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假肥大型肌营养不良症为抗肌萎缩蛋白（dystrophin）结构、功能异常所致的X连锁隐性遗传病，包括Duchenne型肌营养不良症（DMD）（MIM：310200）和Becker型肌营养不良症（BMD）（MIM：300376），其致病基因 DMD 基因定位于Xp21，包括79个外显子，编码肌膜内表面的dystrophin。假肥大型肌营养不良症患者dystrophin缺乏导致骨骼肌细胞膜缺陷，细胞内的肌酸激酶等外漏，肌细胞坏死、脂肪组织和纤维结缔组织增生。全球范围内，DMD的发病率约为1/3 500活产婴，BMD的发病率约为1/8 518。DMD早期可表现为下肢近端和骨盆带肌萎缩和无力、小腿腓肠肌假性肥大、鸭步和Gowers征，晚期可出现全身骨骼肌萎缩，通常在20~40岁因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。BMD的临床过程与DMD相似，但病情进展缓慢，症状轻。
（1）临床症状与体征
1）Duchenne型肌营养不良症（DMD）：
DMD患儿在不同的年龄具有不同的临床特征。
①新生儿期至3岁前，主要表现为运动发育延迟，多数患儿在18个月后开始走路，不能连续跳跃；出生后患儿的血清肌酸激酶水平可显著升高至正常值的10~20倍。
②学龄前期（3~5岁）：患儿5岁前发病，多数从3~4岁开始出现肢体无力的症状与体征；表现为蹲起费力、上楼梯费力、跑步慢、下蹲后足跟不能着地、踮脚尖走路、易跌跤、双小腿腓肠肌肥大；患儿从仰卧位起立时因腹肌和髂腰肌无力，必须先翻转为俯卧位，再以双手支撑地面、攀附下肢缓慢地站起，称为Gowers征；肩胛带肌、上臂肌往往同时受累，但程度较轻；因前锯肌和斜方肌萎缩无力，举臂时肩胛骨内侧远离胸壁，两肩胛骨呈翼状竖起于背部，称为翼状肩胛，在两臂前推时最明显；5岁左右血清肌酸激酶达最高峰，可为正常值的50~100倍。
③学龄早期（6~9岁）：除上述症状外，还可表现为四肢近端肌萎缩、鸭步逐渐加重、由于背部伸肌无力导致腰前凸，下蹲不能起立，上楼梯更加困难，常有踝关节挛缩。
④学龄晚期（10~12岁）：上述症状进行性加重，马蹄内翻足明显，行走困难或不能行走，大多数患儿在10~12岁失去独立行走能力；虽无明显心脏症状，但超声心动图常显示左心房和左心室扩大；X线检查可有脊柱侧凸。
⑤青少年期（13~17岁）：患者表现为生活不能自理，需用轮椅外出活动，常有双膝关节、髋关节、肘关节挛缩，脊柱侧凸，双上肢活动受限，表现为摸头困难、难以将手臂举过肩膀、难以进食、常使用轮椅扶手和桌上的肘部支撑，通常在14~15岁不能独坐，肥大的腓肠肌逐渐萎缩。开始出现心肌病和呼吸功能障碍，发病越早，呼吸与心脏功能损害越明显。
⑥成年期（18岁以上）：表现为全身肌萎缩、脊柱侧凸、关节挛缩进行性加重，生活完全不能自理，呼吸困难，二氧化碳潴留，常因肺部感染诱发呼吸衰竭和心力衰竭在20~40多岁死亡。
吞咽困难常被忽视。食管的上1/3有骨骼肌，这些肌群的无力通常表现为吞咽困难，质地较硬的食物可能会变得难以咀嚼和吞咽。平滑肌功能紊乱也常被忽视。胃肠动力不足会导致呕吐、腹痛、腹胀、腹泻或吸收不良。
膈肌无力是疾病进展的一个重要症状。肺功能在青少年早期至中期开始下降，夜间低通气是肺受累的早期表现之一，夜间换气不足和二氧化碳潴留会导致清晨头痛和睡眠质量差等。肺功能下降表现为咳嗽无力、肺不张和反复呼吸道感染，呼吸困难和以上其他症状的加重可使限制性肺疾病恶化。呼吸衰竭出现的年龄与胸椎侧弯的程度有关。临床专家建议12岁以上或依赖轮椅的DMD患者每年接受2次呼吸科医生的评估。
