临床神经遗传病学最新章节_唐北沙著

第三节
肢带型肌营养不良症

肢带型肌营养不良症（LGMD）是一组临床表现为肢带肌无力及萎缩，具有遗传异质性的肌肉疾病，最早于1954年由Walton和Nattrass提出，用以区别Duchenne型、面肩肱型等已知的肌营养不良症。LGMD的临床特点是多在青少年至成年起病，以肩胛带和骨盆带肌不同程度的无力、萎缩为主要表现，血清肌酸激酶正常或显著升高。1995年欧洲神经肌病中心工作组根据遗传方式将LGMD分为LGMD 1型（常染色体显性遗传）和LGMD 2型（常染色体隐性遗传），并按照相关致病基因及其突变蛋白的不同，分为LGMD1A、B、C……或LGMD2A、B、C……随着人们对分子遗传学和发病机制认识的不断加深，LGMD亚型也随之不断增多，在欧洲神经肌病中心工作组会议中提出了LGMD显性遗传及隐性遗传两大类的前提下，以阿拉伯数字编码进行分类。在我国，LGMD R1和LGMD R2是最常见类型，约占LGMD总数的74.3%。LGMD尚无有效的治疗手段，基因治疗为LGMD患者带来了希望。

【临床表现及临床诊断】

1.临床表现

（1）临床症状与体征

1）LGMD显性遗传1型（LGMD D1/LGMD 1D）：

LGMD D1于2010年首次在芬兰家系中报道。LGMD D1平均发病年龄18~40岁，出现肢带肌无力，表现为起立、爬楼困难，病情缓慢进展。部分LGMD D1患者可出现轻度踝关节挛缩，无吞咽困难、球部肌肉受累或心脏受累表现；某些患者可以远端肌无力为主要表现，逐渐累及近端；部分严重表型患者，儿童期即发病，迅速进展至吞咽困难、呼吸衰竭。LGMD D1重要特征是受累肌群的选择性，比目鱼肌、大收肌、半膜肌和股二头肌受累较重，而股直肌、缝匠肌等大腿前外侧肌肉不受累。

2）LGMD显性遗传2型（LGMD D2/LGMD 1F）：

LGMD D2于2003年首次在一个西班牙家系中报道。LGMD D2发病年龄范围广泛，轻者58岁发病，65岁仍能行走；重者10余岁发病，30岁即丧失独立行走能力，靠轮椅辅助。LGMD D2患者主要表现为吞咽困难、构音障碍等球部症状，可伴有中轴肌及远端肌无力，颈肌受累显著（屈肌>伸肌）；肢带肌受累首先累及下肢，逐渐进展至上肢带肌，尤其是肱三头肌；可伴有特征型蜘蛛脚样细长指/趾畸形。

3）LGMD显性遗传3型（LGMD D3/LGMD 1G）：

LGMD D3于2004年首次报道。LGMD D3成年起病，平均发病年龄15~53岁；表现为肢带肌进行性无力，可有肌肉痉挛；部分患者可出现特征性的指/趾屈曲受限；亦可出现白内障；部分患者可无任何临床表现。

4）LGMD显性遗传4型（LGMD D4/LGMD 1I）：

LGMD D4于2016年首次报道，其致病基因 CAPN3 基因致病性突变常引起LGMD R1型。LGMD D4发病年龄较晚，平均发病年龄34岁，较LGMD R1型的发病年龄晚16年；约50%的患者合并肌肉及背部疼痛，肢体无力症状较LGMD R1型轻，但受累肌群相似；本型患者临床异质性大，严重者可丧失行走能力，轻者可无症状伴肌酸激酶升高。

5）LGMD显性遗传5型（LGMD D5/Bethlem 1）：

LGMD D5又称为Bethlem显性遗传肌病，平均发病年龄10~20岁，肌无力表现近端重于远端，缓慢进展，大部分患者50岁以后仍能辅助行走，累及膈肌时出现呼吸功能下降，一般无心肌受累；常伴有关节挛缩，主要为手指关节、腕部、肘部及踝部关节挛缩，关节挛缩呈波动性，可复发缓解，其中以中指关节的屈曲挛缩和其他指关节的过度柔性并存最具特征性；部分患者出现皮肤毛囊角质化、“雪茄烟纸”样瘢痕或瘢痕体质等改变。

