临床神经遗传病学最新章节_唐北沙著

第二节
面肩肱型肌营养不良症

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）（MIM：158900，158901）是仅次于假肥大型肌营养不良症、强直性肌营养不良症的第三位最常见的肌营养不良症，以不对称性面部肌肉、肩胛带肌和上臂肌群进行性肌萎缩、肌无力为典型临床特征；发病率为1/2万~1/1.5万，约95%患者呈常染色体显性遗传，通常具有遗传早现现象。FSHD从婴儿到老年均可发病，多数患者在10~30岁时发病，但约10%的患者可在5岁前发病；除上述肌肉受累外，病情进展还可累及躯干肌和下肢肌，还可出现高频听力下降、视网膜血管病变、呼吸受累、癫痫和智力发育迟滞等。

【临床表现及临床诊断】

1.临床表现

（1）临床症状与体征：

FSHD隐匿或缓慢起病，发病年龄变异很大，多于10~30岁起病，临床表现具有高度异质性，约20%的患者晚期需要轮椅。临床特征性表现为不对称的肌无力和萎缩，常以面肌最先受累，患者大多在幼年时已有面肌无力表现，如睡觉时眼睛不能完全闭上、吹哨及吹气球不能、不能用吸管吸水。然而，上述症状通常不易察觉，患者多至青少年期因上肢抬举无力、梳头困难而就诊。

1）面部肌受累：是最早的临床表现，常累及眼轮匝肌、口轮匝肌及额肌，表现为眼睑闭合不全或无力（睫毛征阳性），吹哨、鼓腮困难，嘴唇难以噘起，口轮匝肌假性肥大，嘴唇增厚、微翘，蹙眉、皱额困难。需要注意的是，6%~18%的患者可无面肌受累。眼外肌、舌肌及咽喉肌几乎不受累。

2）肩胛带肌和上臂肌受累：可累及斜方肌、菱形肌、胸小肌、前锯肌、肱二头肌和肱三头肌等（上臂屈肌受累程度往往大于伸肌），表现为垂肩、“翼状肩胛”，三角肌不受累或假性肥大，上肢抬举无力可造成刷牙、洗脸、梳头困难。如图5-2-1。

3）躯干肌受累：可累及背肌、胸肌、腹肌，出现Beevor征（即由于下腹直肌无力，当患者仰卧位抬头时肚脐向上移动的现象）、漏斗胸、腰椎前凸和驼背。

4）骨盆带肌和下肢肌受累：表现为行走时无力、鸭步，下肢远端无力表现为足下垂，很少发生挛缩。

5）肌肉骨骼疼痛：也是常见表现，如腰背痛、肩痛、颈痛和腿痛。

6）其他受累表现：多见于早发型患者。约15%的患者有听力障碍，约25%的患者有视网膜血管病变。高频（4 000~6 000Hz）听力损害和视网膜血管病变是FSHD的两个特征性表现。0.6%~0.8%的患者可发展为Coats综合征，即视网膜毛细血管扩张、渗出，可能引起失明。1%~13%的患者有限制性通气功能障碍，需要呼吸机支持。约5%的患者有轻微的心脏传导异常和室上性心律失常的倾向。FSHD偶可出现智力发育迟滞和癫痫。

图5-2-1　面肩肱型肌营养不良症（FSHD）患者临床表型特征图

A　嘴唇增厚而微翘、衣架肩（斜方肌突出、右侧更明显）、胸肌萎缩；B　翼状肩胛、双上肢抬举无力、三角肌保留（箭头所示）。

7）FSHD病情进展缓慢，预期寿命一般不受影响，但会不同程度影响患者的生活质量。约20%的患者需以轮椅代步，需要依赖轮椅行动的风险呈双峰性，第一个高峰在10~20岁，见于婴幼儿发病的患者，第二个高峰在50岁之后。

