临床神经遗传病学最新章节_唐北沙著

第五节
强直性肌营养不良症

强直性肌营养不良症（DM）是一组以肌无力、肌强直和肌萎缩为核心临床症状的多系统受累的常染色体显性遗传性肌病，除骨骼肌系统受累外，还常伴有白内障、心律失常、糖尿病、秃发、多汗、性功能障碍和智力减退等多器官受损表现。DM是最常见的成年发病的肌营养不良症，发病率为13.5/10万。DM患者多成年起病，起病隐匿，进展缓慢，不同个体临床表现和症状严重程度差异较大。

【临床表现及临床诊断】

1.临床表现

（1）临床症状与体征：

DM依据基因检测结果分为两种类型：DM1型（MIM：160900）及DM2型（MIM：602668）。DM1型是由于强直性肌营养不良蛋白激酶（dystrophia myotonica protein kinase， DMPK ）基因CTG重复序列异常扩增突变；DM2型是由细胞核酸结合蛋白（cellular nucleic acid-binding protein， CNBP ）基因CCTG重复序列异常扩增突变引发。DM1型依据发病年龄和疾病的严重程度可进一步分为先天型、儿童型、成年型（经典型）和晚期轻微症状型。一般来说，DM1型的严重程度与CTG重复序列异常扩增次数有一定关联，但不同表型间存在很大差异和重叠；在DM2型中，CCTG重复次数与疾病严重程度和起病年龄无明确关联。

1）先天型DM1型：

特征为显著的肌张力降低、双侧面瘫、喂养困难、关节弯曲（先天性关节挛缩），尤其是呼吸衰竭；大多数受累婴儿（>80%）具有双侧面瘫导致的特征性“V”形上唇；四肢肌无力，腱反射减弱或消失；关节弯曲通常至少会累及踝关节，导致马蹄内翻足畸形。某些DM1型可引起严重的发育障碍，可能在出生前表现为羊水过多、马蹄足和胎动减少。

先天型DM1型患儿在出生后第1年，一般不会出现肌强直，肌电图上肌强直表现很少见，特征性表现是肌张力降低而非肌强直；呼吸系统受累常见，可导致缺氧性脑损伤，也是新生儿期死亡的主要原因；喂养困难及胃肠道受累也常见，需使用鼻饲管喂养。通过强化支持治疗，多数婴儿在新生儿期可存活，但总体死亡率为15%~20%，在严重受累婴儿中接近40%。患儿学习障碍、行为异常也是主要临床表现，运动和精神发育显著延迟，50%~60%的患儿存在智力障碍。渡过新生儿期的患儿智商通常为50~65分。患儿到青少年期、成年期主要表现为肌无力、肌强直及心电图异常。先天型DM1型患儿的CTG重复序列异常扩增次数通常大于1 000次，少数患儿CTG重复序列异常扩增次数为730~1 000次。

2）儿童型DM1型：

患儿通常在10岁前发病，早期没有突出的肌无力、肌强直等临床症状，而更多是由于智力缺陷被发现；随着年龄的增长，肌肉症状才逐步突显出来。患儿初始表现为认知和行为异常，如低智商、注意力缺陷、执行功能障碍、焦虑和心境障碍；随着时间的推移，患儿可出现肌肉症状和身体残疾，与成年型（经典型）DM1型相似；可伴有严重的心律失常。儿童型DM1型患儿的心脏传导异常发生率为15%~20%，最常见的是房室传导阻滞或不完全性束支传导阻滞。儿童型DM1型的CTG重复序列异常扩增次数通常>500次，部分患儿CTG重复序列异常扩增次数≤500次。

