临床神经遗传病学最新章节_唐北沙著

第四节
Emery-Dreifuss肌营养不良症

Emery-Dreifuss肌营养不良症（EDMD）是一种较为罕见的遗传性肌营养不良症，发病率约为3/10万，多为X连锁遗传或常染色体显性遗传，少部分呈常染色体隐性遗传。典型的临床表现为三联征：早期出现的关节挛缩、慢性进行性发展的肌无力和萎缩、不同程度的心脏受累。EDMD的发病年龄多在5~10岁，以关节挛缩或肌无力萎缩起病，通常在20岁之后出现心脏受累，部分患者可合并呼吸功能受损。

【临床表现及临床诊断】

1.临床表现

（1）临床症状与体征：

EDMD的典型临床表现为关节挛缩，肌无力和萎缩，以及心脏受累。EDMD在发病年龄和疾病进展方面具有明显的异质性，严重的患者可能在20~30岁失去行走能力，更为严重的可能会因广泛的肌肉挛缩影响腕关节和脊柱的功能，导致脊柱僵硬。

1）关节挛缩：

通常发生在出生后的前10年。关节挛缩的发生部位主要为肘关节、踝关节和颈部肌肉，影响关节活动，如上肢不能举过头顶等；下肢行走时脚趾着地、跑速缓慢、易失去平衡或摔倒等；颈后部肌肉挛缩，使颈部屈曲活动受限，最终会导致整个脊柱活动障碍。在X连锁EDMD中（XL-EDMD），关节挛缩通常是首发症状，而常染色体显性EDMD中（AD-EDMD），关节挛缩可能在肌无力后出现。

2）肌无力、肌萎缩：

EDMD的肌无力进展缓慢，多累及上肢近端肌肉（肱二头肌及肱三头肌）及下肢远端肌肉（腓肠肌），表现为肱-腓分布型；后逐渐累及肩胛带肌和骨盆肌，出现爬楼梯或从坐位到站立困难等情况。30岁之前，肌萎缩的进展通常缓慢，30岁之后进展速度会加快。AD-EDMD相对较重，可导致患者丧失行走能力，而在XL-EDMD中罕见。

3）心脏受累：

EDMD的另外一个典型表现是心脏传导异常和心肌病，通常在20岁之后出现。表现为心律失常、房室传导异常、充血性心力衰竭、扩张型心肌病等，有些患者可表现为突发的心源性猝死。心脏传导异常包括窦性心动过缓、房室传导阻滞、束支传导阻滞等。房性心律失常如房性期前收缩、心房颤动、心房扑动；室性心律失常如室性期前收缩、室性心动过速等。与XL-EDMD相比，AD-EDMD室性快速性心律失常和扩张型心肌病的风险更高。 LMNA 基因相关EDMD或 EMD 基因相关EDMD通常表现为扩张型心肌病， FHL1 基因相关EDMD通常表现为肥厚型心肌病。心脏受累增加了EDMD患者脑栓塞和猝死的风险。心脏的特征性病理改变可能是EDMD的早期表现，尤其在早期猝死患者中更常见且更严重。

（2）辅助检查

1）实验室生化检查：

在骨骼肌受累的EDMD患者中，肌酸激酶水平可从正常到正常上限的15倍。在仅有心脏受累的患者中，肌酸激酶水平一般正常。因此，肌酸激酶水平正常并不能排除EDMD的诊断。

2）神经电生理检查：

EDMD患者的肌电图表现与其他肌病相似，包括运动单位动作电位波幅降低、时限缩短和早期募集现象。然而，肌电图检查也可能显示“不规则”的动作电位，包括波幅增高、持续时间正常或延长等神经源性损害的特征，其原因很可能是缓慢进行性肌病中出现了肌纤维变化（如肥大和分裂）和总纤维大小变化（肥大和萎缩）等原因。