（2）辅助检查

1）实验室生化检查：

FSHD为肌纤维膜非破坏性肌肉病，血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶水平正常或轻度升高，但极少超过正常值上限水平的5倍。

2）神经电生理检查：

肌电图呈肌源性损害，为运动单位动作电位时限缩短、波幅降低；部分患者短棘波多相电位增多，最大收缩呈病理干扰相或早募集。

3）神经影像学检查：

肌肉MRI检查可发现受累肌肉异常，或临床症状出现之前发现受累肌肉异常，可作为临床严重程度的预测指标；不对称肌肉受累是其特征性的MRI表现。

4）肌肉组织病理检查：

肌肉病理呈肌营养不良样或肌病样病理改变，表现为肌纤维大小不等、结缔组织增生、坏死、再生、核内移；部分患者可在肌内衣或血管周围见到炎症细胞浸润。肌肉病理改变无特异性，但可用于排除其他疾病。

5）其他检查：

肺功能需作为常规检查项目，特别是有严重躯干和骨盆带肌无力或坐轮椅的患者需要定期监测呼吸功能。对于早发型FSHD患者，建议进行眼底镜检查或荧光素眼底血管造影检查以排除Coats综合征。另外，还需定期进行听力筛查。

6）基因检测：

详见本节后文“分子遗传诊断与分型”。

2.临床诊断

依据国内外FSHD相关指南与专家共识。

（1）诊断：

FSHD的诊断主要依据典型的临床表现及基因检测，当患者有下述临床表现时应考虑本病。①肌无力主要累及面肌（额肌、眼轮匝肌、口轮匝肌）、肩胛带肌群、上臂肌群，三角肌不受累或假性肌肥大，腹肌、骨盆带肌、下肢肌也可受累；②肌肉受累呈不对称性；③可伴有视网膜血管病变、听力受损；④阳性家族史。基因检测是FSHD诊断的金标准，特别是对于症状不典型且家族史阴性的患者。

（2）鉴别诊断：

①肢带型肌营养不良症2A（LGMN 2A）是以进行性骨盆带肌和肩胛带肌无力为临床特征，没有面肌受累，可伴跟腱挛缩，一般双侧对称受累；②先天性肌病表现为肢体近端肌无力和面肌无力，多为双侧对称受累，常伴有高腭弓、关节挛缩和脊柱侧凸等异常，咽喉肌和呼吸肌易受累；③炎性肌病主要为对称性四肢近端无力且伴有肌痛，血清肌酸激酶多明显升高，肌肉MRI显示以肌肉水肿为主要改变，多可检测出肌炎特异性抗体，激素和/或免疫抑制剂治疗有效。

【分子遗传诊断与分型】

FSHD根据遗传方式可分为两型，即FSHD 1型和FSHD 2型，其中，FSHD l型占95%，呈常染色体显性遗传；FSHD 2型占5%，遗传方式多样，可呈常染色体显性或隐性遗传，临床上难以区分两型。

FSHD 1型：①位于4q35区域的D4Z4重复序列缩短，患者的拷贝数为1~10次（正常人的重复次数超过10次）；②缩短的D4Z4重复序列位于4qA单体型上；③D4Z4重复序列甲基化水平显著降低。

FSHD 2型：D4Z4重复序列拷贝数正常，但甲基化水平显著降低，靶向测序可发现DNA甲基化调控基因 SMCHD1 基因、DNA甲基转移酶3B基因 DNMT3B 基因或配体依赖的核受体相互作用因子1基因（ LRIF1 ）突变。

FSHD基因诊断方法包括：基于EcoR I+Bln I双酶切基因组DNA脉冲场凝胶电泳或琼脂糖凝胶电泳联合P13E-11探针的Southern印迹杂交技术，或基于单分子荧光原位杂交（FISH）技术；前者可通过完整分离4q和10q同源性EcoR I区域的全部片段，从而直观分析各种复杂易位带型并判断体细胞嵌合，但由于该技术方法操作复杂，限制了其临床应用；后者可使D4Z4重复序列可视化，通过不同荧光标记探针单次检测即可区分4q或10q来源，以及4qA或4qB单倍体型，并判断细胞嵌合。

