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Alport综合征（Alport syndrome）又称遗传性进行性肾炎，是一种主要表现为血尿、蛋白尿、肾功能进行性减退、感音神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜疾病。其病因是Ⅳ型胶原α-3链、α-4链和α-5链的编码基因 COL4An （ n=3 ， 4 ， 5 ）发生突变。
临床主要表现为肾小球源性血尿、蛋白尿、肾功能进行性减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常（前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变）、食管平滑肌瘤等肾外表现。约85%的Alport综合征患者是 COL4A5 ，或 COL4A5 和 COL4A6 两个基因突变导致的X连锁遗传型Alport综合征（X-linked Alport syndrome，XL Alport综合征，OMIM 301050），其中男性患者病情较重，40岁前肾衰竭的比例达90%，女性患者病情相对较轻；约15%的Alport综合征患者是 COL4A3 或 COL4A4 基因突变导致的常染色体遗传型Alport综合征，其中以常染色体隐性遗传型Alport综合征（autosomal recessive Alport syndrome，AR Alport综合征，OMIM 203780）患者为主，AR Alport综合征患者几乎均在30岁前出现肾衰竭，常染色体显性遗传型Alport综合征（autosomal dominant Alport syndrome，OMIM 104200）患者临床表现相对轻一些。
（1）疑诊Alport综合征：
主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿，符合以下任一条即可疑诊。①Alport综合征家族史；②无明显其他原因的血尿、肾衰竭家族史；③耳聋、前圆锥形晶状体或黄斑周围斑点状视网膜病变。
（2）确诊Alport综合征：
主要表现为持续性肾小球性血尿或血尿伴蛋白尿，符合以下任一条即可确诊。①肾小球基底膜（GBM）Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染色异常或皮肤基底膜（EBM）Ⅳ型胶原α5链免疫荧光染色异常；②肾组织电镜示GBM致密层撕裂分层；③ COL4A5 基因具有一个致病性突变或 COL4A3 或者 COL4A4 基因具有两个致病性突变。
判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图外，应尽量对先证者父母乃至全家系成员进行晨尿尿沉渣检查。建议对每一个Alport综合征家系进行遗传型诊断，以利于对先证者进行预后评估和先证者及其家系进行遗传咨询。
控制尿蛋白，预防肾小管上皮细胞损伤，抑制肾间质纤维化，减慢进展至肾衰竭的速度，维持肾功能。
降低尿蛋白水平的最佳目标尚不确定。2013年国际Alport综合征研究合作组发布的《Alport综合征治疗的临床实践建议》提示：如果尿白蛋白/肌酐比（albumin-tocreatinine ratio，ACR）的基线值＞1.0mg/mg，则治疗目标为ACR＜0.5mg/mg；如果ACR基线值＞0.2mg/mg但＜1.0mg/mg，则治疗目标为ACR下降达50%。如为微量白蛋白尿即开始治疗的患者，则治疗目标为ACR小于0.05～0.1mg/mg。如果一线和二线药物的剂量已用到最大，但蛋白尿持续存在，此时建议继续治疗，并根据生长发育情况和肾功能等调整用药剂量。进展至终末期肾脏病的Alport综合征患者需要肾脏替代治疗。听力损失严重时可考虑佩戴助听器等措施。
①一线用药：ACEI类药物，如卡托普利、雷米普利、依那普利等；②二线用药：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物和醛固酮受体拮抗剂，常用的ARB类药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等。如果考虑联合使用ACEI和ARB，则建议需要严密监测，并从相对较低的剂量起始；如果用使用ARB代替ACEI，则从较高的ARB剂量起始将更合适。