3）心脏相关检查：

EDMD患者的心电图表现包括房室传导阻滞、P波增宽、P波消失、右束支传导阻滞、心房颤动或心房扑动等。当出现心房颤动或心房扑动时，通常不会出现快速室性心律失常，提示房室结潜在病理的存在。动态心电图可用于监测阵发性心房颤动或心房扑动。

EDMD患者早期超声心动图通常是正常的，但是在进行性左心室和右心室扩张患者中，可能伴随收缩功能降低，表现为射血时间缩短或射血分数降低。

心脏MRI也是评价EDMD患者的重要工具，即使在超声心动图和心电图结果不明显的情况下，心脏MRI通过磁共振延迟钆强化、T ₁ 标测、细胞外体积分数定量和水肿成像等模式可检测到早期心脏受累。

EDMD患者心脏受累时，可能会出现心力衰竭的相关临床症状，包括劳力后呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和外周组织水肿，这些症状可能因伴随的呼吸肌无力引起的低通气而加重，因此应常规进行肺功能检查，并治疗低通气和缺氧。

4）骨骼肌成像检查：

表现为肌肉脂肪组织浸润，主要累及椎旁肌、臀肌、股四头肌、股二头肌、半腱肌、半膜肌、比目鱼肌和腓肠肌。在EDMD的肌肉成像研究中可以看到不同的肌肉受累模式，如AD-EDMD患者表现为大腿及小腿后部肌群脂肪浸润；与EDMD2型相比，EDMD1型患者腓骨肌群更常受累，EDMD2型患者更易累及腓肠肌内侧头，而外侧头相对正常。

5）肌肉组织病理检查：

可用于对疑似EDMD患者的诊断评估。在骨骼肌受累患者中，显示肌营养不良或其他肌病特征，包括肌纤维大小变化，细胞核显著增加，偶有肌内结缔组织和坏死纤维轻度增加。同时，免疫组化可为某些EDMD亚型提供有用的诊断结果。检测emerin、FHL1、laminsA/C在细胞内或细胞核的表达情况有助于为不同类型EDMD的诊断提供线索。

2.临床诊断

依据国内外EDMD相关指南与专家共识。

（1）诊断：

EDMD是一种罕见的遗传性肌肉疾病，而且与其他形式的肌营养不良症，如先天性肌营养不良症和肢带型肌营养不良症的表型重叠，使得EDMD的诊断具有一定的挑战。临床表现有肱-腓分布型的肌无力与萎缩、肘关节或踝关节挛缩、伴有心肌病和心律失常，应警惕EDMD的可能。肌酸激酶、肌电图、骨骼肌MRI、心电图、超声心动图、心脏MRI、肌肉组织病理检查及基因检测等有助于EDMD的确诊。

（2）鉴别诊断

1）Bethlem肌病：

是一种常染色体显性遗传肢带型肌营养不良症，相对罕见，肌萎缩通常发生在5岁之前，表现为四肢近端肌无力，关节挛缩主要累及踝关节和肘关节，脊柱很少累及，患者寿命通常不受影响。

2）FSHD：

累及最严重的是面部、肩、上臂等部位的肌肉，以面部和肩胛带肌肌无力为特征，胫骨前肌在疾病早期也会受累。在发病几年后，骨盆带肌也可能会受到影响。通常进展缓慢，并且很少影响心血管或呼吸系统，也无关节挛缩。

3）肩胛腓骨综合征（scapuloperoneal syndrome）：

DES 、 MYH7 、 TRPV4 等基因致病性突变引起的肩胛腓骨综合征，不同基因致病性突变对应的表型各有特点，如 DES 和 MYH7 基因致病性突变引起的肩胛腓骨综合征没有关节挛缩， TRPV4 基因致病性突变引起的肩胛腓骨综合征没有心脏功能障碍等。