D4Z4拷贝数与FSHD 1型的疾病严重程度呈负相关，D4Z4拷贝数越少，发病年龄越早，疾病进展越快，越可能失去行走能力及出现骨骼肌以外的症状；如存在1~3个D4Z4拷贝数的患者，发病早、进展更快、运动功能受累更严重，常伴有视网膜病变、感音性耳聋、癫痫等并发症；如存在7~10个D4Z4拷贝数的患者，临床表型轻微或为无症状携带者。除D4Z4拷贝数对临床表型的影响外，甲基化水平亦与患者的临床表型相关，甲基化水平越低，患者的临床表型越严重。

【病理与发病机制】

1.病理

FSHD的病理改变多样，呈非特异性慢性肌病改变，无特异性病理特征；部分患者仅有轻度肌源性损害，甚至无明显肌肉异常。受累肌肉肌内膜、肌间质血管周围可见炎症细胞浸润（特别是单核细胞炎症反应），跨壁血管炎；肌纤维大小不一致，可见肌纤维变性坏死、纤维增生；晚期可出现脂肪组织和结缔组织明显增生。NADH-TR染色可观察到肌原纤维网格状结构排列紊乱。电镜主要表现为线粒体肿胀、坏死，肌细胞膜锯齿状改变。

2.发病机制

FSHD是遗传因素与表观遗传因素共同作用的疾病。FSHD 1型和FSHD 2型临床上无法区分，分子遗传变异机制不同，但目前倾向于认同两者都是由于D4Z4重复序列DNA甲基化水平降低，在表观遗传效应调控下染色质构象失去稳定性，引起转录抑制状态的 DUX4 （double homeobox4）基因在骨骼肌细胞中异常表达，产生的DUX4蛋白对肌细胞产生多种毒性作用，最终导致骨骼肌细胞的凋亡和萎缩、炎症反应和氧化应激等。如图5-2-2。

图5-2-2　面肩肱型肌营养不良症（FSHD）发病机制模式图

DUX4 基因位于D4Z4重复序列中，包含2个同源序列和2个富含鸟嘌呤-胞嘧啶（GC）的重复序列，其末端连接稳定 DUX4 基因转录和翻译的多聚腺苷酸信号。 DUX4 基因编码2条全长（DUX4-f1）和截短（DUX4-s）的DUX4蛋白，在人类生殖细胞和早期胚胎干细胞中正常表达， DUX4 基因在胚胎早期对诱导合子基因组激活起关键调节作用，此后则处于沉默状态，但在FSHD患者骨骼肌中呈异常表达。DUX4-f1蛋白是一个转录激活因子，可以引起下游多种改变，激活一系列去抑制级联反应，导致肌细胞病理生理学变化，但其具体生物学功能尚未完全阐明。目前较为公认的DUX4蛋白在FSHD中的病理生理学机制包括：①细胞凋亡学说，DUX4蛋白可以诱导 p53 抑癌基因表达，导致细胞凋亡，引起肌肉损害；②T淋巴细胞介导的细胞炎症反应学说，DUX4蛋白异常表达可以激活免疫反应，激活CD4 ⁺ T细胞和CD8 ⁺ T细胞，发生以T淋巴细胞介导为主的血管周围炎性细胞浸润，引起肌细胞肥大和细胞核聚集，导致肌肉损害；③DUX4蛋白异常表达可抑制肌细胞分化与再生。

