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眼咽远端型肌病（OPDM）（MIM：164310，618940，619473）是一种罕见的遗传性神经肌肉病，其典型的临床表现为中青年发病，缓慢进展性的上睑下垂、眼球活动障碍、吞咽困难、面部肌无力及四肢远端受累为主的肌无力，呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或散发。OPDM主要病理改变是肌纤维直径变异加大、结缔组织增生及肌纤维内镶边空泡形成，电镜下可见肌纤维胞质内髓样小体和细胞核内包涵体。近年来研究发现，该病为三核苷酸重复序列异常扩增性疾病，已发现至少3个致病基因 LRP12 、 GIPC1 和 NOTCH2NLC ，其突变有共同特点，均为位于5’UTR区域的（CGG）三核苷酸重复序列异常扩增。
1977年，Satoyoshi首次报道了一组主要表现为缓慢进行性的上睑下垂、眼外肌瘫痪、咀嚼肌无力、球部症状和四肢远端肌无力的患者，骨骼肌表现为肌源性病理改变，其中1例患者尸检未发现中枢和周围神经系统的病变，遂将这组患者命名为眼咽远端型肌病。之后陆续有个案或小组病例报道，迄今国内外仅报道了300余例患者。
（1）临床症状与体征：
OPDM多于20~40岁发病，发病年龄最小者为7岁，最大者为70岁。首发症状可为眼睑下垂、球部症状或肢体力弱，在不同种族、同一种族不同家系，甚至同一家系不同患者存在明显的临床异质性：我国和日本患者以肢体力弱起病多见，土耳其患者多以眼睑下垂为首发症状，而荷兰患者多以胫前肌力弱或双眼睑下垂为首发症状。典型临床表现为对称性上睑下垂、眼外肌瘫痪、面肌无力、球部症状、肢体远端肌无力。病情进展较缓慢，逐渐累及肢体近端肌群。个别患者合并呼吸功能下降、肠梗阻、心肌病、听力下降、中枢或周围神经病变等。
1）上睑下垂和眼外肌瘫痪：
几乎所有OPDM患者都会出现上睑下垂症状，绝大部分患者以上睑下垂为起始症状，上睑下垂轻者仅影响眼部外观，不影响视物，随着病情进展症状逐渐加重，患者需抬头视物。眼外肌瘫痪发生也比较隐匿，经常在查体时发现患者眼球活动不充分，一般无复视。
2）球部症状：
OPDM患者的球部症状通常在病程5年之后出现，也有少数患者以球部症状起病。OPDM患者典型的球部症状包括吞咽困难、饮水呛咳和构音障碍，如声音嘶哑、鼻音等，患者通常不易察觉，该症状需详细询问病史或查体时发现。随着病情进展，吞咽困难逐渐加重，晚期患者可能会出现营养缺乏、体重减轻、吸入性肺炎等并发症，这些并发症是OPDM患者的主要死因。
3）面肌和咀嚼肌无力：
面部肌无力症状通常在OPDM患者病程中后期出现，查体发现几乎所有患者均有面肌无力，包括闭目、鼓腮力弱。在中晚期可出现咀嚼无力，查体可见咬肌和颞肌萎缩，颧骨凸出。
4）肢体无力：
肢体远端肌无力是OPDM患者主要表现之一。部分患者以双下肢远端肌无力起病，其中少数患者早期自觉手指足趾不灵活、走路易崴脚等，双侧肢体可对称或不对称受累。随着病情进展症状逐渐加重伴随肌萎缩，影响下肢近端和上肢，表现为上楼困难，蹲起费力、拧瓶盖无力等，晚期患者出现行走困难，需要扶助或借助轮椅行动。
5）其他症状：
约30%的OPDM患者晚期出现呼吸肌无力，需要无创正压通气或呼吸机辅助呼吸；少数患者合并不明原因的心肌病，包括急性或慢性心力衰竭、扩张型心肌病、房室传导阻滞等；也有报道少数患者伴有感觉性或传导性耳聋、肠梗阻；少部分 NOTCH2NLC 基因病理突变的OPDM患者可合并中枢或周围神经系统症状，包括脑白质病变、共济失调、周围神经病等。
（2）辅助检查
1）实验室生化检查：
血清肌酸激酶正常或轻中度升高。
2）神经电生理检查：
肌电图主要表现为肌源性损害，少数患者出现肌强直电位或伴神经源性损害。
3）神经影像学检查：