3）成年型（经典型）DM1型：

是最常见的类型，患者通常在10~40岁出现症状，可累及面肌、躯干肌、四肢肌、心肌、呼吸肌，出现肌无力、肌萎缩及肌强直症状；初期即可累及四肢远端（渐至近端）、肩胛肌、骨盆带肌，产生类似肢带型肌营养不良症样症状，病情进展慢，症状轻，严重者最终也可导致严重残疾；肌强直多表现为用力握拳后松开困难，叩诊后肌球现象；疾病后期由于吞咽困难等症状，易合并肺炎等并发症。

成年型（经典型）DM1型除肌肉症状外，还可能出现其他系统受损表现。由于心脏传导系统及窦房结的纤维化，使心血管系统受累，出现传导性心律失常、肥厚型心肌病等；白内障是另一个常见症状，表现为晶状体变性混浊、视物模糊等；秃发是男性患者的特殊表现；还可伴有糖尿病等。成年型（经典型）DM1的CTG重复序列异常扩增次数通常为50~1 000次。

4）晚期轻微症状型DM1型：

患者发病年龄在20~70岁，通常在40岁后，以轻度无力、肌强直和白内障为主要临床特征，其CTG重复序列异常扩增次数通常为50~150次。

5）DM2型：

DM2型的起病年龄从十几岁到六十几岁不等，临床表型差异较大，轻重不等；经常表现为肌强直（中位年龄30岁）、肌无力（中位年龄41岁）或白内障（中位年龄45岁），肌无力主要累及近端肌肉，尤其是骨盆带肌群；疼痛是DM2型的另一个主诉，被描述为腹部、骨骼肌和运动相关的疼痛，通常会有波动，可能会被误诊为纤维肌痛。DM2型严重程度通常比成年型（经典型）DM1型轻，多数不影响患者的社会功能及预期寿命。在DM2型中，CCTG重复序列异常扩增次数通常为75~11 000次，与起病年龄或其他疾病严重程度指标间无明确关联。

（2）辅助检查

1）实验室生化检查：

DM1型患者血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶正常或轻度升高；DM2型患者的肌酶水平可以完全正常，但可出现风湿相关指标异常和血脂升高。DM患者血清IgA、IgG、IgM减少，还可能存在血糖、血脂、性激素等指标的异常。

2）电生理检查：

①典型的肌强直放电对DM诊断具有重要意义，DM患者受累肌肉出现连续高频强直波逐渐衰减，肌电图扬声器发出一种类似“轰炸机俯冲”样声音；部分DM2型患者的肌电图可表现正常；②心脏损害是DM患者的主要非肌肉系统症状；心电图可以出现宽PR间期，QRS波增宽，心房颤动及心房扑动等；在DM2型患者中，还可以观察到冠心病的心电图表现。

3）神经影像学检查：

DM患者肌肉MRI表现为肌肉脂肪化及肌萎缩，以下肢远端肌群受累为主；受累程度与患者临床症状相平行。DM1型患者颅脑MRI可见弥漫性脑白质病变，可出现脑萎缩；DM2型患者颅脑MRI多表现正常。

4）肌肉组织病理检查：

为DM的重要诊断方法之一。病理可见纤维大小不一，Ⅰ型肌纤维选择性萎缩，Ⅱ型肌纤维肥大，可见环状纤维，肌细胞核内移增加，纵切面上呈链状排列，肌纤维周边可见肌原纤维退缩到肌纤维一侧形成肌浆块；肌细胞坏死和再生不明显。

5）基因检测：

详见本节后文“分子遗传诊断与分型”。

2.临床诊断

根据国内外DM相关指南和专家共识。

（1）诊断：

依据肌强直及肌无力的临床表现，多系统受累（心脏、眼及内分泌系统）的症状和体征，阳性家族史，结合肌电图或肌肉活检、基因检测等，可作出DM诊断。

DM患者的诊断可参考以下标准：①症状必须满足肌无力及肌强直的临床症状；②有不同程度的非肌肉系统等多器官受累的临床表现，白内障、心律失常是常见非肌肉系统症状；③“斧状脸”及“秃顶”是患者的特征性头面部表现；④肌电图中典型的强直电位对疾病有明显的提示意义；⑤典型的肌肉病理改变为细胞核内移及肌浆块；⑥基因检测中存在有相应致病基因CTG三核苷酸或CCTG四核苷酸重复序列异常扩增。