心脏受累常见，约1/3 DMD患者在青少年期出现心肌病，几乎所有DMD男性在20岁时都有心脏受累，可表现为窦性心动过速、扩张型心肌病及心包积液和心包填塞等，大多数患者仅表现为窦性心动过速，40%患者最终出现心力衰竭。特征性心电图改变包括V 1 导联高大的R波（R/S>1）和左心前区及肢体导联深Q波（>3mm）；也可出现非特异性心电图改变，如PR间期缩短、右心室肥厚改变和下外侧导联深Q波等。无创影像学的应用扩大了对亚临床心脏受累的认识，包括室壁运动异常、心内膜下纤维化及收缩和舒张功能障碍。
约1/3 DMD患者有不同程度的非进展性智力障碍，很可能由于dystrophin在皮质突触后区域的缺陷表达所致。患儿因运动能力不如同龄儿经常陷入自暴自弃的状态，情绪不稳定，不愿与人交往或有破坏性举动。
2）Becker型肌营养不良症（BMD）：
Becker患者比DMD发病年龄更晚，进展速度更慢；与DMD是等位基因疾病。BMD常于8岁后起病，行走能力可保留到16岁以后，轻型患者可保留到40岁以后。BMD的肌肉症状可表现为孤立的肌痛、肌肉痉挛到中重度骨骼肌无力不等。60%患者有弓形足，极少有智力障碍。血清肌酸激酶明显升高，心电图表现类似于DMD，心肌病与骨骼肌受累的严重程度无关，由心肌病引起的心力衰竭是最常见的死因。约15% BMD患者在16岁前出现心功能不全，在40岁时则高达75%。
3）中间型抗肌萎缩蛋白病：
少数早期诊断为DMD的患者，可在13~16岁丧失独立行走能力，属于中间型抗肌萎缩蛋白病，临床较经典DMD轻，但比经典BMD重，可视为轻型DMD。
4）女性有症状 DMD 基因变异携带者：
抗肌萎缩蛋白病多为男性发病，女性大多为无症状 DMD 基因变异携带者。2.5%~19%的女性携带者可出现不同程度的骨骼肌无力症状，称为有症状携带者（manifesting carriers），其中多为轻到中度肌无力，表现为类似DMD样严重肌无力的概率≤1/100万。
女性有症状携带者的发病机制尚未完全明确，可能包括：①X染色体失活偏移，即父源或母源正常X染色体失活率超过80%，使带有异常基因的X染色体有活性；②X染色体、常染色体易位；③单亲二倍体，即患者的2条X染色体均为母源性；④特纳综合征：患者的染色体核型为45，X，若该X染色体带有 DMD 致病基因，则该女性因没有正常X染色体的补偿作用而致病；⑤由雄激素受体基因变异导致男性假两性畸形。据报道33.3%~100%女性有症状携带者患者存在X染色体失活偏移，但基因变异、X染色体失活和临床表现间的关系还不明确。女性有症状携带者起病年龄为0~47岁，症状严重程度与起病年龄有关。
7.3%~16.7%女性有症状携带者发展为扩张型心肌病，患心肌病的风险随着年龄的增长而增加，即使在心电图正常且无骨骼肌症状的女性有症状携带者中也可出现心肌病，因此心肌病是女性有症状携带者需要重视的潜在问题。即使对无症状的女性携带者，也应从25岁开始每5年进行一次常规心脏检查。
（2）辅助检查
1）实验室生化检测
血清学检测：①酶学检测，主要检测血清肌酸激酶、乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶（CK-MB）；DMD患者出生后血清肌酸激酶水平即显著升高（正常值的20~100倍），具有诊断意义；在DMD晚期，因患者肌肉严重萎缩，可出现血清肌酸激酶明显下降；乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶水平轻中度升高；女性携带者的肌酸激酶水平也升高，在16岁以下最明显。②其他，如DMD患儿血清肌酐水平明显降低，血清脑钠肽水平轻中度升高。
