,医生开好单子,直接去收费处付钱就可以了,甚至还可以手机一键支付。可在当时,计费电子系统还没建立起来,而临床研究又是免费的,没有系统直接扣费,更不能直接报销。“就需要患者找医生先开好处方,我拿着处方去收费处计价,计完价不能去收费窗口交钱,因为那笔费用是项目方直接打进医院的,我就跟财务协商好,拿着划好价的处方去财务科,然后财务科给我盖个章,用个本子记下来这笔费用是多少,医院扣了多少,然后我们两个人签名。”甘彬描述当时费用支付的流程,这真是在用最原始的方法去完成这些烦琐的事情。
一开始,甘彬与财务科都没经验,仅仅拿个本子记录支出费用。“所以当被通知超支几十万元的时候,我真的吓蒙了。”甘彬心有余悸,“这样肯定是不行的,最后经过多部门的沟通,设立了专门的账本作为‘经费本’,才解决了这个问题。”
从此,甘彬开始学习记账,按照会计要求记录好收入、支出,算好每个患者的总费用和剩余费用,很好地控制预算。“当时都是手写的,一个项目下来,能写出好几本厚厚的账本。”随着电子系统的引入,现在的研究护士不再需要自己记账了,但正因为那段时间的经历,让甘彬做什么事都非常细致。
INTEREST项目共入组五十多位患者,由甘彬一人管理,虽然起初有点手忙脚乱,但随着时间推移,也越来越熟练。但令甘彬印象最深刻的困难并不是硬件条件不足,也不是工作量大,而是在她需要的时候没有人能够“顶班”。
由于当时负责研究的人手很少,“一个萝卜一个坑”,大家都非常忙碌,且跟组的研究护士仅一人,这也导致了甘彬需要全年无休地工作。
“研究方案规定,每个访视的窗口期只有正负一天左右,也就是患者每周回来打药,只能提前一天或推后一天,这让我几乎一天都不能离开岗位。我刚好是2004年结婚的,那时候项目刚启动,我一天婚假都没有休。”
而最令人痛苦的是生病了也不能请假。有一次甘彬早晨起床时就感到严重头晕,腹部绞痛,因为家里没人,所以只能打电话给同事,让同事送她去医院。但这个时候,她却接到了好几位患者的来电,他们都在等着打化疗药、拿药或检查。
每个患者的药物不同,进行的检查不同,还要完成问卷等不同操作,其他同事不懂临床试验,没办法帮忙。而且患者前两天都做了相关检查,如果当天不把药给他们,之前的检查就白做了。想到这里,甘彬只能待绞痛稍微好转后赶紧前往医院,忍痛为患者拿药、打药。
这样的情况并不只有一次,有时发着高烧,仍然要先完成工作,当时咬牙撑过去了,事后想起来,甘彬也感觉有些委屈。
摸着石头过河,不仅要学习规范流程,还要克服硬件上的不足,但INTEREST研究顺利完成了,文章登上了《柳叶刀》( The Lancet )主刊。肺研所全体同事都因为研究成果登上了世界四大医学期刊之一,感到分外的高兴和自豪。
这项研究也像它的名字INTEREST一样,让肺研所的研究者们对临床研究充满兴趣。正是兴趣的驱使,才会有后来一个又一个不凡的研究成果。
吴一龙透露,在INTEREST研究之前,肺研所刚刚成立,成员只有七八人,正式成员只有他自己与甘彬,其他都还是学生,而且几乎都是化疗、肿瘤内科方向,没有一个是专攻肺癌的。而正是INTEREST研究,让这些初出茅庐的研究者们走出了坚实的第一步。
在INTEREST研究之前,他们不知道什么是随机对照实验,不知道什么是疗效评价,不知道什么是毒性评估,但他们第一次接触的就是世界性的临床研究,一切做法都按照最高标准,就好似一张白纸,在上面书写下的第一笔就是大师级的。
在INTEREST研究结束后,肺研所将其中所有关于临床研究的规范都完整地保留了下来,这可能也是后来越来越多临床研究项目找到肺研所的原因之一。
吴一龙常说年轻人才是关键,年轻人会为研究所注入活力,初生牛犊不怕虎,他们的想法往往可以跳出固有思维,给临床研究带来新的方向。
当年的这些研究者们,现在已经在各自的领域发光发热,成为自己学科方向的领军人物,而他们年轻的身影却永远被太湖铭记。