【分子遗传诊断与分型】

1.基因诊断

EMD 基因是第一个被发现的与EDMD发病有关的基因，截至目前，已经发现9种EDMD相关致病基因： EMD、LMNA、SYNE1、SYNE2、FHL1、TMEM43、SUN1、SUN2 和 TTN 基因。大约40%的EDMD患者与 EMD 和 LMNA 基因突变相关，其他几种已知基因突变相关病例报道较少。常见的突变形式包括无义突变、错义突变，少数为缺失、插入突变。目前多采用基因panel、WES、WGS等方法完成基因检测。

2.基因型与临床表型

EDMD特定的基因和临床表型有明显的相关性，根据基因突变和临床表现的异质性将EDMD分为不同的亚型，不仅有助于对EDMD的临床诊断与鉴别，而且有助于遗传咨询。

（1）EDMD1（MIM：310300）：

呈X连锁隐性遗传，致病基因是 EMD 基因。EDMD1具有EDMD典型的临床表现，通常在10岁之前出现典型的踝关节和/或肘关节挛缩，惯用手的肘部挛缩通常表现更为明显，在发育高峰期更加显著；肌无力和萎缩通常在10~20岁出现，进展缓慢，不影响行走能力；心脏疾病出现在肌无力、萎缩之后，最初表现为窦性心动过缓、不同程度的房室传导阻滞、阵发性心房颤动或心房扑动、慢快综合征，最终可导致心房停止跳动或可能逐渐发展为心肌病；心脏传导异常和心律失常可以无症状，也可表现为不同程度的非特异性的临床表现，如感觉心跳缓慢或心悸、头痛、眩晕、噩梦、疲劳等，严重时可导致晕厥，甚至因完全性房室传导阻滞而猝死。同时具有肌无力和心脏受累临床表现仅见于男性EDMD1患者，20%的女性患者可能会出现心脏传导异常，但肌无力症状少见。

（2）EDMD2（MIM：181350）：

呈常染色体显性遗传，但大多为散发病例，致病基因是 LMNA 基因。EDMD2患者的肌无力、肌萎缩症状没有EDMD1患者典型，部分患者临床表现较轻，起病晚，肌无力和关节挛缩进展缓慢；而有些患者表现为严重的肌无力、肌萎缩和关节挛缩，丧失独立行走能力。EDMD2患者常出现颈部肌肉挛缩伴有椎旁韧带受累，导致头部过度后仰，部分患者有吞咽困难；由于呼吸肌无力、肌萎缩和胸廓畸形，可致呼吸衰竭；心脏受累及肌无力症状临床表现多变，肌无力症状及心脏受累的先后顺序不一致，有的患者表现为严重的心律失常或心力衰竭，而肌无力症状轻微。

（3）EDMD3（MIM：616516）：

呈常染色体隐性遗传，致病基因是 LMNA 基因。临床特征表现为发病早期严重的肌萎缩和关节挛缩，导致运动受限，可没有心脏损害或心脏受累较轻。

（4）EDMD4（MIM：612998）和EDMD5（MIM：612999）：

主要呈常染色体显性遗传，其致病基因分别是 SYNE1 基因和 SYNE2 基因；其临床表现明显不同， SYNE1 基因致病性突变表现为进行性的肌无力和肌萎缩，关节挛缩，高肌钙血症，没有明显的心脏受累；而 SYNE2 基因致病性突变表现为典型的肌无力和心脏受累症状（如心律失常、扩张型心肌病、心力衰竭），其严重的扩张型心肌病常需要进行心脏移植，但没有明显的关节挛缩。

（5）EDMD6（MIM：300696）：

主要呈X连锁隐性遗传，致病基因是 FHL1 基因；主要临床表现包括声带麻痹、发音困难、面部无力、上睑下垂、吞咽困难和呼吸困难等；肌肉病理可以观察到骨骼肌真性肥大； FHL1 基因致病性突变的女性患者可有心脏功能受损，或伴有轻微的骨骼肌受累。