D4Z4重复序列富含CpG岛，CpG岛主要位于转录调控区附近，是一种重要的表观遗传学修饰元件。正常人的D4Z4拷贝数大于10次，且呈高度甲基化，而FSHD 1型患者D4Z4拷贝数缺失，为1~10次。FSHD患者的D4Z4重复序列内存在3个DNA低甲基化区域，即DR1、DR2和DR3区域，其DNA甲基化总体水平显著低于正常人，尤其以DR1区域（位于 D4Z4 基因5’端）甲基化程度最低。DNA甲基化降低可引起局部DNA构象稳定性改变，从而导致毒性DUX4蛋白异常表达。

SMCHD1 基因是FSHD 2型的致病基因，编码的蛋白通过CpG岛DNA甲基化的作用调控失活型X染色体和常染色体上的转座基因的染色质抑制。 SMCHD1 基因致病性突变与D4Z4重复序列低甲基化（DNA甲基化<25%，在正常人中约为50%）呈现共分离，SMCHD1蛋白可以直接结合到D4Z4重复序列上，通过甲基化修饰的作用抑制 DUX4 基因的表达。 SMCHD1 基因致病性突变可激活 DUX4 基因转录，从而增加DUX4蛋白的表达。 SMCHD1 基因致病性突变引起FSHD 2型的可能机制为单倍剂量不足，即SMCHD1蛋白水平减少使D4Z4重复序列的甲基化程度减低，从而导致 DUX4 基因的病理性表达。另外， SMCHD1 基因致病性突变既可以引起FSHD 2型，也是FSHD 1型疾病严重程度的影响因素。研究发现 DNMT3B 、 LRIF1 基因也与FSHD 2型相关。

4q35和10q26区域均存在D4Z4重复序列，根据单体型的不同分为4qA、4qB、10qA、10qB四种类型，且四者序列高度同源，但只有4qA片段能够稳定表达 DUX4 基因，是FSHD的重要遗传学基础。

【治疗】

FSHD目前尚无特异性的治疗手段，主要是对症治疗缓解相关症状。对于存在疼痛的患者，可口服非甾体抗炎药缓解患者的急性疼痛，抗抑郁药及抗癫痫药可缓解患者的慢性疼痛；呼吸功能障碍时，可采用辅助通气技术；腰椎前凸严重影响患者站立、坐立体位时，可以考虑借助一些支撑设备，如腹带、腰托等；可通过肩胛固定术提高肩关节的功能；足下垂可以通过穿戴足托来矫正；患者日常需防止跌倒。此外，康复治疗是FSHD的重要治疗方式，低强度的有氧运动（步行、游泳及做韵律操等）可提高患者的肌力、改善患者生活质量。

降低 DUX4 基因的表达或DUX4蛋白的活性是治疗FSHD的重要靶点，如通过反义寡核苷酸或干扰RNA技术抑制 DUX4 mRNA的转录水平，达到改善肌肉损害的目的，为FSHD的治疗带来了曙光。但是目前靶向治疗的疗效尚不明确，需要进一步的临床证据。通过抗氧化剂减缓疾病的进程，也可能是FSHD的治疗方式。

（马明明　宋佳）

案例
面肩肱型肌营养不良症1型（FSHD 1）

【一般情况】

患者，女，18岁，大学生。

【主诉】

闭眼不全4年，伴肢体无力3年。

【现病史】

患者4年前（14岁）被家人发现晚上睡觉时双眼闭合不全，自感吹口哨等动作费力；3年前（15岁）出现双上肢无力，右上肢明显，表现为上抬困难，梳头、拿高处物体困难；同时，逐渐出现双下肢无力，上楼梯费力，需扶扶手，跑步变慢；2年前发现双上肢近端和肩部肌萎缩。上述症状缓慢加重。