在项目发展至中期,为了汇报项目进展,了解该研究在世界范围内的进展情况,主办方决定在江苏省无锡市太湖鼋头渚举办一次集中讨论会议,并让国内参与该研究的中心的研究者们互相认识,交流一下研究过程中遇到的问题,互相学习。吴一龙带着当时参与项目的众人前往,包括杨衿记、黄玉娟、杨学宁、廖日强、甘彬。
会议之余,众人还在鼋头渚留下了合影。吴一龙笑道,鼋头渚是三国时期的兵家必争之地,在这里合影,也希望当时的研究能取得胜利。如今回头看,当时的年轻人现在已经都成了“大家”,就更显得这张合照的意义深远。
肺研所研究者在太湖鼋头渚合影
太湖会议合影
2005年,一名新的研究护士杨艳加入肺研所,后来试验项目越来越多,罗素芬、郑晓莹、陈晓玲、曾帅等人陆续加入,研究护士团队不断壮大。
杨艳与甘彬成为研究护士的时间虽然仅隔一年,但在研究护士领域,甘彬是名副其实的老师。
甘彬手把手地教杨艳如何去做好一名研究护士,杨艳也非常有悟性、肯干,让甘彬的负担大大减轻。随着时间的推移,所里的研究护士团队逐步扩大,但杨艳一直是甘彬最看重、耗费心力最多培养的“大弟子”。
在杨艳进入肺研所后,逐渐分担部分工作,但并没有独立承接管理研究项目,一直跟着甘彬工作,虽然工作量不少,但其实很多烦琐的事情都由甘彬操心,杨艳心里的压力并不大。
随着杨艳的经验越来越丰富,肺研所负责的研究项目越来越多,作为主力研究护士成员,杨艳无疑需要“独立”出去。而甘彬则表现得像是“担心小孩独自出去闯世界的妈妈”一样。
在研究项目开始之前,研究护士需要参加项目启动会,了解项目的具体情况,并根据项目启动方案,从研究护士的角度提出问题,比如是否存在操作上的困难等。
项目启动会一旦通过,后续所有操作都要按照方案来进行,即使在试验过程中发现疏漏,及时上报,但在新的处理办法通报之前,所有操作都要按照原来的方案继续执行。而且,一旦出现错误,需要进行全球通报,这令研究护士感到压力非常大。
所以,在启动会上及时反映问题是至关重要的,这也是对研究护士能力、经验的一大挑战。
过去,都是由甘彬带队参加启动会,杨艳等研究护士从未独自参加过,所以一直未意识到启动会的重要性和难度。看着每天嘻嘻哈哈,有时还在开会时偷偷玩手机的护士们,甘彬非常着急,每天都在焦虑中度过。
“启动方案你看了吗?”“准备好启动会要提的问题没?”“遇到这种情况应该怎么处理?”甘彬在工作中不断地考核护士们,不断强调,不停叮嘱,可护士们还是没有意识到问题的严重性。
“可能因为我平时都在去启动会的飞机上才看启动方案,所以他们(研究护士们)才会那么不重视。”甘彬是因为平日里工作太过繁忙,且参加过很多场启动会,经验丰富,才有这个底气。
每次询问杨艳,都收到“看了”“你不要担心”的答复,但甘彬仍然心存疑虑。
在杨艳独立接手新的研究项目前夕,研究护士团队提议一起出去吃火锅来庆祝一下。看着护士们没有一点紧张的表情,甘彬急得泪盈满眶。甘彬的焦虑状态让杨艳很担心,她却无法体会甘彬为什么会这样,只能一直安慰甘彬。
在新项目启动几天后,杨艳气喘吁吁地跑到甘彬面前说:“我终于明白你为什么这么焦虑了。”听到这句话的甘彬,突然就放心了。
如今,杨艳也成了资深的研究护士,也如当初甘彬培训她一样,带教着一批批来学习的研究护士,偶尔她也会忧虑新来的研究护士没有体会到某个步骤的重要性,担心发生错误,从她忙中有序的工作状态中,仿佛还能看到当初甘彬的影子。
回首近十几年来肺癌研究的发展历史,最令人瞩目的当属以 EGFR 为核心的靶向治疗。发现 EGFR 基因与肿瘤治疗的关系,给肺癌的治疗模式和研究理念带来了翻天覆地的变化。吴一龙曾用“曲径通幽、峰回路转、大起大落、荡气回肠”这四个词形容肺癌靶向治疗的发展过程,足见这段故事是何等曲折多变、发人深思。
