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第四节
中枢性嗜睡

ICSD-3将中枢性嗜睡(central disorder of hypersomnolence)定义为“在无夜间睡眠受扰或昼夜节律紊乱的情况下,以白天嗜睡为主诉”的一类疾病。包括发作性睡病(narcolepsy)、特发性嗜睡症(idiopathic hypersomnia)、Kleine-Levin综合征、疾病引起的过度睡眠、药物或物质引起的过度睡眠、精神疾病相关的过度睡眠及睡眠不足综合征(insufficient sleep syndrome)。

一、发作性睡病

发作性睡病的发病率为(0.02~2)/10万,无明显性别差异。临床主要表现为白天过度嗜睡、猝倒、睡瘫、入睡幻觉及夜间睡眠紊乱等。ICSD-3将发作性睡病分为发作性睡病Ⅰ型(伴猝倒症状)和发作性睡病Ⅱ型(不伴猝倒症状)。

(一)病因及发病机制

发作性睡病的病因不明,常认为是环境因素与遗传因素相互作用的结果。情绪紧张、压力大、疲劳、感染是发作性睡病的常见诱因。研究表明,H1N1甲型流感病毒可能诱发发作性睡病,新型冠状病毒感染也可使发作性睡病的发病率增加。人类大部分发作性睡病为散发病例,但也有部分家族性发作性睡病的病例,直系遗传给下一代亲属的患病率为一般人群的20~70倍。对同卵双生子的研究发现,若其中1个患有发作性睡病,则另一个发展为发作性睡病的概率为25%~31%。人类发作性睡病与人类白细胞抗原具有相关性。发作性睡病Ⅰ型的患者90%~95%存在 DQB1*0602 等位基因,而发作性睡病Ⅱ型的患者 DQB1*0602 等位基因阳性率低于40%~60%。位于下丘脑外侧或后侧的Hcrt神经元可释放下丘脑分泌素(Hcrt-1和Hcrt-2),具有稳定睡眠清醒系统的作用。当发生免疫系统损伤时,可导致下丘脑Hcrt分泌减少。

(二)临床表现
1.白天过度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS)

是发作性睡病最常见的症状,临床表现为难以集中注意力、在正常清醒时间难以保持清醒、认知能力下降、小睡、出现幻觉、记忆力减退及在与工作相关的任务中表现不佳。患者发生汽车事故和工作事故的风险明显增加,近一半的发作性睡病患者有在开车时睡着的经历。发作性睡病患者会在无意中或不恰当的时间入睡,如在谈话中、大笑时或其他行为活动时。定时小睡可以帮助发作性睡病患者缓解白天过度嗜睡的症状,但不能维持太长时间。

2.猝倒

猝倒常发生于发作性睡病Ⅰ型的患者,约70%的发作性睡病患者伴有猝倒发作。其特征是单侧或双侧肌张力丧失,但大部分累及双侧,通常由强烈的情绪引起。临床表现为肌肉无力,从轻微的无力感到完全性肢体弛缓导致摔倒。猝倒通常只持续几秒钟,但如果持续时间延长,可能会出现一段时间的REM睡眠。

3.睡眠瘫痪(sleep paralysis)

大约25%的患者会出现睡眠瘫痪。睡眠瘫痪是发作性睡病的另一种症状,其特征是在醒来或入睡时部分或全部骨骼肌瘫痪,可持续数秒至数分钟。

4.睡眠幻觉(hypnagogic hallucination)

约30%患者可伴有入睡幻觉。该幻觉特征是在入睡或醒来时发生生动的、梦一般的经历,常伴随着强烈的恐惧感。

5.夜间睡眠紊乱

发作性睡病患者通常无入睡困难,但可表现为夜间易醒多梦,半夜觉醒后患者再次入睡困难,清晨可因困倦出现起床困难。

(三)评估手段
1.多次小睡睡眠潜伏时间试验(MSLT)

是测定日间嗜睡的客观方法。在进行MSLT前,应先进行整夜睡眠监测,以排除其他睡眠障碍导致的嗜睡。MSLT在整夜睡眠监测后第2天进行,由5次小睡组成,每次小睡时间为20分钟。如果患者不睡觉,则停止小睡并离开床;如果患者进入睡眠,则将继续监测15分钟。发作性睡病患者的平均睡眠潜伏期小于8分钟,且可见2次或2次以上的REM睡眠起始时间的出现睡眠起始快速眼动期(sleep onset rapid eye movement period,SOREMP)。

2.清醒维持测验(maintenance of wakefulness test,MWT)

是测定受试者在昏暗、安静环境中保持清醒的能力,可作为发作性睡病患者治疗后的效果评估,而不作为诊断评估。

3.体动仪

在行MSLT前可佩戴1周体动仪以记录睡眠情况,有助于确定患者是否存在睡眠不足、昼夜节律紊乱等其他睡眠障碍,可更准确地分析MSLT的结果。

4.量表问卷

艾普沃斯嗜睡量表(ESS)、斯坦福思睡量表(SSS)可用以评估患者白天嗜睡情况。此外,情绪触发的猝倒问卷可用以评估患者是否存在猝倒症状;Ullanlinna发作性睡病量表可评估发作性睡病的各种相关症状及发作频率、夜间睡眠的入睡潜伏期等。

5.下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)