【既往史与个人史】

既往身体健康。无毒物、放射性物质接触史，预防接种史按时进行。

【家族史】

患者弟弟、母亲、二姨、姥爷有类似病史。

【体格检查】

神志清楚，言语吐字欠清，高级皮层功能检查无异常；双眼睑闭合不全，蹙眉皱额差，鼓腮、吹哨困难，面部瘦尖，嘴唇增厚、微翘，余脑神经未见明显异常；翼状肩胛、右侧明显，肩胛带及四肢近端肌萎缩，双侧三角肌及腓肠肌假性肥大，屈颈肌力4级，转颈、耸肩肌力4级，右侧肩内收3级，左侧肩内收4级，双上肢近端肌力3级，远端肌力4级，双下肢近端肌力4级，远端肌力4级；深浅感觉粗测无异常；四肢腱反射未引出，病理征阴性。

【辅助检查】

血清肌酸激酶升高，1 038U/L；心电图示窦性心律不齐，QRS电轴右偏，心脏超声无异常；针极肌电图提示肌源性损害；双下肢肌肉MRI示双侧大腿股四头肌（股直肌除外）及右侧大收肌重度脂肪浸润，双侧小腿仅右侧比目鱼肌轻度脂肪浸润。如图5-2-3。

【定位诊断】

患者表现为面部、肩胛部、四肢近端肌无力和萎缩，双侧三角肌及腓肠肌假性肥大，四肢腱反射消失等；血清肌酸激酶升高，针极肌电图提示肌源性损害，双下肢肌肉MRI显示肌肉脂肪浸润。定位于肌肉。

【定性诊断】

患者青少年起病，缓慢进展，临床特点以面、肩胛和四肢近端肌肉受累表现为主，有阳性家族史；定性诊断考虑为遗传性肌肉疾病，初步诊断考虑FSHD。需与其他类型进行性肌营养不良症、代谢性肌病等相鉴别，基因检测可资鉴别。

图5-2-3　患者下肢骨骼肌MRI图像

A　双大腿T ₁ WI序列显示双侧股外侧肌、股内侧肌、股中间肌及右侧大收肌脂肪替代最重；B　双小腿T ₁ WI序列显示右侧比目鱼肌见散在斑点状高信号；C　双大腿T ₂ WI STIR序列显示左侧股直肌、缝匠肌信号增高；D　双小腿STIR序列显示右侧比目鱼肌及左侧胫前肌片状高信号。

肌肉组织活检：

左肱二头肌肌肉组织病理检查见骨骼肌呈轻度肌病样病理改变，肌纤维轻度大小不等，少数散在小圆或小角萎缩纤维，结缔组织无明显增生，未见坏死或再生纤维。

基因检测：

应用EcoR I+Bln I双酶切联合Southern印迹杂交技术发现，先证者一条等位染色体4q35亚端粒区多态性片段长度缩短至15kb（正常：38~300kb），为4qA型，另一条等位染色体为4q35亚端粒区多态性长度大于38kb，为4qB型；先证者母亲（患者）一条等位染色体4q35亚端粒区多态性片段长度缩短至15kb（正常：38~300kb），为4qA型，另一条等位染色体为4q35亚端粒区多态性长度大于38kb，为4qB型；先证者弟弟（患者）一条等位染色体4q35亚端粒区多态性片段长度缩短至15kb（正常：38~300kb），为4qA型，另一条等位染色体为4q35亚端粒区多态性长度大于38kb，为4qB型。如图5-2-4。

图5-2-4　患者系谱图

先证者（Ⅲ-2）一条等位染色体4q35亚端粒区多态性片段长度缩短至15kb（正常38~300kb），为4qA型，另一条等位染色体4q35亚端粒区多态性长度大于38kb，为4qB型；先证者母亲（患者，Ⅱ-2）和先证者弟弟（患者，Ⅲ-3）均为一条等位染色体4q35亚端粒区多态性片段长度缩短至15kb（正常：38~300kb），为4qA型，另一条等位染色体4q35亚端粒区多态性长度大于38kb，为4qB型。

【最终诊断】

面肩肱型肌营养不良症1型（FSHD 1）。

【治疗方案】

对症治疗、支持治疗、康复锻炼等。