下肢肌肉MRI可见股二头肌、大收肌和半膜肌的长头、比目鱼肌、腓肠肌内侧头不同程度的脂肪化，而股薄肌、股直肌、长收肌、胫骨后肌、趾屈肌和腓骨短肌相对正常。
4）神经病理检查：
肌肉活检，光镜下可见肌纤维中的镶边空泡，可以伴随不同程度的肌营养不良改变及核内移等；电镜检查可见细胞核内管丝状包涵体，细胞质内可见髓样小体。
5）基因诊断：
详见本节后文“分子遗传诊断与分型”。
（1）诊断：
OPDM的诊断基于临床症状、病理改变和基因检测。若患者在青年或中年期出现缓慢进行性上睑下垂、吞咽困难和远端肌无力症状，伴或不伴家族史，查体发现眼外肌、面肌、球部肌肉及四肢远端为主的肌无力；肌肉活检显示镶边空泡、细胞核内包涵体，基因检测排除强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症等具有类似症状的肌肉病后，考虑为OPDM，可进一步检测是否存在 LRP12、GIPC1 或 NOTCH2NLC 基因的CGG动态突变。
（2）鉴别诊断：
OPDM的临床及病理改变并非完全特异，上睑下垂、吞咽困难、远端受累为主的肢体无力及肌肉病理的镶边空泡，也见于其他神经肌肉病，因此，OPDM与其他肌病进行鉴别。
1）眼咽型肌营养不良症（OPMD）：
是一种成年晚期发病的遗传性肌肉病，患者多在40岁以后起病，主要表现为缓慢进展性眼睑下垂、吞咽困难、构音障碍及四肢近端肌无力，肌肉病理也可见肌纤维直径变异加大、结缔组织增生及镶边空泡；通常可以通过起病年龄、肌肉受累模式予以鉴别，基因检测可协助明确诊断。
2）远端肌病伴镶边空泡（distal myopathy with rimmed vacuoles）：
是由UDP-N-乙酰葡糖胺2-差向异构酶/N-乙酰甘露糖胺肌酶基因（ GNE 基因）病理突变引起的常染色体隐性遗传性包涵体肌病，患者多在40岁前起病，表现为缓慢进展性肌无力，下肢远端肌群显著受累，而股四头肌相对正常，肌肉病理也可见镶边空泡，但远端肌病伴镶边空泡无眼睑下垂和吞咽困难的症状，基因检测可协助明确诊断。
目前已知位于8号染色体上的 LRP12 基因、19号染色体上的 GIPC1 基因、12号染色体上的 RILPL1 基因和1号染色体上的 NOTCH2NLC 基因的5’UTR区域CGG三核苷酸重复序列异常扩增与OPDM的发病相关，可将OPDM分为4种亚型：OPDM1（MIM：164310）、OPDM2（MIM：618940）、OPDM3（MIM：619473）和OPDM4（MIM：619790）。可通过重复引物聚合酶链式反应（RPPCR）和长度定量PCR（AL-PCR）进行基因检测。
OPDM1亚型在日本OPDM患者中比例最高，约为78%；在中国OPDM患者中的比例不足4%。 LRP12 基因的CGG三核苷酸重复序列异常扩增次数在85~289次（正常对照在13~45次）。
OPDM2亚型在中国OPDM患者中比例最高，约37.3%。 GIPC1 基因的CGG三核苷酸重复序列异常扩增次数在70~164次（正常对照在12~32次），有健康携带者 GIPC1 基因CGG重复次数超过300次。
OPDM3亚型在中国OPDM患者中比例约为13.7%，在日本患者中为3.5%。导致OPDM3亚型的 NOTCH2NLC 基因的CGG三核苷酸重复序列异常扩增次数在116~674次（正常对照在6~41次），有健康携带者 NOTCH2NLC 基因的CGG重复次数超过300次。
OPDM主要病理改变是肌纤维直径变异加大，肌束衣、肌内衣结缔组织不同程度增生，以及肌纤维内出现镶边空泡，镶边空泡肌纤维的数量不等。超微电镜检查可见细胞核内出现管丝状包涵体，细胞质内可见髓样小体。
