临床神经遗传病学最新章节_唐北沙著

第六节
眼咽型肌营养不良症

眼咽型肌营养不良症（OPMD）（MIM：164300）是一种成年晚期发病的罕见遗传性骨骼肌疾病，以慢性进行性眼睑下垂和眼外肌瘫痪、咽喉肌无力和近端肢体无力为主要表现。该病多为常染色体显性遗传，偶有常染色体隐性遗传；光镜下肌肉病理改变特点为骨骼肌纤维内可见镶边空泡，电镜下可见肌纤维核内包涵体。

OPMD由Taylor等在1915年首次报道，当时称为“迷走神经-舌咽麻痹合并上睑下垂”；1962年，Victor报道了一个家系的10个病例，并将该病命名为“眼咽型肌营养不良症（OPMD）”；1980年，Tom é等在电镜下发现OPMD患者肌纤维核内存在呈栅栏状排列的直径为8.5nm的管状细丝包涵体，提出这种包涵体可作为OPMD的特征性形态学改变；1998年，Brais等鉴定出OPMD致病基因为位于染色体14q11.2-q13的多聚腺苷酸结合蛋白核1基因（ PABPN1 基因），该基因第1号外显子GCN三核苷酸重复序列异常扩增可导致OPMD。

OPMD患病率在不同地区或种族间存在差异，以色列的布哈拉犹太人为1/600，法裔加拿大人为1/1 000，欧洲人群为1/100万~1/10万。迄今为止，亚洲国家尚缺乏流行病学资料，我国仅有小样本或个案病例报道。

【临床表现及临床诊断】

1.临床表现

（1）临床症状与体征：

OPMD常于40岁以后隐匿起病，以眼外肌、咽喉肌群受累明显，部分患者可出现四肢近端肌受累。该病进展缓慢，一般不影响寿命。

1）上睑下垂和眼外肌瘫痪：

几乎所有OPMD患者都表现出上睑下垂症状，且约2/3的OPMD患者以上睑下垂为首发症状，上睑下垂通常为双侧对称性，少数只累及一侧，轻者仅影响眼部外观，不影响视物，重者部分或全部遮盖瞳孔，视物时需仰首，并同时额肌收缩以辅助抬眉。随疾病发展，约1/2患者出现眼外肌瘫痪，表现为眼球转动不灵活，患者需要转头去看侧面的东西。眼外肌瘫痪早期程度轻，双侧可不对称，偶有复视，随着病情进展症状逐渐加重。

2）咽喉肌无力：

吞咽困难和构音障碍是OPMD患者常见的症状之一，可以与上睑下垂同时或先后出现。患者进食时会感觉食物卡在咽喉部位，需反复吞咽或只能吃柔软的食物，也可出现饮水呛咳，吞咽障碍症状需详细询问病史发现。构音障碍表现为声音嘶哑、鼻音等。查体时软腭运动减弱、咽反射减弱。随着病情进展，吞咽困难逐渐加重，晚期患者可能会出现营养缺乏、体重减少、吸入性肺炎等并发症。

3）近端肢体无力：

部分患者（20%~81%）可出现近端肢体无力，多在眼外肌和咽喉肌无力之后，多累及盆带肌。患者通常表现为爬楼梯费力、蹲起费力等。晚期患者走路需扶或需要借助轮椅行动，需小心预防摔伤、骨折等。少数患者累及肩带肌，远端肌无力肌萎缩少见，查体腱反射降低或消失。

4）其他症状：

查体发现有些患者可有轻度的面肌、咀嚼肌力弱；少数患者可表现肺功能下降；有报道OPMD患者可存在认知功能减退和周围神经病变；约1/2的患者伴有疲劳和疼痛。

（2）辅助检查

1）实验室生化检查：

血清肌酸激酶正常或轻度升高，然而，随着疾病的进展，肌酸激酶水平逐渐降低并恢复正常，故不能以肌酸激酶来评估本病的疾病进展和治疗效果。

2）神经电生理检查：

针极肌电图显示病变肌肉呈肌源性改变，而未受累的肌肉可缺乏特征性改变。少数报道称患者合并周围神经病变。重复频率电刺激检查无低频递减，可与重症肌无力鉴别。

3）神经影像学检查：

肌肉MRI显示大腿内收肌、腘绳肌、比目鱼肌、腓肠肌及吞咽相关肌肉（包括舌肌）呈不同程度的脂肪化，其中舌肌、大收肌和比目鱼肌最常受累；MRI所示肌肉病变程度与病程长短和肌无力严重程度相关。