（6）EDMD7（MIM：614302）：

主要呈常染色体显性遗传，致病基因是 TMEM43 基因，较罕见；在成年起病，主要临床表现为近端肌无力和肌萎缩，伴有心脏受累。

（7）其他亚型：

与 TTN （MIM：188840）基因致病性突变相关的EDMD亚型通常为先天性，或幼年起病；临床表现为进行性的肢体无力，常以关节挛缩为始发症状，心脏受累情况多变，最终在13~36岁丧失行动能力。与 SUN1 基因和 SUN2 基因致病性突变相关的EDMD患者较罕见； SUN1 基因致病性突变相关的EDMD患者在10岁时出现轻度肌无力、脊柱僵硬及血清肌酸激酶增高，在早期出现心脏受累情况。

【病理与发病机制】

1.病理

表现为非特异性肌病或肌营养不良改变，包括肌纤维大小不一，可见坏死肌纤维，细胞核显著增加，偶有肌内结缔组织增生，此外也可能存在炎性改变，但上述病理改变缺乏特异性，因此目前肌肉活检已经不作为常规的EDMD检测手段。进一步利用免疫学相关检测方法（包括蛋白免疫印迹、免疫荧光等技术）可为某些EDMD亚型提供有用的诊断依据。例如，emerin蛋白的免疫学检测，在XL-EDMD中，95%患者的emerin蛋白表达缺失，在XL-EDMD的女性携带者中，emerin蛋白的含量可能显示为正常或减少，这取决于emerin蛋白的表达比例，在患有AD-EDMD的个体中，emerin蛋白通常正常表达；在 FHL1 基因相关的XL-EDMD患者中，FHL1蛋白表达缺失或显著降低，而女性携带者中，FHL1蛋白表达量存在差异。

2.发病机制

EDMD是由组成核膜的一种或多种蛋白质结构或功能缺陷所致，其潜在的共同发病机制可能是细胞核内蛋白质输入不足，因此又称为“核膜病”。核膜由内、外核膜和核纤层组成，它们共同构成了细胞核的结构框架；构成这种框架的蛋白包括 EMD、LMNA、SYNE1、SYNE2、TMEM43、SUN1、SUN2 和 FHL1 等基因编码的emerin、LMNA、nesprin-1、nesprin-2、LUMA、SUN1、SUN2和FHL1蛋白等，这些蛋白质的功能缺陷都可能导致细胞核结构完整性的丧失，对于经常承受压力的组织（包括骨骼肌和心肌和）来说尤其容易受累。

位于核膜上的核骨架-细胞骨架桥联复合体（linker of nuceoskeleton and cytoskeleton，LINC）被认为是连接核骨架和细胞骨架的纽带，在维持细胞核空间和结构的完整性、细胞分裂和复制、DNA损伤修复、细胞迁移等生理过程中发挥重要作用，并介导将外界的机械刺激由胞质向胞核的传递转化为细胞内生化信号（即“机械力转导”）过程。LINC由emerin、LMNA、nesprin-1、nesprin-2、SUN1、SUN2等蛋白组成，如图5-4-1。其中，emerin蛋白主要负责感知细胞外的机械力刺激并活化下游的机械力敏感基因 IEX-1 基因和 EGR-1 基因，而LMNA、nesprin-1、nesprin-2、SUN1和SUN2蛋白则负责直接传递细胞外的机械力。目前认为，EDMD的发病是由于LINC复合物的功能障碍所致。

图5-4-1　Emery-Dreifuss肌营养不良症（EDMD）发病机制模式图

EMD 基因编码emerin蛋白，其尾端锚定Ⅱ型膜整合蛋白，主要分布在内核膜上，与laminA/C、nesprin-1、LUMA蛋白均存在相互作用，具有调节转录因子的定位、细胞信号转导、机械力转导、核膜结构和染色质组装等生理功能。在胞质中新合成的emerin多肽链经由ATP依赖性的TRC40/Asna-1复合物介导的GET通路（guided entry of tail-anchored pathway）进入细胞核内并最终插入内核膜。 EMD 基因致病性突变导致emerin蛋白的表达量显著减少，emerin蛋白向内核膜的靶向转运受损；突变的emerin蛋白在内质网和外核膜中聚集并对细胞造成毒性损伤，最终导致EDMD1型的发生。