6）LGMD隐性遗传1型（LGMD R1/LGMD 2A）：

LGMD R1型在东欧、巴西、西班牙等地区为最常见的LGMD，是常染色体隐性遗传LGMD中最常见的类型。LGMD R1发病年龄常见于8~16岁，首先累及骨盆带肌和大腿后群肌，表现为跑步、爬楼费力，下蹲后起立困难；病情进展后累及肩胛带肌和上肢肌，可出现翼状肩，颈肌仅轻度受累（图5-3-1A），颜面肌一般无侵犯，有助于与FSHD鉴别。LGMD R1早期可出现跟腱挛缩，亦可出现轻度脊柱侧凸（图5-3-1B），肘关节、指关节挛缩，罕有腓肠肌假性肥大；病情逐渐进展，终末期可累及呼吸肌，导致用力肺活量显著下降；心脏一般不受累，心电图及心功能正常。

7）LGMD隐性遗传2型（LGMD R2/LGMD 2B）：

LGMD R2于1996年首次被报道。LGMD R2多于青春期前后发病（15~25岁），常表现为对称性肢体近端肌无力和萎缩，下肢重于上肢，常合并腓肠肌群萎缩和无力（图5-3-1D），足尖行走不能，少数患者可合并胫前肌无力。LGMD R2可呈急性或亚急性起病，肌酸激酶明显升高，临床上易误诊为多发性肌炎。

8）LGMD隐性遗传3~6型（LGMD R3~6/LGMD 2C~2F）：

LGMD R3、LGMD R4、LGMD R5、LGMD R6统称为肌聚糖病（sarcoglycanopathy），肌聚糖蛋白复合物有四个亚基，分别为α、β、γ、δ亚基，其异常分别是LGMD R3、LGMD R4、LGMD R5、LGMD R6的病因。LGMD R3~6临床表现严重程度不一，可类似于DMD，儿童期起病，病情迅速进展，肌无力和肌萎缩首先累及骨盆带肌，表现为爬楼困难，Gower征阳性，常合并腓肠肌假性肥大（图5-3-1C），男性患儿易误诊为DMD，因此有学者曾称之为Duchenne样常染色体隐性遗传性肌营养不良症（Duchenne-like autosomal recessive muscular dystrophy）。LGMD R3~6可出现脊柱侧凸和关节挛缩，呼吸肌和心肌均可受累，最终需启动呼吸支持；一般不出现认知功能改变。

图5-3-1　肢带型肌营养不良症（LGMD）不同亚型特殊临床表现图

A　翼状肩胛，颈肌受累不明显；B　轻度脊柱侧凸；C　腓肠肌假性肥大；D　腓肠肌萎缩。

9）LGMD隐性遗传7型（LGMD R7/LGMD 2G）：

LGMD R7多在儿童期起病，以股四头肌和胫骨前肌群无力为首要症状，表现为奔跑、上楼梯等困难，足下垂；部分患者可出现肩带肌无力（翼状肩）、腓肠肌肥大、心脏受累。

10）LGMD隐性遗传8型（LGMD R8/LGMD 2H）：

LGMD R8最早在Manitoba Hutterite人群中发现，发病年龄广泛，多在10岁内发病，表现为近端肢体无力萎缩，多数患者出现腓肠肌肥大、翼状肩体征。该型可累及面肌，出现面肌无力，面部表情困难。

11）α-抗肌萎缩相关糖蛋白糖基化缺陷相关LGMD：

LGMD R9、LGMD R11、LGMD R13、LGMD R14、LGMD R15、LGMD R16、LGMD R18、LGMD R19、LGMD R20、LGMD R21、LGMD R24为编码α-抗肌萎缩相关糖蛋白（α-dystroglycan，α-DG）的基因 DAG1 致病性突变所致（LGMD R16），或编码α-DG糖基化相关蛋白基因致病性突变所致。故也称为α-抗肌萎缩相关糖蛋白病（α-DGP）。

LGMD R9是英国、北欧人群中最常见LGMD，发病年龄范围广，病情严重程度轻重不一，轻者表现为无症状高肌酸激酶血症，部分患者临床类似于BMD，出现腓肠肌假性肥大。约50%患者出现扩张型心肌病或呼吸肌无力，是本病的临床特点；部分患者亦可出现轻度认知功能缺陷或颅脑结构发育异常。