（2）鉴别诊断

1）先天性肌强直：

与DM的主要区别点是肌强直及肌肥大，貌似运动员但肌力减弱，无肌萎缩和内分泌改变；Thomsen型呈常染色体显性遗传，Becker型呈常染色体隐性遗传，致病基因均为 CLCN1 基因。

2）先天性副肌强直：

突出特点是出生后存在面部、手、上肢远端肌肉遇冷后强直或活动后强直和无力，如冷水洗脸后眼睛睁开缓慢，在温暖环境下症状迅速消失，叩击性肌强直明显；呈常染色体显性遗传，致病基因为 SCN4A 基因。

3）高血钾型周期性麻痹：

10岁前起病的弛缓性瘫痪伴肌强直，发作时血钾升高、心电图T波增高；呈常染色体显性遗传，致病基因为 SCN4A 基因。

4）神经性肌强直：

又称Isaacs syndrome，为后天获得性免疫性肌强直，儿童及青少年期隐匿起病，缓慢进展，临床特征为持续性肌肉抽动和出汗，腕部和踝部持续或间断性痉挛。

【分子遗传诊断与分型】

1.DM1型

由 DMPK 基因3′-UTR区CTG重复序列异常扩增所致（重复次数≥50次），正常重复次数为7~37次，CTG重复次数与DM1型疾病严重程度和起病年龄相关：①CTG重复次数为38~49次为前突变，可无临床症状；②CTG重复次数为50~150次突变，可表现轻度肌强直、肌无力或白内障，常见于晚期轻微症状型；③CTG重复次数为50~1 000次突变，常见于成年型，以肌萎缩、肌无力、肌强直、白内障、秃发及心脏传导异常为特征；④CTG重复次数>500次突变，常见于儿童型，表现为认知和行为障碍，之后出现肌无力；某些儿童型CTG重复次数可≤500次；⑤CTG重复次数>1 000次突变，常见于先天型，出生时即表现肌张力降低、呼吸功能障碍等，某些先天型DM1型的CTG重复次数可为730~1 000次。

另一个导致DM1型临床表现多样的因素是体细胞嵌合体，CTG重复序列扩增在脑、骨骼肌和心肌的非分裂细胞中不稳定，而在白细胞中相对稳定；脑、骨骼肌和心脏中CTG重复序列长度是白细胞中CTG重复序列长度的5~10倍。因此，DM1型患者器官特异性严重程度及进展的差异，在一定程度上与各器官中体细胞嵌合体的负荷有关。

2.DM2型

由 CNBP 基因（又称 ZNF9 基因）内含子1的CCTG重复序列异常扩增所致（重复次数≥75次，最高可达11 000次以上，平均5 000次），正常重复次数为11~26次；CCTG重复次数在25~74次为前突变，个体无症状；在DM2型中，CCTG重复次数与疾病严重程度和起病年龄无明确关联。

【病理与发病机制】

1.病理

病理改变为核内移增多，环状纤维，肌浆块；DM1型中1型肌纤维萎缩伴致密团块，2型肌纤维肥大；DM2型中2型肌纤维萎缩。心脏传导系统及心肌纤维化，肌细胞萎缩，脂肪浸润。