LMNA 基因是EDMD2、EDMD3型的致病基因，经选择性剪切后产生核纤层蛋白A和核纤层蛋白C（lamin A/C），lamin A/C具有许多重要功能，包括细胞迁移、信号转导、依赖RNA聚合酶Ⅱ的基因转录、DNA复制、DNA修复细胞周期和癌细胞生长等。此外，lamin A/C还能够与特定的DNA序列，即核纤层相关结构域（lamina associated domains，LADs）发生直接的相互作用，从而参与染色质的表观遗传调控，并与SUN蛋白、Nesprins蛋白等共同构成LINC复合物。 LMNA 基因致病性突变导致lamin A/C的破坏，出现核膜分叶、细胞核表面积增加、核纤层增厚、核纤层蛋白的核内分布形式改变、胞核周边部分异染色质丢失、核孔复合体异常聚集及细胞核动力学异常等病理改变。由于LMNA蛋白在成熟的肌细胞、骨骼肌干细胞和卫星细胞中表达，因此 LMNA 基因致病性突变后会导致肌肉再生受损，导致进行性肌营养不良症。

SYNE1 和 SYNE2 基因分别是EDMD4型和EDMD5型的致病基因，分别编码nesprin-1和nesprin-2蛋白，它们在骨骼肌中高表达，并通过其C末端的KASH结构域（klarsicht/ANC-1/syne homology domain，KASH）靶向定位至外核膜上，通过其N末端的CH结构域（calponin homology domain，CH）与肌动蛋白（Actin）等发生相互作用。nesprins蛋白直接与laminA/C及emerin蛋白发生相互作用，参与维持核膜的正确定位和结构完整性。nesprin蛋白缺乏导致emerin蛋白和lamins蛋白的定位改变，从而影响lamina相关多肽2（lamina-associated polypeptide 2，LAP2）、nup153（Nucleopin 153）和lamin B的定位。

FHL1 基因是EDMD6型的致病基因，编码FHL1蛋白，该蛋白在脑组织中特异性表达，具有FHL1A、FHL1B、FHL1C三种亚型，在细胞增殖与分化、细胞迁移、肌节形成中具有重要作用。在EDMD患者中，FHL1的亚细胞定位发生改变，从而导致疾病的发生。

TMEM43 基因与EDMD7型的发病有关，编码的LUMA蛋白为一种核膜蛋白，LUMA蛋白具有四个跨膜结构域，向内质网管腔和核周间隙中形成突起，参与核膜的组装和核形态的维持。LUMA蛋白同时与emerin蛋白和LMNA蛋白结合，并与SUN2蛋白相互作用，可能与emerin蛋白的正确定位有关。

SUN1 和 SUN2 基因分别编码SUN1蛋白和SUN2蛋白，定位在内核膜上，通过与外核膜上的nesprins蛋白的KASH结构域相互作用形成跨核膜的“桥梁”，参与形成LINC复合物，在核质连接中起主要作用，为细胞核提供结构支持，维持核的正确定位和细胞活性，在调控基因表达和机械力转导方面发挥重要作用。 SUN1 基因致病性突变影响SUN1蛋白与LMNA蛋白和emerin蛋白等相互作用。

TTN 基因编码titin蛋白，titin蛋白是主要的肌节蛋白之一，在心肌和骨骼肌的发育、结构、弹性和细胞信号转导中具有重要作用。

【治疗】

EDMD目前还没有特异性的修饰疗法，其治疗主要包括临床监测、对症处理、支持治疗、照料护理、康复锻炼等。考虑到EDMD患者出现复杂的多器官系统并发症，建议患者在多学科联合团队（MDT）进行治疗和监测。