LGMD R11、LGMD R13、LGMD R14、LGMD R15的相关基因致病性突变常引起先天性肌营养不良症表现，部分患者临床类似于BMD，可出现肢带型肌无力。LGMD R11又是Walker-Warburg综合征等位基因病，亦可伴有轻度智力障碍，约50%伴有踝关节挛缩，偶伴小脑畸形，约30%存在扩张型心肌病。LGMD R13又是福山型先天性肌营养不良症等位基因病，可表现为轻度肢体近端肌无力、心肌病或无症状高肌酸激酶血症，不伴有智力发育迟缓或脑结构异常。LGMD R14偶伴有小腿后群肌肥大及翼状肩，部分患者可出现轻度智力下降。LGMD R15多于12岁起病，可伴有颈肌无力，小腿后群肌及大腿前群肌早期可出现肥大，腘绳肌及三角肌萎缩明显；部分患者出现踝关节挛缩，但无智力障碍及心脏受累。

LGMD R16患者多在儿童期起病，表现为肢带肌无力，出现跑步、爬楼困难，Gower征阳性，大腿和小腿后群肌可出现轻度肥大；部分伴有踝关节挛缩、脊柱前凸畸形；可伴有中枢神经系统异常，出现精神发育迟滞、语言学习困难，但没有头颅结构异常；可见无症状高肌酸激酶血症。

LGMD R18患者多于幼儿或儿童期起病，近端受累为著，下肢重于上肢；可伴有白内障、斜视，部分可有智力障碍，语言发育迟滞、偶伴共济失调、舞蹈样动作、肌张力障碍、癫痫；颅脑MRI可见正常或轻度大脑及小脑萎缩。

LGMD R19患者发病年龄范围广泛，出生至40岁均可发病，肢体无力以近端为主，缓慢进展，部分可伴有智力障碍、癫痫，可有学习困难；患者可有波动性肌无力，溴吡斯的明治疗有效。

LGMD R20患者多于儿童早期发病，早期可出现股四头肌疼痛，运动后肌红蛋白尿，四肢无力以近端为主，可伴有舌肌和腓肠肌肥大，病情慢性进展，30岁左右丧失行走能力，无认知功能或眼部异常。

LGMD R21患者多于30岁左右起病，表现为肢体近端无力，下肢重于上肢，40岁左右出现呼吸肌受累，无面部或球部受累，无肌容积增加或关节挛缩表现。

LGMD R24患者多儿童期起病，部分表现为近端无力伴小腿肌假性肥大，可伴有智力障碍，亦有患者出现无症状高肌酸激酶血症。

LGMD分型与临床表型见表5-3-1。

表5-3-1　肢带型肌营养不良症（LGMD）分型与临床表型

续表

（2）辅助检查

1）实验室生化检查：

LGMD D、LGMD R10、LGMD R12、LGMD R22、LGMD R27血清肌酸激酶正常或稍高，其他LGMD R血清肌酸激酶可不同程度增高。

2）神经电生理检查：

大部分LGMD肌电图呈肌源性损害表现，LGMD R19可累及神经肌肉接头，重复电刺激低频阳性，而LGMD R23型可累及周围神经，可出现神经源性损害表现。

3）MRI影像检查：

LGMD典型肌肉MRI表现为肢带肌不同程度脂肪化，不同类型LGMD其特征性MRI表现不同，如LGMD R1表现为大腿后群肌肉选择性受累，而股外侧肌、缝匠肌和股薄肌相对受累较轻；小腿则选择性累及比目鱼肌和腓肠肌内侧头，腓肠肌外侧头相对不受累（图5-3-2A、图5-3-2B）。与LGMD R1不同，LGMD R2大腿前群和后群均不同程度脂肪化，以后群肌受累更严重；小腿则选择性累及腓肠肌和比目鱼肌（图5-3-2C、图5-3-2D）。LGMD R23表现为肌肉向心性脂肪化、萎缩特点，其不仅有肌肉受累（图5-3-2E、图5-3-2F），还累及中枢神经系统，颅脑MRI可表现为广泛脑白质病变（图5-3-2G、图5-3-2H）。

4）肌肉组织病理检查：

LGMD肌肉组织病理改变符合一般肌营养不良症病理，如肌纤维大小不一、肥大、萎缩、分裂、变性坏死，肌内膜结缔组织增生，细胞核内移增多等。特殊类型的LGMD常有特定的免疫组化染色特征，如calpain蛋白、sarcoglycan蛋白、α-dystroglycan蛋白、dysferlin蛋白表达减弱或缺失等。如图5-3-3。

图5-3-2　肢带型肌营养不良症（LGMD）不同亚型特殊影像学表现

A、B　LGMD R1患者肌肉MRI表现；C、D　LGMD R2患者肌肉MRI表现；E、F　LGMD R23患者肌肉MRI表现；G、H　LGMD R23患者颅脑MRI示脑白质病变。