2.发病机制

DM1型发病机制包括DMPK蛋白的表达减少、RNA获得毒性（RNA gain of toxic function）及重复序列相关非ATG翻译（repeat-associated non-ATG translation，RAN translation）毒性作用：① DMPK 基因编码DMPK蛋白，主要分布于骨骼肌、心肌、脑组织及肝脏，功能包括反馈调控丝氨酸-苏氨酸与肌凝蛋白结合的磷酸化过程，调节离子通道亚基、肌纤维蛋白、CUG结合蛋白磷酸化，调节肌细胞大小等； DMPK 基因突变可导致DMPK蛋白减少或功能异常；②在RNA水平，扩增的CUG重复序列折叠为发夹结构，与多种RNA结合蛋白以高亲和力结合，导致RNA结合蛋白功能失调，如肌盲样蛋白（muscleblind-like protein 1，MBNL）、CUG结合蛋白1（CUG binding protein，CUGBP1/CUG-BP- and ETR-3-like-factors，CELF1）功能障碍，致心肌肌钙蛋白T、横纹肌肌钙蛋白T、氯离子通道CLCN1及胰岛素受体等的前体mRNA剪接异常；③ DMPK 基因的反义CAG重复序列通过RAN翻译表达“同聚寡肽”（homopolymeric）-多聚谷氨酰胺（polyglutamine，PolyQ）蛋白，这些PolyQ蛋白在心肌细胞和成肌细胞中积累，对细胞产生毒性作用。

虽然DM2型与DM1型致病基因不同，但某些发病机制相似：①扩增的CCUG重复序列折叠为发夹结构，与多种RNA结合蛋白高亲和力结合而致病；②CCTG·CAGG四核苷酸重复扩展的转录产物分别表达有义四聚肽（Leu-Pro-Ala-Cys，LPAC）和反义四聚肽（Gln-Ala-Gly-Arg，QAGR）蛋白，LPAC蛋白在灰质的神经元、星形胶质细胞中积累，QAGR蛋白在白质中积累，对细胞产生毒性作用。如图5-5-1。

图5-5-1　强直性肌营养不良症（DM）发病机制模式图

【治疗】

目前尚无可改变DM病情的治疗，主要是支持对症治疗、康复锻炼、照料护理、患者管理等。DM患者需要根据疾病表型接受相应评估，拟开展支持对症治疗，如心脏评估检测心律失常和心肌病，用力肺活量检测呼吸肌肌力，多导睡眠图检测睡眠障碍，眼科评估检测白内障，认知和心理评估检测智力、注意力和精神障碍，生化检测评估糖尿病和甲状腺功能等。

1.对症治疗

佩戴合适的颈托可以改善DM患者颈部肌无力、垂头症状；眼睑支持器或眼睑成形术有利于治疗DM患者的上睑下垂；服用肌肉止痛药物包括非甾体抗炎药、加巴喷丁、三环类抗抑郁药、美西律和小剂量糖皮质激素等。

2.肌强直

可使用拉莫三嗪、卡马西平、美西律、普罗帕酮、氟卡尼等药物；需要注意的是，这些药物在减轻肌强直的同时均有可能加重肌无力症状。

3.疾病管理

如心律失常、心肌受累需定期监测，可根据病情安置起搏器或埋入式心律转复除颤器；定期监测呼吸功能和睡眠，肺泡通气不足的患者，规律使用诱发性呼吸训练及咳嗽辅助装置，有助于对抗肺不张和高碳酸血症，降低肺炎风险；无创正压通气有助于纠正睡眠呼吸暂停、改善通气不足和辅助缓解膈肌无力；进行吞咽评估与营养评估，给予相应的治疗、营养支持与功能锻炼；眼科定期检查有助于白内障的早期发现，如果白内障症状有碍日常生活活动，则需进行手术治疗；DM患者发生胰岛素抵抗和糖尿病的风险增加，建议定期检测血糖、糖化血红蛋白、甲状腺功能等，并给予对症治疗。

4.照料护理

加强功能锻炼、科学的照护能够起到辅助治疗的作用，改善DM患者运动症状，维持日常生活能力。

5.治疗新进展

美西律用于DM1型儿童和青少年患者肌强直的Ⅲ期临床试验正在进行中（ClinicalTrials.Gov Identifier：NCT04624750）；四氢大麻酚用于DM肌痛治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行中（ClinicalTrials.Gov Identifier：NCT03692312）。