1.肌肉挛缩治疗

肌肉伸展运动的物理疗法是治疗肌肉挛缩的主要策略。应在适度的有氧运动结合监督下进行训练，应用适合患者缺陷的辅助器械，以保持肌肉的活动能力和功能。然而，严重的挛缩需要手术干预，如脚踝挛缩的跟腱延长术。青春期患者需要反复手术才能有持续疗效，青春期手术的治疗效果则会持续相对较长的时间，其手术治疗效果相对较好；肘关节挛缩的手术治疗更加复杂，且效果往往不会持久；颈部挛缩手术通常需要进行内固定，因此在术前应进行充分评估，权衡其潜在的风险（包括失去行走能力）和获益。

2.心脏并发症的管理

（1）心脏疾病的筛查：

EDMD患者在诊断时都应该进行全面的心脏评估，特别是对于 LMNA 基因致病性突变的患者。EDMD患者在60岁时几乎全部会合并心脏疾病，部分患者可能以心源性猝死为首发表现。

（2）心脏疾病的药物治疗：

对有射血分数降低的EDMD患者推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。在进行性心功能不全时，也应该考虑其他常用的治疗心力衰竭的药物。EDMD患者房室传导阻滞的发病率比较高，因此β受体拮抗剂应该谨慎使用。

（3）起搏器/植入型心律转复除颤器的置放：

随着时间的推移，EDMD患者的房室传导阻滞会逐渐进展为完全性房室传导阻滞，因此，建议对有任何程度的房室传导阻滞（包括一度房室传导阻滞）的EDMD患者放置起搏器。心脏再同步化治疗（CRT）是一种较新的方法，也称为双心室起搏器，可能导致心室功能不全，只有在某些特定情况下才可以考虑使用。

（4）心脏移植：

心脏移植已经在进展性心力衰竭的EDMD患者应用，可在适当的情况下考虑该治疗方案。

3.其他并发症的处理

（1）抗血栓预防：

抗血小板或抗凝药物预防心房颤动和心房扑动的有效性尚未在EDMD中进行大规模研究。然而，由于存在脑栓塞和心肌梗死的高风险，除非有禁忌，一般建议采取预防性抗血小板或抗凝治疗。

（2）呼吸管理：

呼吸功能障碍通常不是EDMD的主要并发症，但有可能成为疾病进展过程中的一个影响预后的重要因素。因此，应该进行呼吸监测和定期肺功能测试；对于呼吸衰竭的患者，可以使用呼吸支持治疗，尤其是在夜间，最好使用无创通气设备。

（王俊岭　廖书胜）

案例
Emery-Dreifuss型肌营养不良症（EDMD）

【一般情况】

患者，女，33岁，待业。

【主诉】

四肢无力25年，关节挛缩20年，伴发作性晕厥1年。

【现病史】

患者25年前（约8岁）无明显诱因出现双下肢无力、跳绳等运动差，上楼费力，蹲起费力，行走姿势异常，易跌倒，双上肢提物费力，四肢逐渐均匀变细；病情逐渐加重，20年前（约13岁）出现双踝关节、肘关节挛缩，颈部肌肉僵硬，不能屈颈；近1年来，反复出现无明显诱因的意识丧失、跌倒，数秒后恢复，动态心电图提示交界性逸搏心律及加速性交界性心律，有时可见室房逆转，频发室性期前收缩，部分成对，部分形成非持续性室性心动过速，部分呈二联律、三联律。予以安装起搏器治疗。

【既往史及个人史】

足月顺产，生长发育可。无烟酒嗜好，无毒物、放射性物质接触史。

【家族史】

父母非近亲结婚，父母、弟弟、妹妹均无类似症状。女儿现年10岁，于7岁时被发现蹲起、跑步费力，跟腱稍挛缩；查血清肌酸激酶轻度升高，356~684U/L，肌电图提示双侧腓肠肌内侧头异常自发电位。