2）神经电生理检查：
肌电图呈肌源性损害。用针电极检查股四头肌或三角肌，静息时可见纤颤波和正锐波；轻收缩时可见运动单位时限缩短、波幅减低、多相波增多；大力收缩时可见早募集或病理干扰相。神经传导速度正常。
3）神经影像学检查：
肌肉MRI可确定骨骼肌病变的严重程度，协助DMD的早期诊断和进行随访；DMD患者大腿骨骼肌受累的规律为，最初臀大肌和大收肌脂肪化明显，随后是股四头肌和股二头肌受累，而股薄肌、缝匠肌、长收肌和半腱肌相对不受累，呈“三叶一果征”的特点；大腿肌肉多在6~7岁后进行性受累；在小腿，腓肠肌比其他肌肉受累更严重；BMD的骨骼肌受累模式与DMD类似，但病变程度较轻。
4）肌肉组织病理检查：
在基因检查不能明确诊断或难以在临床上区分DMD和BMD时，可进行肌肉病理检查。镜下可见肌纤维大小不等，萎缩肌纤维呈小圆形，明显的肌纤维肥大，伴有肌纤维坏死、嗜碱性再生肌纤维、浓染的高度收缩肌纤维，可有核内移增加、肌纤维分裂，并有肌内衣和肌束衣纤维结缔组织和脂肪组织增生。应用dystrophin抗体免疫组化染色显示DMD患者肌纤维膜表达完全或几乎完全缺失，BMD患者肌纤维膜表达下降。dystrophin的表达在肌聚糖蛋白病中可以出现继发性降低，要同时进行免疫组化染色或基因检测进行鉴别。如图5-1-1。
图5-1-1 Duchenne型肌营养不良症（DMD）患者肌肉组织病理图
A HE染色（比例尺=50μm，×40）；B dystrophin-N免疫组化染色（比例尺=50μm，×40）；C dystrophin-C免疫组化染色（比例尺=50μm，×40）；D dystrophin-R免疫组化染色（比例尺=50μm，×40）。
5）其他检查：
①心脏功能评估，建议采用标准十二导联心电图、动态心电图、超声心动图，必要时行心脏MRI检查；常规心脏评估应从儿童期开始，10岁以后应每年进行1次心脏功能评估；②呼吸功能评估，每年进行1次，12岁以上或依赖轮椅的DMD患者应每年进行2次呼吸功能评估。
6）基因检测：
详见本节后文“分子遗传诊断与分型”。
（1）诊断：
需依据国内外关于DMD/BMD诊断与治疗指南和专家共识。
1）DMD临床诊断要点：
①X连锁隐性遗传，3~5岁隐匿起病，进行性发展，12岁后不能行走。②早期表现为双下肢无力、Gowers征、起蹲困难、鸭步和腓肠肌肥大；随年龄增长，出现双上肢无力及翼状肩胛；晚期可出现关节挛缩及脊柱畸形。③血清肌酸激酶显著升高至正常值的数十倍，甚至上百倍。④肌肉MRI提示肌肉脂肪化伴或不伴水肿，大腿肌肉的股薄肌、缝匠肌、长收肌和半腱肌保留或轻度受累。⑤肌电图提示肌源性受损。⑥肌肉活检呈典型肌营养不良样改变，且dystrophin抗体染色显示肌纤维膜表达完全或几乎完全缺失。⑦超声心动图可提示左心室扩大。⑧ DMD 基因检测为外显子缺失、重复、微小突变或点突变。
2）BMD临床诊断要点：
较DMD的发病年龄晚、症状轻、病情进展慢，8岁以后起病，16岁后仍可行走，肌活检dystrophin抗体染色显示肌纤维膜表达下降和/或不均匀。
（2）鉴别诊断
1）肌聚糖蛋白病，即肢带型肌营养不良症2C、2D、2E、2F型：
因在儿童期有四肢近端肌萎缩无力和血清肌酸激酶明显升高表现，需与DMD进行鉴别。但肌聚糖蛋白病为常染色体隐性遗传，肌肉MRI显示脂肪受累模式为大腿受累最早，最严重的受累肌肉是大收肌，接着是长收肌、股二头肌长头、半膜肌及股中间肌等；肌肉活检显示肌聚糖蛋白各亚型抗体染色缺失或下降；基因检测有助于诊断。