（王雪晶）

案例
强直性肌营养不良症（DM1型）

【一般情况】

患者，男，37岁，农民。

【主诉】

渐起肢体进行性无力6年。

【现病史】

6年前患者无明显诱因出现双手无力，抓握困难；4年前双手无力加重，伴双手握拳后松开困难，双下肢无力、上楼抬腿费力，病情进行性加重；近2年出现行走不稳、步幅缓慢、向两侧摇摆。

【既往史与个人史】

3年前行左眼白内障手术，余身体健康。个人无烟酒嗜好史，无毒物或放射物质接触史。

【家族史】

父母非近亲结婚，家族中成员有类似病史，患者母亲及患者姨均有类似症状，发病年龄为32岁左右。

【体格检查】

神志清楚，声音低沉，秃顶，面容瘦长，颧骨隆起，呈“斧状脸”；脑神经检查未见明显异常；四肢近端及肩胛带肌轻度肌萎缩，肱二头肌叩诊后有肌球现象，四肢近端肌力4 ^- 级、远端肌力4级，四肢肌张力正常，轻度鸭步步态，共济运动检查基本正常；深浅感觉粗测未见明显异常；四肢腱反射减弱，病理征阴性。

【辅助检查】

血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶等检查正常，肝肾功能、血糖、糖化血红蛋白、甲状腺功能等检查未见明显异常；心电图检查示心电轴右偏、前间壁T波改变，一度房室传导阻滞；肌电图检查示四肢被检肌可见肌强直电位，MUP时限短，波幅低，四肢被检神经周围运动及末梢感觉传导功能未见异常；简易精神状态评价量表（MMSE）评分20分；肌肉活检所示骨骼肌呈肌营养不良症样病理改变，大量肌纤维核内移、核聚集，少数肌纤维内肌浆块。如图5-5-2。

【定位诊断】

患者四肢肌力下降，肌萎缩伴肌强直，认知功能下降，有白内障手术，结合神经电生理、心电图、肌肉活检等检查；定位于肌肉、大脑皮层，伴心脏、眼睛受累。

【定性诊断】

患者中年隐匿起病，缓慢进展，有“斧状脸”、秃顶，有神经系统、心脏及眼睛受累，有阳性家族史，肌电图有肌强直电位，肌肉病理检查骨骼肌呈肌营养不良样病理改变伴核内移。定性诊断考虑为遗传性神经肌肉病，强直性肌营养不良症可能性大；需与进行性肌营养不良症、先天性肌强直、先天性副肌强直等肌病相鉴别，临床表型特点、肌电图、肌活检有助于鉴别诊断，基因检测可确诊。

基因检测：

先证者存在 DMPK 基因CTG重复序列异常扩增突变，重复次数超过100次，属于全突变范围；先证者母亲及姨存在 DMPK 基因CTG重复序列异常扩增突变；先证者妹妹无该基因CTG重复序列异常扩增突变。如图5-5-3。

【最终诊断】

强直性肌营养不良症（DM1型）。

图5-5-2　患者肌肉组织病理检查图

A（纵切面）、B（横切面）HE染色（×100）可见核链形成，肌纤维大小不一，以肥大肌纤维为主，内核肌纤维明显增多；C（横切面）　MGT染色（×100）可见肌浆块呈蓝紫色；D（横切面）　NADHRT染色（×100）可见两型肌纤维比例正常，1型纤维缩小萎缩，肌原纤维网紊乱，可见虫蚀现象，2型纤维少量肥大。

图5-5-3　患者家系及 DMPK 基因检测图

Ⅲ-1：先证者存在 DMPK 基因CTG重复序列异常扩增突变（大于100次）；Ⅲ-2：先证者妹妹无该基因CTG重复序列异常扩增突变。

【治疗方案】

监测心脏和呼吸功能，疾病管理，对症治疗、支持治疗、康复锻炼、照料护理。