4）纤维喉镜检查：

几乎所有OPMD患者的吞咽效率和吞咽安全性都受到影响，导致唾液在咽部间隙残留堆积。

5）神经病理检查：

肌肉活检光镜下可见小角状萎缩肌纤维散在分布，肌束衣和肌内衣结缔组织增生，可见肌纤维中的镶边空泡形成，少数患者可见破碎红纤维（RRF）、环氧化物酶（COX）染色阴性肌纤维。应注意，病理改变与活检取材肌肉的受累严重程度有关，如肌纤维直径变异加大和结缔组织增生的程度、镶边空泡肌纤维的数量等，在不同患者间存在较大差异。电镜下可见核内管状细丝包涵体和胞质内自噬空泡形成。

6）基因诊断：

见本节后文“分子遗传诊断与分型”。

2.临床诊断

（1）诊断：

OPMD的诊断基于临床症状、病理改变和基因检测。依据患者成年后期（多在40岁后）发病，临床特点为缓慢进行性上睑下垂和眼外肌无力，吞咽困难和构音障碍，伴或不伴肢带肌无力；有或无阳性家族史；肌酸激酶正常或轻度升高；肌肉病理光镜显示镶边空泡肌纤维，伴或不伴肌营养不良样改变，电镜下可见核内管状细丝包涵体形成；应考虑OPMD，进一步行基因检测。

（2）鉴别诊断：

OPMD的临床及病理改变并非完全特异，如上睑下垂、吞咽困难和近端肢体无力也见于许多其他神经肌肉病，其中部分肌病也会出现类似的病理改变。因此，OPMD需要与其他遗传性或获得性肌病进行鉴别。

1）重症肌无力：

该病多为亚急性起病，肌无力一般有波动性、疲劳性的特点，多伴复视；可通过重复频率电刺激、单纤维肌电图、重症肌无力抗体检测及新斯的明试验等检查进行鉴别。

2）线粒体病导致的进行性眼外肌瘫痪：

包括慢性进行性眼外肌瘫痪（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）、KSS综合征（Kearns-Sayre syndrome）、MNGIE（mitochondrial neuro-gastro intestinal encephalomyopathy）综合征、SANDO（sensory ataxic neuropathy，dysarthria，and ophthalmoparesis）综合征等多种线粒体病的亚型可出现眼肌和咽喉肌肌力弱；但线粒体病多为青少年或成年早期起病；除慢性进行性眼外肌瘫痪外，多为多系统受累，不同综合征有其特征性的症状组合；肌肉活检、基因检测有助于鉴别。

3）眼咽远端型肌病（OPDM）：

OPDM是一种青年早期发病的遗传性肌肉病，患者多在40岁以前起病，主要表现为缓慢进展性眼睑下垂、吞咽困难、构音障碍、远端受累为主的肢体无力等；肌肉病理也可见肌纤维直径变异加大，结缔组织增生及镶边空泡形成；通常可以通过起病年龄、肌肉受累模式予以鉴别。基因检查可明确诊断。

4）散发性包涵体肌炎（sporadic inclusion body myositis，sIBM）：

sIBM是一种获得性特发性炎性肌肉病，以慢性进行性股四头肌和指屈肌无力和肌萎缩、吞咽困难为典型临床表现；但sIBM患者一般无眼外肌受累，肌肉病理也可见镶边空泡，但常伴异常蛋白沉积、管丝样包涵体、免疫炎性损害。

5）强直性肌营养不良症：

可成年发病，出现上睑下垂、面肌力弱、构音不良、吞咽困难等症状。肌电图检查可予以鉴别，基因检测可进一步确诊。

6）其他原因引起的眼外肌瘫痪：

包括脑干和脑神经病变、甲状腺功能亢进等均可引起眼外肌瘫痪，以及老年性上睑下垂等，应注意鉴别。

【分子遗传诊断与分型】

OPMD是由位于14号染色体上的 PABPN1 基因第1外显子GCN三核苷酸重复序列异常扩增所致。在OPMD患者中， PABPN1 基因第1外显子由正常的（GCG） ₆ （GCA） ₃ （GCG）扩增为（GCN） _12~17 ，从而使PABPN1蛋白N端10个连续丙氨酸扩增到12~17个。单纯的（GCG） n 异常扩增患者与伴有（GCA） n 插入的患者在临床表现上无明显差异。研究表明，（GCN） n 重复序列扩增次数与疾病严重程度和进展速度有一定相关性，（GCN） n 重复次数越多，发病年龄越早。