2）脊髓性肌萎缩症2型（SMA Ⅱ型）：
因有对称分布的四肢近端肌萎缩表现，需与DMD相鉴别；SMA Ⅱ型起病较DMD早（1岁半前起病），有肌束震颤；血清肌酸激酶水平正常或轻度升高；肌电图表现为神经源性损害；肌肉活检结果为神经源性肌萎缩。
3）皮肌炎：
儿童皮肌炎因四肢近端无力和肌酶水平升高需与DMD进行鉴别。但皮肌炎主要表现为眼睑、眼周和关节伸面有红色斑疹、四肢近端无力，肌肉MRI显示筋膜和肌肉水肿，肌肉活检存在束周萎缩，皮肤和肌肉存在免疫反应所致的微血管损害，血清中多存在肌炎特异性的抗体，免疫抑制剂治疗有效。
假肥大型肌营养不良症的诊断主要依靠临床表现、遗传方式、生化检查和肌肉MRI进行初步诊断，再行基因检查以明确诊断。先采用MLPA行 DMD 基因大片段缺失/重复检测，如未发现大片段缺失/重复突变，再行 DMD 基因NGS检测，如仍未发现致病突变，应行肌肉mRNA分析。我国DMD患者基因缺失突变占60%，重复突变占10%，点突变占20%，微小突变占10%；缺失和重复突变多聚集在 DMD 基因热点区域（外显子45~55和3~9）。
DMD 基因是人类最大的基因，大小2.4Mb，具有很高的自发突变率，1/3的散发病例是由于新生突变而引起。 DMD 基因至少有8个启动子，形成具有不同分子量的dystrophin亚型，dystrophin亚型在骨骼肌、心肌、平滑肌、皮质神经元、小脑浦肯野神经、肾脏、视网膜和周围神经中有不同的表达。骨骼肌转录本包含79个外显子并编码位于肌纤维膜内表面的全长为3 685个氨基酸、分子量为427kD的dystrophin，为细胞骨架蛋白，可分为四个主要结构域：①N端F-肌动蛋白结合结构域（由外显子1-8编码）；②杆状结构域（由外显子8~64编码），包含富含脯氨酸的4个铰链区和24个血影蛋白（spectrin）样重复序列；③富含半胱氨酸结构域（由外显子64~70编码），与跨膜蛋白β-抗肌萎缩相关糖蛋白（β-dystroglycan，β-DG）结合；④C端域（由外显子71~79编码）。
dystrophin连接细胞外基质和细胞骨架，在肌肉收缩过程中起稳定肌膜作用。肌肉中残存dystrophin含量与疾病的临床严重程度密切相关，因此 DMD 基因的突变类型影响dystrophin含量不同，表现出的临床症状不同。例如，在DMD中， DMD 基因移码突变或无义突变可导致dystrophin合成停止或明显下降或很快降解；而在BMD中， DMD 基因的突变可维持阅读框，产生具有部分功能的dystrophin。但这种规律还只能解读约90%的假肥大型肌营养不良症患者，因此需结合肌肉组织病理检测dystrophin的表达量，协助诊断分型。如图5-1-2。
图5-1-2 DMD 基因/dystrophin结构模式图
A ~2.4Mb全长 DMD 基因包含8个启动子和79个外显子；三个上游启动子（大脑中的Dp427b、骨骼肌/心肌/平滑肌中的Dp427m和浦肯野神经元中的Dp427p）产生~11.4kb全长cDNA和427kDa全长dystrophin；四个内部启动子（视网膜中的Dp260、大脑和肾脏中的Dp140、施万细胞中的Dp116及大脑和许多非肌肉组织中的Dp71）产生N端截短dystrophin的非肌肉亚型；3’末端的选择性剪接和多聚腺苷酸化［在RNA中添加聚（A）尾］产生额外的dystrophin亚型，如Dp40；从Dp427m产生的全长蛋白质是主要的肌肉亚型；B 全长dystrophin可分为四个主要结构域，包括N端F-肌动蛋白结合结构域（ABD；由外显子1~8编码）、杆状结构域（R；由外显子8~64编码）、富含半胱氨酸结构域（CR；由外显子64~70编码）和C端域（CT；由外显子71~79编码）；C 在DMD患者中，蛋白质的产生过早地被截断，由此产生的蛋白质没有功能；这导致细胞骨架和细胞外基质之间的连接丢失；D 相比之下，BMD患者会产生部分功能性肌营养不良蛋白，其中包含连接F-肌动蛋白和细胞外基质所需的关键结构域。
