16 家族性地中海热

一、疾病概述

【定义】

家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）（MIM#249100）是一种常染色体隐性遗传病，最早于1947年由Estren等报道，致病基因 MEFV 位于染色体16p13.3，编码pyrin蛋白，是固有免疫细胞胞质pyrin炎症小体的模式识别分子。 MEFV 基因突变导致pyrin蛋白去磷酸化而异常活化，从而诱导pyrin炎症小体组装和活化，引起炎症级联反应。

【主要症状与体征】

以反复发作的发热和浆膜炎为特点，浆膜炎症的反复发作表现为关节痛、腹痛及胸痛等。远期并发症主要为肾脏淀粉样变，严重者发展为终末期肾病。少数情况下，肾脏淀粉样变相关的蛋白尿也可以为该病的首发甚至唯一表现。

【诊断要点及特殊检查】

目前诊断FMF主要依靠临床标准。依据时间顺序，FMF临床诊断标准包括Tel Hashomer标准、Livneh标准、土耳其儿童标准及Eurofever/PRINTO标准，这些标准的诊断要点均是典型发作的发热及浆膜炎症状，每次发作≤3d。基因测序结果用于支持诊断，并帮助产前诊断及咨询，无法用于排除诊断。对于满足临床标准但基因检测不支持诊断的个体，若试用6个月秋水仙碱能缓解发作且停止治疗后疾病复发，则支持FMF的诊断。

二、用药方案

【治疗目的】

治疗原则为预防急性发作，积极控制发作以及发作之间的亚临床炎症反应，防止淀粉样变性的发生和发展，预防远期并发症，改善患者的生活质量和预后。

【常用药物】

一线治疗药物为秋水仙碱，一经诊断，所有患者应尽早开始秋水仙碱治疗，并且需要长期、持续地治疗。秋水仙碱可以有效地预防FMF发作。不推荐仅发作时给予秋水仙碱控制急性发作，因为无症状的亚临床炎症反应也将导致淀粉样变发展。

白介素1（interleukin-1，IL-1）拮抗剂为FMF的二线治疗。依从性患者对秋水仙碱最大耐受剂量治疗无效，可认为无应答或耐药。这些患者可予以IL-1拮抗剂治疗。但目前3种IL-1拮抗剂（即卡那单抗、阿那白滞素、利纳西普）在我国大陆地区均无药。

此外，有慢性关节炎的FMF患者可能需要额外的药物治疗，如抗风湿药物、糖皮质激素关节内注射或生物制剂。对于持续发热、肌痛的患者，糖皮质激素可帮助缓解症状。非甾体抗炎药对劳力性腿痛有效。

三、用药描述

秋水仙碱（colchicine）

【主要制剂与规格】

秋水仙碱片：0.5mg。

【是否超说明书用药】

是。

【适用疾病类型】

所有FMF患者，一经诊断，应立即开始秋水仙碱治疗。

【用法与用量】

2016年欧洲抗风湿病联盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）指南推荐的秋水仙碱起始剂量：＜5岁儿童，≤0.5mg/d；5～10岁儿童，0.5～1.0mg/d；≥10岁儿童及成人，1.0～1.5mg/d。如果治疗不达标，可酌情增加药物剂量，一般成人患者≤3mg/d，儿童≤2mg/d。根据耐受性和依从性，可以单次或分次服用。

【用药期间的监测指标】

①血常规；②红细胞沉降率、C反应蛋白、血清淀粉样蛋白；③肝功能、肾功能：如肝酶升高至正常上限的2倍，应减少用量并查因；④肌酸激酶。

【药物调整】

①持续发作或亚临床炎症是增加秋水仙碱剂量的指征；②发生淀粉样变性需要加强治疗，使用最大耐受剂量的秋水仙碱，并根据需要联用生物制剂；③身体或情绪上的压力可诱发FMF发作，可以暂时适当增加秋水仙碱的剂量；④肝酶升高超过正常上限的2倍，应减少秋水仙碱，并查因；⑤肾脏毒性及肌酸激酶升高，可酌情减少秋水仙碱的剂量；⑥如病情稳定，5年以上没有发作，炎症指标正常，在专家会诊并持续监测的情况下，可以考虑减少剂量；⑦妊娠前、妊娠期或哺乳期的FMF患者不需停用秋水仙碱；⑧一般来说，男性在计划生育下一代期间不需要停用秋水仙碱，在被证实与秋水仙碱有关的罕见无精子症或少精子症病例中，可能需要暂时减少剂量或停药。

【注意事项】

①宜餐后服用，以减少胃肠道刺激；②开始治疗后，应每6个月监测一次药物疗效及副作用。发作频繁或有严重并发症的患者需要更密切地随访。

【禁忌证】

骨髓增生低下、肝功能及肾功能不全、对本品过敏者禁用。

【不良反应】

秋水仙碱的常见药物不良反应呈剂量依赖，一般减少剂量后可改善。主要不良反应：①胃肠道症状，恶心、食欲降低、腹泻是较常见的副作用；②骨髓抑制，部分患者出现白细胞减少、中性粒细胞减少等；③肌肉病变，有近端肌无力和/或血清肌酸激酶增高；④肝功能损害。

（宋红梅）

参考文献

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