OPMD遗传方式多为常染色体显性遗传，少部分为常染色体隐性遗传。常染色体隐性遗传的OPMD是由 PABPN1 基因（GCN） ₁₁ 、（GCN） ₁₂ 或（GCN） ₁₃ 重复序列的纯合子扩增引起；与常染色体显性遗传的OPMD相比，常染色体隐性遗传的OPMD患者临床症状更严重。

【病理与发病机制】

1.病理

OPMD患者进行肌肉活检，光镜下可发现小角状萎缩肌纤维及肌纤维内出现镶边空泡，但肌营养不良症的特征性改变在肢带肌常不显著；在OPMD患者骨骼肌活检中很少观察到坏死和再生肌纤维；部分还观察到伴随线粒体异常，如细胞色素C氧化酶阴性纤维和破碎红纤维。电镜下可发现肌纤维内存在核内包涵体，包涵体由管状细丝组成，细丝的外直径8.5nm，内直径3nm，长度0.25μm，不分支，常呈栅栏样或杂乱排列。核内包涵体的成分为泛素、蛋白酶体、PABPN1蛋白等。检测PABPN1阳性不溶性核内包涵体对OPMD诊断具有100%的敏感性和96%的特异性。除核内包涵体外，胞质内可见髓样小体等自噬性空泡结构。

2.发病机制

PABPN1蛋白穿梭于细胞核和细胞质之间，在基因表达的转录后调控中执行多种关键功能，在poly（A）尾部添加到新生RNA期间增强poly（A）聚合酶的持续合成能力，在多聚腺苷酸化和切割序列选择、核输出和细胞质中的翻译中也发挥着重要作用。在OPMD患者中，突变型PABPN1蛋白N端有12~17个丙氨酸残基，推测GCN重复序列异常扩增可能通过以下机制导致发病：

（1）突变蛋白形成核内包涵体，导致毒性。OPMD的病理特征是在骨骼肌细胞核中形成不溶性蛋白质包涵体，其中包含PABPN1蛋白、分子伴侣、泛素、蛋白酶体亚基、poly（A）-mRNA和其他RNA结合蛋白等，这些核内包涵体的形成可能是导致细胞毒性和细胞死亡的机制。

（2）核内聚集体隔离各种转录因子、分子伴侣、RNA结合蛋白和细胞维持所需的RNA。研究表明，OPMD核内包涵体中隔离了大量的PABPN1蛋白、核编码蛋白和RNA，减少了细胞维持所需的功能性分子的储备，从而影响细胞的正常生理功能，引起病变。

（3）野生型PABPN1蛋白水平降低一半会抑制其天然功能。肌肉中PABPN1蛋白水平很低，而PABPN1蛋白螯合到核内包涵体中或与丙氨酸扩增的PABPN1相互作用，可引起野生型PABPN1降低并低于维持正常肌肉功能所需的阈值；同时，丙氨酸扩增也会损害正常的PABPN1功能，这可能会加剧野生型PABPN1蛋白可用性降低相关的缺陷。

（4）异常PABPN1蛋白改变野生型蛋白的功能。丙氨酸结构域与蛋白质-蛋白质相互作用有关。推测丙氨酸扩增的PABPN1蛋白可能会导致异常的蛋白质接触，从而导致功能丧失或获得。

【治疗】

迄今OPMD仍缺乏特效治疗，主要为对症治疗，包括康复治疗、预防跌倒和窒息、营养支持和手术对症疗法，目的是优化患者的肌肉力量和功能，延缓病情进展，预防并发症，提高患者生活质量。

针对上睑下垂症状，可选择不同手术，如上睑提肌功能尚好，可行上睑提肌前移或切除手术，如上睑提肌功能较差，则可接受额肌悬吊术。

针对吞咽困难症状，应采用多种预防误吸的方法，如鼻饲管。可向环咽肌注射肉毒毒素，能改善59%的患者的吞咽功能；但分别有24%和14%的患者可出现发音和吞咽功能恶化。不能耐受以上治疗者，可行经皮胃造瘘，减少误吸风险，保证基本的营养支持。