我国2018年发表的《Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见》推荐的用药指征如下。
（1）尿ACR＞0.2mg/mg或尿蛋白定量＞4mg/（m 2 ·h）的Alport综合征患者。
（2）具有微量白蛋白尿的男性患者有以下情况之一时需治疗：①缺失突变；②无义突变；③剪接突变；④家系中有30岁前肾衰竭的家族史。
2021年 Pediatric Nephrology 上发表的《儿童、青少年和年轻成人Alport综合征诊治的临床实践建议-2020年更新》建议如下。
（1）男性X连锁遗传的Alport综合征患者，如年龄超过12～24个月，一旦诊断，即可开始治疗。
（2）女性X连锁遗传的Alport综合征患者，出现微量蛋白尿（尿ACR＞0.03mg/mg）时开始治疗。
（3）常染色体隐性遗传的Alport综合征患者，如年龄超过12～24个月，一旦诊断，即可开始治疗。
（4）存在 COL4A3 或 COL4A4 杂合突变的常染色体显性遗传的Alport综合征，出现微量蛋白尿时开始治疗。
卡托普利片，12.5mg、25mg。
是。
符合用药指征的Alport综合征患者的一线治疗药物。
饭前1h服用，剂量个体化。成人常用量为25～50mg/次，每日2～3次口服，最大量不超过450mg/d。儿童剂量为0.3～5mg/（kg·d），分2～3次口服。
①血压；②血肌酐和肝功能；③血钾；④血常规，尤其注意血白细胞，如是否出现中性粒细胞减少。
从小剂量开始，逐渐增至最大剂量或最大耐受剂量。
①当发现有血管性水肿症状（如面部、眼、舌、喉、四肢肿胀，吞咽或呼吸困难、声音嘶哑），应立即停药；如出现舌、声门或喉部血管性水肿，应立即使用肾上腺素等治疗。②注意监测血钾，警惕高钾血症，尤其肾功能损害、糖尿病或同时使用保钾利尿药、含钾药物及可增加血钾药物的患者。③使用高流量透析膜（如AN69）进行血液透析的患者，用药时警惕发生过敏样反应。
①对本品或其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏者禁用；②肾功能严重减退的患者慎用；③妊娠期妇女禁用，哺乳期妇女慎用；④有与血管紧张素抑制剂治疗相关的血管性水肿史的患者禁用；⑤糖尿病患者禁止本品与阿利吉仑共服。
①低血压；②中性粒细胞减少；③血管性水肿；④干咳；⑤皮疹，如斑丘疹等瘙痒性皮疹，或无皮疹性瘙痒；⑥高血钾；⑦蛋白尿。
雷米普利片，1.25mg、2.5mg、5mg。
是。
符合用药指征的Alport综合征患者的一线治疗药物。
在饭前、饭中或者饭后用足量液体送服。成人一般为1.25mg或2.5mg起始，如能耐受，2周后可调整为维持量5mg，每日1次口服。儿童起始剂量为1～2mg/（m 2 ·d），每3个月增加1～2mg/（m 2 ·d），直到达到目标尿蛋白肌酐比或对药物不能耐受，最大剂量为6mg/（m 2 ·d）。
①血压；②血肌酐和肝功能；③血电解质，特别是血钾；④血常规，注意血白细胞。
用药前及用药中检测肾功能。如肌酐清除率估计＞40ml/（1.73m 2 ·min）者可遵循常规方案。如肾功能明显损害者，通常予常规剂量的25%。
①国内药物说明书目前提示儿童禁用，需注意。②以下情况仅在效益明确大于风险，并在临床监测情况下可使用：电解质代谢紊乱、免疫反应紊乱、结缔组织疾病或需要同时全身应用抑制免疫反应的药物、别嘌醇、普鲁卡因胺或锂时。③在服用本品前及用药期间须监测肾功能，尤其在开始治疗的前几周。④如发现有血管性水肿症状，应立即停药；如出现舌、声门或喉部血管性水肿，应立即使用肾上腺素等治疗。⑤注意监测血钾，警惕高钾血症。⑥必须进行透析、血液过滤或低密度脂蛋白（LDL）分离清除者，治疗必须换用非ACE抑制剂或使用其他的透析膜。⑦禁止本品与脑啡肽酶抑制剂同时使用。
①对本品或其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏者禁用；②有与血管紧张素抑制剂治疗相关的血管性水肿史的患者禁用；③肾动脉狭窄（双侧或单肾患者单侧）；④肾移植后；⑤血流动力学相关的主动脉或二尖瓣狭窄，或肥厚型心肌病；⑥原发性醛固酮增多症；⑦妊娠期妇女禁用，哺乳期妇女慎用；⑧当雷米普利片用于急性心肌梗死后轻到中度心力衰竭时，有下列额外的【禁忌证】持续的低血压、直立性低血压、严重心衰（NYHA分级Ⅳ级）、不稳定型心绞痛、致命的室性心律失常或肺源性心脏病等。
①低血压或直立性低血压；②过敏样反应；③咳嗽；④肾损害加重，或蛋白尿；⑤皮疹；⑥头痛、头晕；⑦胃肠道反应。