5）基因检测：

详见本节后文“分子遗传诊断与分型”。

2.临床诊断

根据国内外LGMD相关指南与专家共识。

（1）诊断：

LGMD患者表现为四肢近端无力，缓慢起病，逐渐进展，肌酸激酶正常或轻度增高，肌电图提示肌源性损害；结合肌肉MRI病变特点、肌肉组织活检及特殊免疫组化检查可得出初步诊断。但不同肌营养不良症类型之间临床表现相似或难以区分，肌肉组织活检有时缺乏特异病理改变，最终确诊依赖基因检测。

（2）鉴别诊断

1）DMD/BMD：

男性多见，临床表现为四肢近端无力伴有腓肠肌假性肥大，易合并有心脏受累；临床上与部分类型LGMD难以鉴别，肌肉组织免疫组化dystrophin蛋白减弱或缺失、基因检测有助鉴别。

2）FSHD：

临床主要表现面部、肩胛、上臂肌容易受累，晚期病变可累及骨盆带肌或下肢远端肌肉，常为不对称性，可见三角肌和腓肠肌假性肥大；基因检测有助于鉴别。

3）DM：

临床主要特点为肌无力、肌萎缩和肌强直，面部呈“斧状脸”；累及其他多个系统，包括神经系统、眼部、内分泌、心血管等，肌电图提示肌强直电位发放有助于鉴别。

4）EDMD：

多为儿童早期发病，慢性肌无力和肌萎缩呈“肩腓型”分布，伴有严重心脏损害和关节挛缩；基因检测有助于鉴别。

5）代谢性肌病：

患者易出现运动耐力下降，病情波动，肌肉疲劳，血乳酸显著增高等特点；肌肉活检发现线粒体异常，脂质、糖原贮积有助于鉴别。

6）炎性肌病：

为获得性肌肉疾病，临床表现为四肢近端肌无力，可伴有肌痛、皮疹等；辅助检查可见免疫异常，红细胞沉降率和C反应蛋白增加，肌炎抗体阳性，肌肉活检有助于鉴别。

图5-3-3　肢带型肌营养不良症（LGMD）不同亚型病理表现

A、B　肌纤维变性坏死，细胞核内移增多等（×100）；C　dysferlin蛋白表达缺失（×100）；D、E　正常对照（×100）；F　α-dystroglycan蛋白表达减少（×100）；G、H、I　α、β、γ-sarcoglycan蛋白继发性表达减少（×100）。

【分子遗传诊断与分型】

LGMD具有明显的临床、病理及遗传异质性，临床诊断主要依据临床表现、家族史、生化检测、电生理检查及肌肉组织病理检查才能得出初步诊断。但同一LGMD临床表现或病理特征可由多种相关致病基因突变引起；反之，同一致病基因突变可导致多种不同临床表型或病理特征，导致诊断困难，最终确诊依赖于基因检测。LGMD的基因诊断原则是根据临床特征、病理特征、遗传方式选择LGMD致病基因检测。

肌肉组织病理表型与基因型：Calpain蛋白相关LGMD，肌肉组织免疫组化或免疫印迹提示Calpain蛋白表达减少时，首选 CAPN3 基因检测，次选 TTN 基因检测。Sarcoglycan蛋白相关LGMD，肌肉组织免疫组化或免疫印迹提示Sarcoglycan蛋白表达减少时，首选 SGCA 基因检测，次选 SGCB 、 SGCG 、 SGCD 基因检测。α-dystroglycan蛋白相关LGMD，肌肉组织免疫组化或免疫印迹提示α-dystroglycan蛋白表达减少时，致病基因为 FKRP 、 POMT1 、 FKTN 、 POMT2 、 POMGnT1 、 DAG1 、 TRAPPC11 、 GMPPB 、 CRPPA 、 POGLUT1 、 POMGNT2 等基因。dysferlin蛋白相关LGMD，肌肉组织免疫组化或免疫印迹提示dysferlin蛋白表达减少，首选 DYSF 基因检测，次选 CAV3 、 CAPN3 基因检测。

【病理与发病机制】

1.病理

肌肉活检显示肌纤维大小不一，可见肌纤维肥大和肌纤维分裂现象，肌内膜纤维结缔组织增生，细胞核内移增多，可出现肌纤维变性、坏死，肌原纤维网格结构排列紊乱，符合肌营养不良病理改变。某些特殊型LGMD中肌肉组织检查示desmin、myotilin、telethonin等蛋白聚集，免疫组化或免疫印迹示calpain-3、dysferlin、sarcoglycan、α-dystroglycan、laminin α ₂ 等蛋白表达减少或缺失。