运动锻炼有助于保持OPMD患者肌肉力量，需由具备神经肌肉疾病治疗经验的康复医师进行评估，制订个体化运动方案。步态不稳或有跌倒史的患者发生严重跌倒和骨折的风险较高，应对患者进行健康教育，预防跌倒；对有跌倒史的患者进行康复训练，同时使用矫形器和辅助器具，如手杖和助行器。

（王朝霞）

案例
眼咽型肌营养不良症（OPMD）

【一般情况】

患者，女，67岁，退休。

【主诉】

吞咽困难11年，上睑下垂5年，双下肢无力2年。

【现病史】

患者11年前出现吞咽困难，主要表现为进食块状食物明显困难，流质饮食影响不大，吃饭时间较常人明显延长；5年前出现双侧眼睑下垂，眼睑下垂休息后略好转，不伴视物成双，讲话带有明显鼻音；2年前出现双下肢无力，尤其上楼时明显。起病来无肌痛，大小便正常，体重无明显下降。

【既往史及个人史】

既往身体健康，无糖尿病病史，无手术及外伤史，否认传染病感染史。无烟酒嗜好。

【家族史】

患者家族中连续二代3人发病，患者母亲70岁出现明显的吞咽困难和眼睑下垂，已去世；患者二姐60岁出现吞咽困难，发音费力，鼻音较重，63岁出现眼睑下垂，68岁死于胃癌；患者大姐无类似表现。

【体格检查】

神志清楚，构音不清，鼻音重，记忆力、计算力、定向力正常；双侧眼睑下垂，左右睑裂分别为5mm和6mm，双眼球上视轻度受限，其余方向活动正常，无复视；双侧颞肌变薄，双侧咬肌力弱，上视时双侧额纹明显加深，双侧睫毛征阳性，双侧鼓腮对称有力；悬雍垂居中，双侧软腭上抬差，咽腭反射减弱，舌肌轻度萎缩，无肌束震颤；屈颈肌肌力4级，双上肢近端和远端肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端肌力4级，无肌萎缩或肥大；四肢深浅感觉无异常；四肢腱反射对称减低，病理征阴性。

【辅助检查】

肌酸激酶431U/L，血清抗乙酰胆碱受体抗体阴性；肌电图提示肌源性损害，重频刺激无低频递减；纤维鼻咽喉内镜检查发现软腭上抬差，不能很好地封闭鼻咽入口，双侧梨状窝、会厌谷和喉前庭可见大量分泌物潴留，双侧声带闭合欠佳。

【定位诊断】

患者渐起吞咽困难、上睑下垂和双下肢肌力减退，四肢腱反射减弱，病理征阴性，无感觉障碍，肌酸肌酶轻度升高，肌电图提示肌源性损害。综合以上考虑定位于肌肉，累及上睑提肌、眼外肌、咽喉肌、骨盆带肌。

【定性诊断】

患者成年晚期慢性起病，进展缓慢，无明显诱因，既往体健，有显性遗传家族史；定性诊断考虑遗传性肌病，眼咽型肌营养不良症可能。需要与以下疾病鉴别：重症肌无力，肌无力一般有波动性、疲劳性的特点，可资鉴别；眼咽远端型肌病（OPDM），多于青年早期发病，肢体无力以远端受累为主，可资鉴别；包涵体肌炎（IBM），一般无眼外肌受累。

肌肉组织病理活检：

HE染色见肌纤维直径变异加大，同时可见镶边空泡，电镜下见肌核内管状细丝包涵体、胞质内髓样小体形成。如图5-6-1。

图5-6-1　患者肌肉组织病理图

A　HE染色，光镜可见一个肌纤维膜下出现镶边空泡（箭头）（×400）；B　电镜下可见肌纤维核内管丝样包涵体（比例尺=1μm，×20 000）；C　电镜下可见肌纤维胞质内髓样小体（比例尺=2μm，×10 000）。

基因检测：

先证者存在 PABPN1 基因（NM_001080487.4）GCN三核苷酸重复序列异常扩增突变（GCG） ₆ （GCA） ₃ （GCG） ₂ 。如图5-6-2。

图5-6-2　患者家系及先证者 PABPN1 基因检测图

Ⅱ-3：先证者存在 PABPN1 基因GCN三核苷酸重复序列异常扩增突变（GCG） ₆ （GCA） ₃ （GCG） ₂ 。

【最终诊断】

眼咽型肌营养不良症（OPMD）。

【治疗方案】

对症治疗，支持治疗，康复锻炼，监测吞咽功能。