在横纹肌中，dystrophin直接或间接地与肌膜、细胞骨架（肌动蛋白微丝、中间丝、微管和其他相关结构蛋白）、离子通道蛋白及信号或支架蛋白相互作用。dystrophin及其结合蛋白形成了dystrophin相关蛋白复合体（dystrophin associated protein complex，DAPC），以维持肌膜的稳定性。dystrophin缺陷导致DAPC解体、肌细胞收缩引起较高的肌膜损伤易感性。最早的病理改变是肌纤维膜缺陷，随后出现细胞外的Ca 2+ 内流，激活内源性蛋白酶，引起肌纤维Z带溶解，这可能是肌肉分解的第1步。随后，肌细胞数目减少。肌纤维大小不均，肌核肿胀，数目增多，这是对肌纤维损伤的再生反应。数年后这一反应更剧烈，肌纤维增大、分裂、透明样变或萎缩。随着疾病的进一步发展，胶原和脂肪细胞在肌纤维间聚积。如图5-1-3。
图5-1-3 抗肌萎缩蛋白（dystrophin）及其相关蛋白复合体的示意图
DAPC连接细胞外基质与肌动蛋白细胞骨架；dystrophin定位于肌膜，有一个由血影蛋白重复序列组成的长的中心杆状结构域，中间散布着铰链区。C末端前面有一个富含半胱氨酸的结构域；dystrophin通过其C端与dystrophin相关蛋白复合物（DAPC）结合；该蛋白主要由肌浆蛋白［α-小肌养蛋白、肌养蛋白结合蛋白和神经元型一氧化氮合酶（NNOS）］、跨膜蛋白（β-肌营养不良糖蛋白、肌聚糖蛋白、小窝蛋白-3和肌长蛋白）和细胞外蛋白（α-肌营养不良糖蛋白和层粘连蛋白）组成；dystrophin的N端通过丝状F-肌动蛋白与细胞骨架结合；DAPC在细胞内为细胞骨架和细胞外基质之间提供了强有力的机械连接；当DAPC有突变蛋白表达时，肌膜的完整性丧失，导致肌纤维更容易受到损伤。
（1）dystrophin缺乏：
导致DAPC的分解及在F-肌动蛋白与细胞外基质之间失去相互作用。由于DAPC在维持肌肉细胞结构完整性和收缩性方面具有重要的机械和信号转导作用，因此DAPC的分解会对肌肉细胞功能产生广泛的影响。肌力是通过肌节的重复收缩和松弛循环产生，需要肌膜有效处理机械压力。在健康肌肉中，肌膜的完整性是通过DAPC介导的细胞骨架、肌膜和细胞外基质之间的联系来维持。在DMD中，DAPC的分解降低了肌膜的稳定性，使其非常容易受到收缩损伤；例如，使用电子显微镜在DMD患者的肌肉中检测到肌膜撕裂，尤其是在运动后。肌肉损伤与肌肉压力有关，与压力较小的肌肉相比，压力较大的肌肉容易受损。
（2）缺血小簇的肌肉变性和再生：
是DMD最先观察到的肌肉病理改变，并且很容易在症状出现前的骨骼肌活检中观察到。dystrophin（特别是dystrophin血影蛋白样重复序列R16和R17）将神经元型一氧化氮合酶锚定在肌膜上，在锻炼肌肉时产生一氧化氮并将其释放到周围的脉管系统，导致血管舒张，并确保肌肉收缩时的血液灌注。在缺乏dystrophin的情况下，神经元型一氧化氮合酶错误定位于肌浆，细胞总神经元型一氧化氮合酶水平降低，从而损害保护性血管舒张功能并导致肌肉缺血性损伤。
（3）自由基损伤：