2004年,肺研所在全国最早开始 EGFR 的转化性研究,由此奠定肺研所在全国的领先地位,并一直保持至今。
现在大部分需要使用靶向药的肺癌患者的检验报告上会有一项 EGFR 检测。 EGFR 全称为表皮生长因子受体,是一个跨细胞膜的蛋白,可以感知细胞外的信号并传递该信号到细胞内而调节细胞的增殖和凋亡等活动。一旦 EGFR 发生某些过度活化,比如在外显子18~21之间的突变,细胞的生长会失控从而形成肿瘤。
现在已有不少针对各种突变的靶向药,但只有在明确知道 EGFR 的突变状况的前提下才有用。所以如果患者的检验结果为 EGFR 敏感突变,那么就意味着多了一丝生的希望。
而谈到 EGFR 基因的发现与检测和应用,就不得不提2009年8月发表于 N Engl J Med 上的一篇随机对照研究——IPASS研究。而这个研究的诞生,很大程度上要归功于吴一龙当年的职业敏感性。
2004年,当时的肺研所刚刚诞生一年,设备不齐、人手不足,面对这样的困境,吴一龙深知只能通过抓住主要矛盾,抓住一个切入点,聚集有限的人力、物力,才能把研究所的力量更好地发挥出来。
此时,两篇文章浮现在吴一龙的脑海中。
2000 年,美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)报道,吉非替尼在晚期肺癌治疗中能够使20%左右的患者肿瘤缩小,药代动力学实验证实吉非替尼能够抑制 EGFR 突变引起的磷酸化,进而抑制 EGFR 相关的信号通路活化。
2003年,于美国和日本开展的IDEAL1与IDEAL2两项研究发现吉非替尼疗效与人种密切相关,即在日本肺癌人群中的疗效较非日本人群好。
吴一龙敏锐地察觉到, EGFR 基因将成为未来研究的重要方向。而正在此时,美国两个研究小组首先发现非小细胞肺癌存在 EGFR 突变的驱动基因。在获知这一研究信息的第二天,吴一龙立即动员实验室的所有力量,包括技术员,研究者,在读的硕士生、博士生等,要求大家朝这一方向深入研究,由此建立了 EGFR 基因的检测方法。
吴一龙团队通过分析广东省人民医院145例及北京、上海、广州等6所协作单位共506例肺癌患者 EGFR 基因的活化突变状态,发现 EGFR 对中国人来说就是“特别”的驱动基因。
但正在此时,一个研究却如同一盆冷水泼向肺研所。2004年12月17日,一项吉非替尼和安慰剂相比较的临床研究(ISEL研究)显示,入组的1 692例患者初步结果显示,吉非替尼与安慰剂相比未能够延长生存时间。这意味着吃昂贵的靶向药物与吃面粉是同样的效果。
因此,吉非替尼被“打入冷宫”:美国食品药品监督管理局(FDA)只允许给之前服用并且有效的患者继续使用;在欧洲,这个新药被直接下架。
吴一龙看到这个消息觉得不靠谱。
早在2001年,吴一龙就与吉非替尼结下了不解之缘。那也是中国第一例靶向治疗的肺癌患者。
2000年,44岁的吴一龙到美国参加国际肺癌大会,在飞机上他碰到了负责肺癌新药研制的一位科学家。了解这个新药的特点后,他很感兴趣,隐隐感到这是未来肿瘤治疗的新方向——靶向治疗。
大会结束后,吴一龙回到了国内继续临床工作,飞机上的一幕好似只是一个插曲,并没有给他带来什么影响。此后不久,吴一龙的一位患者肺癌恶化,很快进入晚期,就当时的治疗手段而言,基本宣告“无效”。
但这位患者的症状却完全符合飞机上那位科学家所说的情况,吴一龙认为,如果这位患者能够用上这个新药,说不定会取得很好的效果。于是,吴一龙给制药公司总部写了一封邮件,希望能加入项目使用该药。但因中国不在该项目范围内,请求被拒绝了。
可生的希望就在眼前,难道真的什么都不做吗?患者的求生欲望很强,家属也一再表示,不论用什么办法,只要能够延长患者生命,都想要试试。作为主治医生的吴一龙也认为新药起到良好效果的概率很大,如果放弃,可能会成为他的终身遗憾。