福辛普利片，10mg。
是。
符合用药指征的Alport综合征患者的一线治疗药物。
成人常用量为10～40mg/次，每日1次口服。儿童起始剂量为4～8mg/（m 2 ·d），每3个月增加4～8mg/（m 2 ·d），直到达到目标尿蛋白肌酐比或对药物不能耐受，最大剂量为24mg/（m 2 ·d）。
①血压；②血肌酐和肝功能；③血钾；④血常规，尤其注意血白细胞；⑤尿常规，注意尿蛋白。
①肾功能不全者一般不用减量。②下列情况慎用：自身免疫性疾病、骨髓抑制、脑或冠状动脉供血不足、血钾过高、肾功能障碍、肝功能障碍、严格饮食限制钠盐或进行透析治疗者。
①对本品或其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏者禁用；②糖尿病或肾功能不全［如血清GFR＜60ml/（1.73m 2 ·min）］患者禁止本品与阿利吉仑共服；③妊娠期妇女禁用，哺乳期妇女禁用；④有与血管紧张素抑制剂治疗相关的血管性水肿史的患者禁用。
①头晕、头痛；②咳嗽；③偶有血细胞减少、骨髓抑制；④高血钾；⑤肝功能、肾功能损害；⑥低血压、直立性低血压、晕厥、心悸；⑦胃肠道反应；⑧血管神经性水肿，如出现即应停药；⑨周围性水肿、皮疹等。
氯沙坦片，50mg、100mg。
是。
符合用药指征的Alport综合征患者的二线治疗药物。
成人常用量为50～100mg/次，每日1次口服。儿童起始剂量为12.5mg/（m 2 ·d），每3个月增加1倍，直到达到目标尿蛋白肌酐比或对药物不能耐受，最大剂量为50mg/（m 2 ·d），不超过成人量。
①血压；②血肌酐；③肝功能；④血常规。
①ARB类药物不良反应相对较少，但与ACEI联合应用时可增加急性肾损害风险（血肌酐明显升高甚至需要透析），并出现低血压、晕厥、高钾血症等。②不推荐在肾小球滤过率＜30ml/（1.73m 2 ·min）的儿童、肝功能受损的儿童和新生儿中使用本品。
①对本品或其他ABR类药物过敏者禁用；②对本品过敏者禁用，妊娠期妇女禁用，哺乳期慎用；③糖尿病患者禁止本品与阿利吉仑共服。
①变态反应：血管性水肿极少见；②胃肠道反应；③贫血；④肌痛；⑤偏头痛；⑥咳嗽；⑦荨麻疹，瘙痒。
螺内酯片，20mg。
是。
符合用药指征的Alport综合征患者的二线治疗药物。螺内酯可以联合ARB类药物或者单独用于二线治疗。
10～20岁患者25mg/d口服；10岁以下儿童酌减。
①血肌酐；②血钾；③必要时心电图。
长期使用螺内酯可能导致高钾血症、男性乳房发育。
高钾血症患者禁用。
①高钾血症；②胃肠道反应；③低钠血症；④肾功能不全；⑤血常规，注意有无白细胞和血小板减少等。
（简珊）
［1］Alport综合征诊疗共识专家组.Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见［J］.中华肾脏病杂志，2018，034（3）：227-231.
［2］SAVIGE J，ARIANI F，MARI F，et al.Expert consensus guidelines for the genetic diagnosis of Alport syndrome［J］.Pediatr Nephrol，2019，34（7）：1175-1189.
［3］KASHTAN C E，GROSS O.Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of Alport syndrome in children，adolescents，and young adults：An update for 2020［J］.Pediatr Nephrol，2021，36（3）：711-719.
［4］TORRA R，FURLANO M.New therapeutic options for Alport syndrome［J］.Nephrol Dial Transplant，2019，34（8）：1272-1279.
［5］KASHTAN C E，DING J，GREGORY M，et al.Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome：a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative［J］.Pediatr Nephrol，2013，28（1）：5-11.