OPDM的发病机制尚未完全明确。根据目前研究结果，推测OPDM的发病机制与特定基因的CGG三核苷酸重复序列异常扩增相关。①过度甲基化影响基因转录，5’UTR区域的CGG三核苷酸重复序列异常扩增常诱导核酸过度甲基化，导致下游基因转录过程受阻，蛋白表达减少，从而导致细胞功能障碍；②RNA毒性，高GC含量的核苷酸重复序列转录后，形成稳定的回文结构RNA，与RNA结合蛋白相互作用，影响蛋白正常功能或减少特定蛋白含量，导致细胞功能的丧失；③新多肽产物毒性，重复扩增序列上游通常存在非经典起始密码子，通过重复相关非AUG翻译（repeat-associated non-AUG translation，RAN translation）产生新的含有大量多肽的产物，如polyG、polyA、polyQ等，这种全新的多肽产物可能靶向到特定的细胞产生毒性作用。
OPDM尚缺乏有效的治疗药物，主要是对症治疗，包括预防跌倒和窒息、康复治疗、营养支持等对症疗法。目的是优化患者的肌肉力量和功能，延缓病情进展，预防并发症，提高患者生活质量。眼睑下垂的患者可行眼睑上提术。
（王朝霞）
患者，女，24岁，无业。
闭目无力10年，肢体无力2年。
家属发现患者14岁起出现睡觉时闭眼无力，无明显不适，未予重视；22岁时出现双下肢无力，表现为足下垂，走路易绊倒，上台阶困难，下蹲困难，逐渐出现双上肢抓握、抬举力弱，伴发音不清，吞咽困难。
既往身体健康。否认传染病感染史，无烟酒嗜好，无毒物及放射性物质接触史。
父母非近亲结婚，其弟弟有类似病史；家族中其他多个成员也有类似病史。
神志清楚，记忆力、计算力、定向力正常；言语欠清晰，鼻音重；双侧上睑轻度下垂，闭目力弱，双眼球各向活动受限；双侧颞肌变薄、鼓腮和咬肌力弱，软腭上抬差，咽反射存在；双手第一骨间肌萎缩，双侧腓肠肌萎缩，屈颈肌力4级，双上肢近端肌力5 - 级、远端肌力4级，双下肢近端肌力4级，远端肌力3 + 级，肌张力正常；深浅感觉粗测正常；四肢腱反射减弱；病理征阴性。
血清肌酸激酶849U/L（正常值参考范围70~170U/L），肌电图显示四肢呈肌源性损害，双侧胫前肌可见频发肌强直放电。
患者出现眼外肌、面肌、咽喉肌及四肢远端为主的肌无力，腱反射减弱，病理征阴性，无感觉障碍；肌电图提示肌源性损害。综合以上考虑定位于肌肉。
患者青年期发病，隐匿起病，缓慢进展，有阳性家族史，肌电图提示肌源性损害；定性诊断考虑遗传性肌病，眼咽远端型肌病可能。需要与以下疾病相鉴别。眼咽型肌营养不良症（OPMD）：发病年龄较晚，肢体无力为下肢近端受累；远端肌病伴镶边空泡（DMRV）：一般无眼外肌、球部肌肉受累，基因检测有助于诊断；慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）：多以上睑下垂和眼外肌麻痹起病，而面肌（眼轮匝肌）力弱较少见，基因检测有助于诊断。
肌肉组织病理检查：
右胫前肌活检，HE染色（A）和Gomori染色（B）可见肌纤维肥大、萎缩，结缔组织增生，出现镶边空泡肌纤维；电镜下见胞质内髓样小体（C），以及细胞核内管丝状包涵体（D）。如图5-7-1。
基因检测：
先证者存在 GIPC1 基因（NM_005716）5’UTR区域GGC三核苷酸重复序列异常扩增突变（GGC三核苷酸重复次数为117次）；家族中其他6位类似症状成员也携带此突变。如图5-7-2。
图5-7-1 患者肌肉组织病理图
A （比例尺=50μm，×400）、B （比例尺=20μm，×400）HE染色和Gomori染色，见肌纤维肥大、萎缩，结缔组织增生，出现镶边空泡肌纤维（箭头所示）；C （比例尺=1μm，×15 000）、D （比例尺=1μm，×15 000）电镜下可见胞质内髓样小体、细胞核内管丝状包涵体（箭头所示）。
图5-7-2 患者家系及 GIPC1 基因检测图
Ⅲ-13：先证者RP-PCR和AL-PCR显示存在 GIPC1 基因GGC三核苷酸重复序列异常扩增突变（重复次数为117次）。
眼咽远端型肌病（OPDM）。
对症治疗，支持治疗，康复锻炼，照料护理。
（王朝霞）
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