2.发病机制

LGMD因致病基因编码蛋白多定位于细胞核、肌膜和细胞质内，特别是高尔基体、内质网和肌节等；突变蛋白导致蛋白表达减少或缺失，或错误折叠。LGMD发病机制可能与以下机制相关：①糖基化修饰异常，糖基化修饰与α-抗肌萎缩相关糖蛋白（α-dystroglycan，α-DG）的信号转导有关，有11个相关基因（ FKRP 、 POMT1 、 FKTN 、 POMT2 、 POMGnT1 、 DAG1、TRAPPC11、GMPPB、CRPPA、POGLUT1、POMGNT2 基因）参与了α-抗肌萎缩相关糖蛋白的糖基化，这些相关基因主要定位于高尔基体、内质网或肌浆网。②线粒体功能障碍，线粒体在能量产生、Ca ²⁺ 稳态或凋亡通路的激活中发挥重要作用，6个相关基因（ CAPN3、DYSF、SGCA、SGCB、SGCG、SGCD 基因等）参与了线粒体相关功能。③机械信号转导，与MAPK通路磷酸化有关；肌聚糖蛋白（sarcoglycan）是一种跨膜复合物，与机械信号转导相关；Calpain 3蛋白、dysferlin蛋白也可能在机械信号转导中发挥作用；多个相关基因（ SGCA、SGCB、SGCG、SGCD、CAPN3、DYSF 基因）涉及机械信号转导通路中。如图5-3-4。

【治疗】

LGMD暂无特效治疗，对症治疗、支持治疗、康复锻炼、照料护理等是必须考虑的治疗原则。如关节活动锻炼、跟腱挛缩松解、矫形器具及康复锻炼对维持功能有一定帮助。特别要关注的是，心脏受累患者需要密切随访、心电图或心脏超声检测，尤其对于可能发生猝死的LGMD，如LGMD 1B、LGMD 1D/1E、LGMD 1F、LGMD 2X和LGMD 2Y应更加关注；房室传导阻滞严重患者需要安装起搏器，扩张型心肌病伴心力衰竭患者在条件许可下可行心脏移植。

对LGMD的治疗处于探索过程中，如基因治疗在LGMD2B、LGMD 2C~2F和LGMD 2I中的研究，ASO方法在LGMD2B和LGMD2C中的探索，肌抑素抑制剂（myostatin inhibitor）、蛋白酶体抑制剂、糖皮质激素和膜修复剂等蛋白修饰策略也在不同类型LGMD中进行研究。如表5-3-2。

图5-3-4　肢带型肌营养不良症（LGMD）各亚型相关蛋白在肌膜细胞定位与机制模式图

新分类的LGMD各类型（藏蓝色的R1~R27和紫红色的D1~D5）和已从新分类中删除的显性亚型（1A、1B、1C、1E）都包含在此图中；新分类中已去除的隐性类型没有在图中显示；extracellular matrix，细胞外基质；basal lamina，基底层；collagen，胶原；sarcolemma，肌膜；caveolin 3，凹陷蛋白3；popeye domain-containting protein 3，popeye结构域蛋白3；anoctamin 5，ANO5蛋白；blood vessel epicardial substance，血管心外膜物质；jagged-2 protein，锯齿状2蛋白；cytoplasma，细胞质；myotilin，肌节蛋白；actin，肌动蛋白；myosin，肌球蛋白；telethonin，连续蛋白；titin，肌联蛋白；plectin，网格蛋白；desmin，结合蛋白；heterogeneous nuclear ribonucleoprotein d-like，核不均一核糖核蛋白；nucleus，细胞核；protein o-mannosyltransferase，蛋白质甘露糖基转移酶；endoplastic reticulum，内质网；sarcomere，肌节；trafficking protein particl complex 11，转运蛋白颗粒复合物11；golgi apparatus，高尔基体；fukutin-related protein，fukutin相关蛋白；tripartite motifcontaining protein-32，泛素e3连接酶trim32；GDP-manose pyrophosphorylase B，GDP-甘露糖焦磷酸化酶B；protein O-linked mannose N-acetylglucosaminyl-transferase 1，蛋白质O-连接甘露糖N-乙酰氨基葡糖转移酶1；CDL-L-ribitol pyrophosphorylase A，CDL-L-核糖醇焦磷酸化酶A。

