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Castleman病（castleman disease，CD）又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一种较为罕见的淋巴组织增生性疾病。临床上根据肿大淋巴结数目和器官受累情况将CD分为单中心型（unicentric CD，UCD）和多中心型（multicentric CD，MCD）。后者基于人类疱疹病毒-8（HHV-8）的感染状态，再细分为HHV-8相关性MCD和特发性MCD（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）。前者仅累及单个淋巴结，相关症状较轻，外科治疗效果良好；后者则累及多个淋巴结区域淋巴结，有较为明显的全身症状，预后较差。
CD临床表现多样，无痛性淋巴结肿大最常见。UCD累及单一淋巴结区，多无全身症状，常见于胸部、颈部、腹部和腹膜后。MCD除了多发淋巴结肿大外，往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能异常、肾功能不全、容量负荷过多（全身水肿、胸腔积液、腹水等）等全身表现。
病理组织学是诊断CD的关键，对于临床上怀疑的病例应进行淋巴结活检。CD在病理上可以分为透明血管型、浆细胞型和混合型3种类型。①透明血管型：可见萎缩或退化的生发中心，生发中心周围套区的“洋葱皮样”外观。血管内皮明显肿胀，管壁增厚，后期呈玻璃样。硬化的血管径向穿入萎缩的生发中心，呈“棒棒糖样”外观。②浆细胞型：可见滤泡增生和浆细胞浸润，滤泡间区的透明血管及洋葱皮样排列较少。③混合型：兼具上述二者特征。2017年CDCN工作组提出了iMCD的诊断标准：2项主要标准、2项及以上次要标准（至少包括1项异常的实验室指标）、排除其他与CD相似且易混淆的疾病等（表10-1）。
表10-1 特发性多中心型Castleman病的诊断标准
UCD的治疗主要依靠手术，手术完整切除病灶一般可治愈疾病。极少数情况下，UCD病灶由于大小或位置（更常见）的原因，可考虑栓塞术或利妥昔单抗，目的是使病灶缩小，转化为可切除的病变。MCD无特效治疗方法，一般认为手术治疗无效，该类型需根据患者疾病活动状态和终末器官功能是否损害进行分层治疗。合并HHV-8感染的患者，还需要联合抗病毒治疗。
①IL-6抑制剂：阻断IL-6信号通路，为iMCD一线治疗药物，包括抗IL-6的单克隆抗体（司妥昔单抗）、抗IL-6受体单克隆抗体（托珠单抗），现司妥昔单抗在国内尚未上市，已入选国家药品监督管理局第一批临床急需境外新药的申请审批名录，托珠单抗为次选替代用药。②抗CD20单克隆抗体，利妥昔单抗：为HHV-8相关性MCD一线治疗药物。③免疫调节剂/免疫抑制剂：为非重症iMCD患者的三线用药，如环孢素、西罗莫司、沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等。④抗病毒药物：更昔洛韦、缬更昔洛韦，不推荐其他抗病毒药物如膦甲酸钠等。⑤联合化疗：包括R-CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗）、R-CVP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗）、CER（环磷酰胺、依托泊苷、利妥昔单抗）、VDT-ACE-R（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷和利妥昔单抗）、TCP（沙利度胺、环磷酰胺、泼尼松）和CVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松）。
司妥昔单抗注射液，100mg、400mg。
孤儿药，指定治疗Castleman病。
HIV阴性和HHV-8阴性的MCD（iMCD）患者首选一线治疗方案。伴炎症指标升高且不易切除的UCD患者。
11mg/kg，静脉输注，持续1h，每3周1次。