90%~95%发作性睡病Ⅰ型患者脑脊液(erebrospinal fluid,CSF)检查中存在Hcrt-1≤110pg/ml或低于以同一标准检验正常者平均值的1/3。该方法可用以区分发作性睡病Ⅰ型和Ⅱ型。

(四)诊断标准

发作性睡病的诊断参照ICSD-3的诊断标准(表3-1)。

表3-1 发作性睡病的诊断标准

注:①幼儿发作性睡病有时可表现为夜间睡眠时间过长或先前已消失的白天小睡复现。

②若临床高度怀疑发作性睡病I型,但未满足MSLT标准,可考虑复测MSLT。

③若后来出现猝倒,应重新分类为发作性睡病I型。

④若后来检测CSF Hcrt-1或其水平或≤110pg/ml,或低于经统一标准检验的正常者平均值的1/3,应重新分类为发作性睡病Ⅰ型。

(五)治疗

发作性睡病患者首先应保持规律、充足的睡眠。白天可通过安排小睡来缓解睡意。此外,还可通过药物治疗来改善患者的日间嗜睡及猝倒等症状。

发作性睡病的药物治疗如下。

1.中枢兴奋剂

治疗日间嗜睡的一线药物是莫达非尼、替洛利生、索安非妥,次选药物是哌甲酯缓释片,其他包括安非他明(易上瘾,国内极少用)、马吲哚、司来吉兰、咖啡因等。

2.抗猝倒药物

主要基于抗抑郁药,如TCA、SSRI(通常不具有很强的促醒效应)、SNRI、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(具有较明显的促醒作用)。

3.γ-羟丁酸钠(GHB)

能治疗发作性睡病的所有症状,对于猝倒、嗜睡、夜间睡眠不安等均有确切疗效,并对发作性睡病的其他症状如睡眠瘫痪、入睡幻觉等也有治疗作用。

二、特发性嗜睡症

特发性嗜睡症是一类日间过度思睡为特征的睡眠障碍,伴有不能恢复精力的睡眠发作及早晨或日间睡眠后觉醒困难(宿醉睡眠)。其发病因素和遗传易感性均不明。

ICSD-3诊断标准(必须满足A~F):

A.每日出现难以克制的困倦欲睡或非预期的白天入睡,并持续至少3个月。

B.无猝倒。

C.按照标准技术流程进行的MSLT显示:睡眠起始REM睡眠少于2次,或前夜PSG中REM睡眠潜伏时间≤15分钟时,MSLT无睡眠起始REM。

D.至少出现下列现象之一

·MSLT显示平均睡眠潜伏时间≤8分钟。

·24小时PSG(纠正慢性睡眠剥夺后进行)显示24小时内睡眠时间≥660分钟(典型者为12~14小时),或通过腕式体动仪结合睡眠日志(平均至少超过7天的非限制睡眠)加以证实。

E.应排除睡眠不足综合征(如果需要,可以通过延长夜间卧床时间观察嗜睡有无改善,最好经至少1周的腕式体动仪证实)。

F.嗜睡和/或MSLT结果不能以其他原因解释,如睡眠不足、OSA、睡眠时相延迟及药物或物质的应用或撤除。

特发性嗜睡症的许多症状可能也是其他睡眠障碍的常见症状,因此诊断该病需要排除其他相关的睡眠障碍疾病。

三、Kleine-Levin综合征

Kleine-Levin综合征是一种以反复发作的嗜睡症(过度睡眠)为特征的罕见的疾病,发病率为(1~2)/10万。发作时间从2天到5周不等,平均发作期持续时间约10天,每年至少复发1次。在发病期间,患者每天睡眠时间可长达16~18小时,并伴有幻觉、精神错乱、暴饮暴食和抑制行为等相关症状。疾病发作间期,患者表现出正常水平的警觉性、情绪、行为和认知功能。Kleine-Levin综合征通常起病于青春期早期,平均持续14年,男性更容易受影响。该病的病因尚不完全清楚,但引起该病的危险因素包括出生和发育问题,以及犹太血统。目前,对该疾病的治疗主要以支持治疗为主。

四、疾病引起的过度睡眠

严重内科疾病或神经系统疾病可以引起过度夜间睡眠、白天嗜睡和过度小睡。当确定疾病是导致患者过度嗜睡的直接原因时,可诊断为疾病引起的过度睡眠。

五、药物或物质引起的过度睡眠

当患者存在由于服用/滥用药物、酒精或毒品引起的过度夜间睡眠、白天嗜睡和过度小睡,可诊断为药物或物质引起的过度睡眠。

六、精神疾病相关的过度睡眠

该类疾病患者符合过度嗜睡的诊断标准,但与精神疾病相关。该病在抑郁症、双相情感障碍和季节性情感障碍等情绪障碍患者中最为常见。

七、睡眠不足综合征

睡眠不足综合征又称为慢性睡眠剥夺和睡眠限制。其特征是没有获得足够长的、满足生理和心理需求的睡眠时间。睡眠不足综合征的诊断标准包括非预期的白天入睡,总睡眠时间少于患者年龄预期;病程至少持续3个月;没有其他睡眠障碍、药物或可能导致症状的精神或身体疾病。推荐至少2周睡眠日志的记录或体动仪检查。睡眠不足综合征在青少年时期更常见。 i7L3b21c8LDM2bK3i7f85LqcJj+ZQ4baJW93K3PxgI2hd47SVcApLUMXhwfite/d

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