【体格检查】

身高160cm，体重50kg，高级皮层功能检查无异常；颈屈肌肌力2级、颈伸肌肌力5级，余脑神经检查无异常；鸭步，足跟不能着地行走，双侧高弓足、左侧明显，双侧跟腱、肘关节挛缩，四肢近远端肌萎缩，上臂和小腿肌萎缩明显，双肩外展4级、屈肘3 ^- 级，余上肢肌力5级，双下肢屈髋4 ^- 级，余下肢肌力5级；感觉无异常；双上肢腱反射未引出，双下肢腱反射减弱；病理征阴性。

【辅助检查】

肌酸激酶227U/L；心脏超声示起搏器植入术后，左心及右心房增大，三尖瓣中重度反流；肌电图提示肌源性损害。

【定位诊断】

患者临床表现为四肢进行性肌无力、肌萎缩，结合实验室检查肌酸激酶轻度升高，查体四肢肌力差，鸭步，反射减弱，肌电图提示肌源性损害，结合心脏相关检查，定位在肌肉和心脏。

【定性诊断】

患者儿童期起病，合并有明显的特征性的踝、肘和颈部关节挛缩和心脏受累表现，结合定位诊断，定性主要考虑进行性肌营养不良症，Emery-Dreifuss型肌营养不良症可能性大。需要与其他肩胛腓骨综合征和Bethlem肌病相鉴别。

肌肉组织病理检查：

右侧肱二头肌活检见图5-4-2。结果提示呈肌营养不良症样病理改变，肌纤维明显大小不等，较多小圆萎缩纤维、个别小角萎缩纤维，部分肥大纤维，结缔组织轻中度增生，少数核内移纤维，少数坏死纤维，个别再生纤维，个别分裂纤维，个别分叶纤维，个别肌纤维内见镶边空泡，偶见涡旋纤维，Ⅰ型肌纤维稍多于Ⅱ型，免疫组化染色显示dysferlin、dystrophin-N、C、R及α、β、γ、δ-sarcoglycan染色均无异常。

基因检测：

先证者存在 LMNA 基因（NM_001282625）c.1583C>A（p. T528K）杂合突变（新生突变）；先证者女儿存在 LMNA 基因c.1583C>A（p. T528K）杂合突变；先证者父亲、母亲未携带该基因位点突变。如图5-4-3。

【最终诊断】

Emery-Dreifuss型肌营养不良症2型（EDMD2）。

【治疗方案】

予以对症治疗，安装心脏起搏器，加强管理，定期随访复查。

图5-4-2　患者右侧肱二头肌肉组织病理检查图

A、B　HE染色（×100），呈肌营养不良样病理改变，肌纤维明显大小不等，较多小圆萎缩纤维、个别小角萎缩纤维，部分肥大纤维，结缔组织轻中度增生，少数核内移纤维，少数坏死纤维，个别再生纤维，个别分裂纤维，个别分叶纤维，个别肌纤维内见镶边空泡，偶见涡旋纤维；C　ATP酶pH 4.2（×100），Ⅰ型肌纤维稍多于Ⅱ型；D　MGT（×100），未见典型或不典型破碎红纤维；E　NADH染色（×100），未见肌纤维深染；F　SDH染色（×100），未见肌纤维深染；G　N-dystrophin染色（×100），肌纤维膜阳性表达；H　C-dystrophin染色（×100），肌纤维膜阳性表达；I　R- dystrophin染色（×100），肌纤维膜阳性表达。

图5-4-3　患者家系及 LMNA 基因检测图

Ⅱ-2：先证者存在 LMNA 基因c.1583C>A（p. T528K）杂合突变（新生突变）；Ⅲ-1：患者女儿存在 LMNA 基因c.1583 C>A（p. T528K）杂合突变；Ⅰ-1：患者父亲未携带该基因位点突变；Ⅰ-2：患者母亲未携带该基因位点突变。

（马明明　王俊岭）

第四节 Emery-Dreifuss肌营养不良症