既然无法参与临床研究,那么能否家属自行购买药物呢?吴一龙在翻看法律资料时,发现,我国法规明确没有在中国上市的药不能使用,但是如果是救命的药个人申请是允许从海外购药的。于是,吴一龙与患者家属共同努力,抱着侥幸心理提交了申请。幸运的是,他们的申请成功了,这位患者成为中国第一例服用该药的病例。服用药物后,患者的病情很快得到控制,效果非常理想,患者生命延长,且生活质量还不错。两年后,这名患者死于突发脑血管疾病,而非肺癌本身。
自吉非替尼进入中国,截至2005年,吴一龙手里已经积累了100多例服用该药的患者,并不像西方同行说的那样无效。
“这个表皮生长因子受体在中国人,甚至是东亚地区的人群中突变发生率特别高,大概占所有非小细胞肺癌的30%,而在西方人群则少于10%,这是一个非常大的区别。”
他认为,ISEL研究的结果存在一定局限性。在如今这样一个提倡个体化治疗的时代,生物标志物驱动的治疗策略应引起大家足够的重视,针对特定人群开展特定靶向治疗,才能发挥显著疗效,特定人群的选择是关键。
就在西方国家打算销毁吉非替尼的时候,肺研所的研究者们发现ISEL研究的亚组分析结果显示,吉非替尼能显著改善既往接受过治疗的难治性晚期NSCLC 亚裔患者的总生存时间(overall survival,OS),并取得平均 4 个月的OS获益。随后几年开展的研究均发现,在未选择人群中,吉非替尼并没有显著的疗效优势,而在亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者中吉非替尼疗效明显优于常规化疗。
而后期试验数据也证实了这一决定的正确性。因为东西方人种的不一样,基因也存在很大差异。吉非替尼所针对的 EGFR 突变在西方人种中发生率为10%左右,而在东方人种中,特别是在黄种人中,发生率达30%~40%,这也是吉非替尼在亚裔人群中效果显著的原因。
这一发现也给肺研所的众人打了一剂“强心剂”, EGFR 突变在东方人种中发病率高,这在一定程度上解释了为什么ISEL研究显示吉非替尼未能延长化疗耐药患者的生存,同时,也意味着研究对象需更为精准,在东方,研究这一领域更容易出成果,也将有更多患者受益。
吉非替尼的疗效得到了验证,但是,当时对于吉非替尼的疗效评价并没有一个完美的预测指标。
哪个人群是吉非替尼的真正受益人群?在此前研究中总结出来的可能受益的人群中具体的生物学机制又是什么?整个肿瘤学界都不太清楚。
那时,吉非替尼刚刚上市,还没有纳入医保,费用昂贵,但是许多晚期肺癌患者都将之当作最后的“救命稻草”,即使是家庭条件不太好的患者,都愿意做最后的尝试。现在我们知道,靶向药的特点就是对于目标群体,会取得非常好的疗效,而对于非目标群体,用药则可能比不用还要糟糕。而在那时,大家并不知道,因此,不少家庭花了大价钱购入吉非替尼,但却如同吃了“淀粉”一样无效,甚至更糟糕,对患者及家属造成巨大的打击。
如果有一个特定的标准用于选择吉非替尼治疗的优势人群,将很大程度上减少类似悲剧的发生。
正是为了解决这样一个非常有意义的临床问题,由吴一龙和莫树锦(Tony Mok)教授牵头,召集日本、新加坡等9个亚洲国家和地区的87个医学中心联合参与,组织了一次研究——IPASS研究。
他们用了一个新方法——用临床病理特征来选择患者,并选了两个最有代表性的特征:不吸烟、病理学显示为腺癌,有这两类特征的患者正是 EGFR 基因突变最多的人群。
这项随机开放Ⅲ期临床研究,从亚洲多个国家和地区共纳入了1 217例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。所有患者均未接受过化疗,无吸烟史或曾轻度吸烟,WHO体能状态(PS)评分为0~2,组织学检查结果为肺腺癌。