来自动物模型和DMD患者的肌肉比正常肌肉产生的自由基明显增多。肌肉中自由基的主要来源是NADPH氧化酶2（NADPH oxidase 2，NOX2）产生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。由于dystrophin-微管相互作用的丧失，微管晶格变得密集和无序，因此在DMD中NOX2介导的活性氧产生显著增加。错误定位的神经元型一氧化氮合酶的胞质活化产生的活性氮物质是DMD肌肉中自由基的另一个重要来源。此外，浸润的炎症细胞和功能失调的线粒体会在DMD肌肉中进一步产生自由基。总的来说，这些自由基的产生导致DMD肌肉中蛋白质、脂质和DNA氧化标志物增加，表明持续和反复发生的氧化损伤。营养不良肌肉比健康肌肉更容易受氧化应激的影响，因此DMD肌肉中应对氧化应激的能力大大降低。
（4）细胞溶质钙超载：
动物模型的肌肉和DMD患者的细胞中静息胞质（特别是肌浆下）钙浓度高于健康肌肉。钙超载诱导的线粒体功能障碍导致代谢缺陷，钙超载也通过触发钙依赖性钙蛋白酶、磷脂酶A2和线粒体依赖性坏死等降解途径直接导致肌肉死亡。
钙超载部分是由于钙通过肌膜上的钙通道（拉伸激活、储存操作、电压门控和受体介导通道）、质膜Ca 2+ -ATP酶、钠钙交换体和肌膜微孔进入。有趣的是，拉伸激活的钙通道、存储操作的钙通道和质膜Ca 2+ -ATP酶是DAPC的相关蛋白，钠钙交换体通过钙调蛋白与DAPC相连。
钙在肌肉收缩期间通过兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）从肌浆网释放，并在放松期间通过肌浆网钙ATP酶泵回肌浆网。在DMD中，由于亚硝基/氧化应激和异常信号转导（如通过DAPC成员蛋白激酶A），兰尼碱受体分别被亚硝基化和磷酸化，降低了calstabin（一种稳定蓝尼碱受体通道的蛋白质）的结合。Calstabin的解离增加了兰尼碱受体通道的开放，导致肌浆网的钙泄漏。肌浆网钙ATP酶活性在营养不良肌肉中显著降低。
（5）再生失败：
是DMD中肌萎缩、纤维化和脂肪替代的基础。一些研究表明DAPC在肌肉再生中起着直接作用。在健康肌肉中，损伤是通过卫星细胞的不对称分裂修复的，DAPC的完整性对该过程至关重要。DAPC分解破坏了活化卫星细胞的生肌保障，从而损害再生。除了生肌保障的潜在缺陷外，再生失败也可由于dystrophin丢失引起微环境变化的间接后果，如基质重组、表观遗传变化和慢性炎症。
对DMD患者的多系统损害进行多学科的评估和相应的综合管理（以神经内科医生为主，联合呼吸科、心内科、康复科、心理科的医生，以及专职护理人员和社会工作者），可以延长DMD患者独立行走的时间和生存期，提高患者的生存质量。DMD治疗效果是多种方法的累积效应，需要患者及护理者的知晓和配合，以达到治疗效果的最大化。
糖皮质激素长期使用可以延长患者独立行走的时间（2~5年或更长），延长患者的生命及改善心肺功能。不良反应主要有肥胖、多毛症、痤疮、矮身材、青春期延迟、免疫抑制、骨质疏松、血压升高、血糖升高等。DMD患者应在4岁前完成计划疫苗接种，开始糖皮质激素治疗前需接种肺炎球菌疫苗和灭活的流感疫苗，若无禁忌证，与家长充分沟通并签署知情同意书。4~6岁患儿的运动功能进入平台期时，应开始口服泼尼松或地夫可特，同时补钾、钙和维生素D。若患儿对泼尼松的不良反应无法耐受，则应减少25%~33%的用量，并在1个月内再行不良反应评估；如仍不能耐受，再次降低每日剂量的25%，但不应低于泼尼松0.3mg/kg的每日最低有效剂量。如需停用泼尼松，应逐渐减量至停止，不宜突然停药，否则可能导致肾上腺皮质功能不全。注意生长激素监测。