血常规、肝功能、肾功能、IL-6、红细胞沉降率（ESR）。
①对于中性粒细胞绝对计数（ANC）＜1×10 9 /L，或血小板计数＜75×10 9 /L，或血红蛋白≥170g/L的患者，在开始给药前，需考虑延迟治疗，但不要减少剂量。对于绝对ANC＜1×10 9 /L，或血小板计数＜50×10 9 /L，或血红蛋白≥170g/L的患者，在第二次给药前及其以后，需考虑延迟治疗，但不要减少剂量。②肾功能损害（CrCl≥15ml/min）、肝功能损害，无须调整初始剂量。③轻度至中度输液反应：中断输液直至反应消退，并以较低的输液速度重新开始给药；考虑给予抗组胺药、对乙酰氨基酚和糖皮质激素；如果干预效果不佳，应停止给药；如果出现过敏，则应停止治疗。
①不要接种活疫苗。②在胃肠道穿孔高危患者中谨慎使用。③可能出现输液相关反应和超敏反应（如过敏），可能需要中断或停止治疗。④可掩盖急性炎症的体征和症状（如发热、急性期反应物）；患有严重感染的患者不应给药，直至感染控制。⑤生育期患者在治疗期间和停药后3个月内避免怀孕。⑥停药有复发风险。
对本品过敏者禁用。
①常见不良反应。心血管：水肿、高血压；皮肤：瘙痒、皮疹；内分泌与代谢：高甘油三酯血症、高尿酸血症、体重增加；胃肠道：腹痛、便秘、腹泻、胃食管反流病、恶心、呕吐等；血液系统：中性粒细胞减少、血小板减少；肌肉骨骼系统：关节疼痛；神经系统：头晕、头痛；肾脏：肾功能损害、泌尿系统感染性疾病；呼吸系统：下呼吸道感染、鼻咽炎、上呼吸道感染；其他：乏力、四肢疼痛。②严重不良反应。胃肠道：胃肠道穿孔；免疫系统：过敏；其他：感染性疾病、输液反应。
托珠单抗注射液，80mg、200mg、400mg。
是。
HIV阴性和HHV-8阴性的MCD（iMCD）患者。伴炎症指标升高且不易切除的UCD患者。
8mg/kg，静脉输注，每2周1次，持续16周，根据病情延长用药间隔。
血常规、肝功能、肾功能、IL-6、ESR。
①肝酶高于1～3倍正常值上限（ULN）且持续增加，可将托珠单抗的剂量减量或中断用药，直至氨基转移酶恢复至正常水平。肝酶高于3～5倍ULN，中断给予托珠单抗，直至恢复至＜3倍ULN，然后按照上述肝酶高于1～3倍ULN情况的建议进行给药。肝酶高于5倍ULN终止给予托珠单抗。②ANC＞1×10 9 /L，维持剂量。ANC为（0.5～1）×10 9 /L，中断托珠单抗给药，ANC增加至＞1×10 9 /L时恢复。ANC＜0.5×10 9 /L，终止托珠单抗治疗。③血小板计数（50～100）×10 9 /L，中断托珠单抗给药，当血小板计数＞100×10 9 /L时恢复。血小板计数＜50×10 9 /L，终止托珠单抗治疗。④轻度肾功能损伤患者无须调整剂量。
①感染，可有细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、原虫或其他机会性病原体引起的严重感染，甚至出现致死性感染。对感染活动期（包括局部感染）患者不得给予托珠单抗。②有发生憩室炎的并发症憩室穿孔事件的报道。对于既往有肠溃疡或憩室炎病史的患者，在使用托珠单抗时应格外注意。③活疫苗和减毒活疫苗不应与托珠单抗同时使用。④有托珠单抗引起严重超敏反应的报道，包括速发型变态反应。⑤应用托珠单抗可能会使肝氨基转移酶升高，需慎重考虑对有活动期肝病或肝功能损伤的患者进行治疗。⑥应警惕患者可能出现的中枢脱髓鞘病发作的潜在征象。⑦可能伴有中性粒细胞减少症的发生、血小板计数的减少。⑧停药有复发风险。
①对本品过敏者禁用。②感染活动期患者。
①感染及侵染类疾病：上呼吸道感染、蜂窝织炎、口唇单纯疱疹、带状疱疹，偶见憩室炎。②消化系统：腹痛、口腔溃疡、胃炎、转移酶升高、总胆红素升高，偶见口腔黏膜炎、胃溃疡。③皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒、荨麻疹。④神经系统：头痛、头晕。⑤血液及淋巴系统：白细胞减少症、血小板减少。⑥代谢：高胆固醇血症、高甘油三酯血症。⑦全身及给药部位反应：外周水肿、超敏反应、高血压。⑧呼吸系统：咳嗽、呼吸困难。⑨眼：结膜炎。⑩泌尿系统：肾结石。⑪内分泌系统：甲状腺功能减退。
利妥昔单抗注射液，100mg、500mg。