表5-3-2　肢带型肌营养不良症（LGMD）治疗药物的临床试验情况

（谈颂）

案例　肢带型肌营养不良症隐性2型（LGMD R2）

【一般情况】

患者，男，33岁，工人。

【主诉】

双下肢无力3年，加重伴双上肢无力1年。

【现病史】

患者3年前无明显诱因出现双下肢无力，对称性起病，但未影响日常生活，无踩棉花感，无言语不清、饮水呛咳，无晨轻暮重现象。1年前双下肢无力症状加重，久行及爬楼梯后需间断休息，不能踮脚，并逐渐出现双上肢无力，双手上抬费力。曾于外院诊断为“多发性肌炎”，经治疗效果欠佳。

【既往史与个人史】

既往身体健康。否认传染病感染史；无手术及外伤史。吸烟10年，无酗酒不良嗜好，无毒物、放射性物质接触史。

【家族史】

父母非近亲结婚，无家族史。

【体格检查】

神志清楚，语言流利，一般情况可，皮肤无红肿及颜色改变，无肢体触痛及压痛；高级智力活动检查无异常；脑神经检查未见异常；双上肢无明显肌萎缩，无翼状肩，双下肢腓肠肌明显萎缩，双上肢近端肌力5 ^- 级、远端肌力5级，双下肢伸髋4 ^- 级、屈髋4级、足背伸4 ⁺ 级、跖屈3 ⁺ 级；深浅感觉无明显异常；四肢腱反射减弱，病理反射未引出。

【辅助检查】

血、尿、大便常规正常；血清肌酸激酶6 803U/L，肌酸激酶同工酶86.3U/L，乳酸脱氢酶620U/L，谷丙转氨酶218U/L，谷草转氨酶127U/L，谷氨酰转肽酶35U/L；肾功能、甲状腺功能、肿瘤标志物、免疫全套检查均正常；肌炎相关抗体检查阴性；心脏彩超未见异常；肌电图呈肌源性损害；双下肢肌肉MRI提示大腿股内侧肌、缝匠肌、股薄肌、股二头肌明显脂肪变，小腿比目鱼肌和腓肠肌明显脂肪变。

【定位诊断】

患者进行性四肢肌无力，以双下肢明显，尤以伸髋、足跖屈肌无力明显；血清肌酸激酶显著升高；肌电图和肌肉MRI提示肌源性损害。定位于肌肉。

【定性诊断】

患者起病缓慢，进行性加重，四肢肌无力以双下肢明显，肌酶学明显升高，肌电图和肌肉MRI提示肌源性损害，定性考虑进行性肌营养不良症，LGMD可能性大。需要与多发性肌炎相鉴别，无肌肉疼痛，无皮肤红肿改变，免疫及肌炎抗体抗体检查阴性，院外治疗效果欠佳，可资鉴别。

肌肉组织活检显示如图5-3-5。

基因检测：

先证者存在 DYSF 基因（NM_003494）复合杂合突变，c.3112C>T（p.R1038X）和c.4228C>T（p.Q1410X）；先证者父亲携带 DYSF 基因c.4228C>T（p.Q1410X）杂合突变；先证者母亲携带 DYSF 基因c.3112C>T（p.R1038X）杂合突变；先证者弟弟携带 DYSF 基因c.4228C>T（p.Q1410X）杂合突变。如图5-3-6。

图5-3-5　肌肉组织病理图

A、B　HE染色可见散在肌纤维坏死及新生（×200）；C　dysferlin免疫组化染色可见dysferlin蛋白在细胞膜上表达完全缺失（×200）；D　正常对照dysferlin免疫组化染色可见dysferlin蛋白在细胞膜上正常表达（×200）。

图5-3-6　患者家系及 DYSF 基因检测图

Ⅱ-1：先证者存在 DYSF 基因c.3112C>T（p.R1038X）和c.4228C>T（p.Q1410X）复合杂合突变；I-1：先证者父亲携带 DYSF 基因c.4228C>T（p.Q1410X）杂合突变；I-2：先证者母亲携带 DYSF 基因c.3112C>T（p.R1038X）杂合突变；Ⅱ-2：先证者弟弟携带 DYSF 基因c.4228C>T（p.Q1410X）杂合突变。

【最终诊断】

肢带型肌营养不良症隐性2型（LGMD R2）。

【治疗方案】

予以对症支持治疗，加强关节活动锻炼，定期检查心电图或心脏超声。