随机化后,609例肺癌患者接受吉非替尼治疗(250mg/d),608例肺癌接受卡铂+紫杉醇(CP方案)治疗,这是当时晚期肺腺癌的标准一线治疗方案。
经22个月随访发现,吉非替尼组肺癌患者无进展生存期(progression free survival,PFS)显著优于CP方案组。值得注意的是,在治疗的前6个月,CP方案组PFS优于吉非替尼组,但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。这可能与肺癌表皮生长因子受体( EGFR )突变相关,在治疗的前6个月,常规化疗对无 EGFR 突变肺癌患者疗效较好,但化疗疗效不能长期维持。而吉非替尼的疗效则长期稳定,因此,随时间推移,吉非替尼的优势就显现出来了。
EGFR 突变分析结果也支持了这一点,在突变人群中,吉非替尼治疗者PFS长于CP方案治疗者,在无突变人群中则相反。
另外,吉非替尼组客观有效率(ORR)显著高于CP方案组,该组肺癌患者耐受性较好,生活质量显著提高。初步分析表明,吉非替尼组肺癌患者OS、症状改善与CP方案组相似。
在亚洲,肺癌患者中不吸烟的腺癌患者比例很高,其中50%~60%存在 EGFR 突变,对这部分患者,吉非替尼一线治疗能获得更好的疗效,尽管目前吉非替尼仅用于晚期非小细胞肺癌二线治疗,但对于这些经选择的患者,IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗新选择。
吴一龙发现,当患者有 EGFR 基因突变时,用吉非替尼这种靶向药物,其PFS可延长至9.5个月,显著优于单纯化疗的患者;但如果患者没有突变,使用靶向药物的情况比不用更糟糕。长期的随访分析发现,靶向治疗使 EGFR 突变型患者的中位OS达到22个月。
IPASS研究是第一个通过大规模随机对照研究,奠定了吉非替尼在 EGFR 突变肺癌患者一线治疗中的地位,它开启了人类抗癌治疗的新篇章,也拉开了肿瘤精准靶向治疗尤其是肺癌靶向治疗的序幕。
“这个结果一出来,就奠定了以后肺癌研究发展的格局,必须先给肺癌患者做基因突变检测,再根据基因突变来决定治疗方案。”这一研究震动肺癌研究学界,IASLC前主席谢泼德(Shepherd)教授特别撰文称该研究是“肺癌研究史上堪称里程碑式研究之一,建立了 EGFR 基因突变型肺癌的治疗新标准”,该研究也被国际F1000生物医学文献评价系统评为杰出(Exceptional)论文。据统计,该论文至今被引用9 300多次,位列30篇全球肺癌研究最重要文献的首位,是国际学者公认的最基础性成果。
当今的肺癌治疗模式发生重大变革,从此以后,化疗不再是晚期肺癌患者心中的“救命稻草”,靶向药给了晚期肺癌患者更多生的希望,而且,所有肺癌患者在使用靶向药前,都需要做 EGFR 基因检测,只有 EGFR 突变阳性才具有使用靶向药的意义。
肺研所作为IPASS研究的核心组,入组病例数排名全球第一(全部1 217例患者,肺研所入组51例),贡献最大,因此,肺研所得到了一个非常特殊的“奖励”,即除吴一龙作为主要作者外,还可提名一位研究者作为共同作者,而当时作为协调研究者(CO-PI)的杨衿记就成了IPASS研究的第11位作者。
这是杨衿记的名字第一次出现在 N Engl J Med 这样的国际性权威杂志上,此后,杨衿记作为肺癌领域的专家,其研究成果经常出现在国际权威杂志上,但此次论文发表,对于他来说的意义却是不同的。
“尽管没有排得很前,但当时还是非常激动、自豪的。”杨衿记笑着回忆道:“参与的国际性研究改写了临床试验的历史,而且当时合作的专家都是肺癌方面的国际权威专家,如吴一龙、Tony Mok等,我作为一个相对年轻的研究者,能够与他们一起出现在 N Engl J Med 上,是无上光荣的时刻,可以说是我职业生涯的一个里程碑。”