是。
HHV-8相关性MCD一线治疗，与抗病毒治疗联用。非严重HIV阴性和HHV-8阴性的MCD患者的二线替代治疗。
初始治疗，375mg/m 2 ，每周1次，治疗4周。病情缓解后停用利妥昔单抗，随访病情。疾病复发时使用利妥昔单抗再治疗。
①血常规；②肝、肾功能；③血压。
如出现严重输注反应，应立即停止输注。减速至原滴注速度一半以下，仍有严重不良反应，应永久停药。
①利妥昔单抗可以引起输注反应，通常出现在利妥昔单抗输注开始后的30min至2h，一般都是可以逆转的，建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗。②超敏反应/速发型变态反应，应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。③输注过程中可能会发生低血压，输注前12h以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。④ ANC＜1.5×10 9 /L和 /或血小板计数＜75×10 9 /L患者治疗时，应慎重。⑤不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。⑥若出现疑似与利妥昔单抗有关的严重皮肤反应发生，治疗应永久停止。⑦不建议使用活病毒疫苗进行接种。
对本品任何成分或鼠蛋白过敏者。
①全身：发热、寒战、虚弱、头痛、颜面潮红。②皮肤：皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、脱发症、多汗、盗汗。③呼吸系统：支气管痉挛、呼吸系统疾病、胸痛、呼吸困难、咳嗽、鼻炎。④循环系统：心律失常、心肌梗死、血压升高。⑤消化系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、吞咽困难、口腔炎、便秘、消化不良、食欲减退、咽喉刺激。⑥血液系统：骨髓抑制、中性粒细胞减低、白细胞减少、血小板减少、血红蛋白下降。⑦神经系统：感觉异常、感觉迟钝、精神激动、失眠、血管舒张、头晕、焦虑。⑧肌肉骨骼系统：肌张力过强、肌肉痛、关节痛、背痛、颈部痛。⑨感染：细菌感染，病毒感染等。⑩免疫系统：血管性水肿、超敏反应。⑪代谢紊乱和营养不良：高血糖、体重减轻、外周性水肿、面部水肿、LDH升高、低钙血症。
西罗莫司片，1mg。
是。
iMCD患者三线治疗。
3mg/kg，血药浓度5～10ng/ml。
血药浓度监测。改变西罗莫司剂量时及同服CYP3A4强诱导剂或抑制剂期间，尤其是可能出现药物代谢变化、13岁或以上但体重低于40kg以及肝损伤患者需要进行西罗莫司谷浓度监测。
①肝功能损害患者西罗莫司的维持剂量可减少1/3～1/2。②肾功能损害患者不需要调整西罗莫司的负荷剂量。
①增加感染机会和可能引发淋巴瘤。②避免与CYP3A4和/或P-gp的强效抑制剂（如酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素等）或CYP3A4和/或P-gp的强效诱导剂（如利福平等）联合使用。③与钙调磷酸酶抑制剂联合应用，有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发HUS/TTP/TMA的风险。④联合服用ACEI导致血管神经性水肿型反应。⑤推荐的西罗莫司24h血谷浓度范围检测基于色谱法。⑥治疗开始前、治疗维持期间和治疗停止后12周内，应采取有效的避孕措施。⑦治疗期间应避免使用活疫苗。
对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对本品中任何成分过敏的患者。
最常见的不良反应为血小板减少、贫血、发热、高血压、低钾血症、低磷酸盐血症、尿道感染、高胆固醇血症、高血糖、高甘油三酯血症、腹痛、淋巴囊肿、外周水肿、关节痛、痤疮、腹泻、疼痛、便秘、恶心、头痛、血肌酐水平升高、血乳酸脱氢酶水平升高。
（肖娟 李卓）
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