其他药物：口服维生素E、辅酶Q10可能会有一定作用。辅酶Q10可以在激素使用的基础上提高患者肌力的8.5%。艾地苯醌可以改善和延缓患者的呼吸功能减退，减少呼吸系统并发症及抗生素的使用。
治疗新进展：外显子跳跃疗法，如针对51外显子的Eteplirsen（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT00159250）是2016年获批的治疗dystrophin病的药物，外显子跳跃疗法还包括golodirsen（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02310906，针对53外显子，2019年获批）、viltolarsen（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04337112，针对53外显子，2020年获批）和casimersen（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02530905，针对45外显子，2021年获批）。
另外，在2014年获批的，小分子药物ataluren（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01557400）能越过终止密码子，继续合成全长的、有功能的dystrophin。
基因治疗和干细胞治疗至今仍处于基础和临床研究阶段，还不能作为DMD患者的临床治疗手段。
患者需要终生接受不同类别的康复治疗以维持肌肉的伸展性和预防关节挛缩，改善肌肉的组织微循环，促进代偿性肥大，延缓肌纤维的变性和坏死，最大限度地维持残留的肌肉功能，维持心肺功能并延长生命。康复训练包括：①学龄前期可进行适当的肌肉阻力训练，但不宜进行离心性耐力训练（如下楼梯、反复下蹲起立等）；穿矫形鞋，可使踝关节挛缩减轻。②保持日常活动，做小运动量的游戏等；当患者行走困难时，可用站立床控制关节挛缩和脊柱前凸，用呼吸训练器锻炼肺功能。③注重手指功能的训练，鼓励患者操纵电动轮椅按钮、计算机键盘。④职能训练，患者可学习手工制作、雕刻、绘画等运动量小的技艺。
①如果出现肺部感染，要及时使用抗生素，有效控制感染；②肺活量低于50%的患者应及时使用无创呼吸机；③当患者咳嗽无力和不能排痰时，应气管切开吸痰，保持呼吸道通畅；④2岁以上的患儿可接种肺炎疫苗、每年接种流感疫苗。
患者主要出现扩张型心肌病和心律失常。根据不同的症状可选用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂；心动过速可用β受体拮抗剂；若患者的扩张性心肌损害明显影响其射血功能，可使用洋地黄制剂；对于年龄接近10岁的患者，建议尽早开始使用血管紧张素转化酶抑制剂作为心脏保护治疗，血管紧张素转化酶抑制剂的预防性治疗可推迟心脏症状的出现。
患者出现脊柱侧凸、后凸，可进行脊柱手术治疗；若患者在可步行期间发生骨折，应进行内固定手术稳定骨折，尽快恢复行走；若患者失去行走能力后发生骨折，可用夹板或石膏固定骨折部位；严重的马蹄内翻足畸形患者可以进行手术矫正治疗。
①加强营养；②防治骨质疏松；③心理治疗；④照料护理；⑤文化教育。
（马明明 宋佳）
患儿，男，6岁，学生。
运动发育落后，走路易跌倒4年，加重伴蹲起困难2年。
家属诉患儿自幼运动发育差，爬行、站立、行走较同龄儿晚。近4年来行走无力，上坡、上楼梯无力明显，跳跃、跑步活动差，走路易跌倒；2年来，病情进行性加重，走路姿势异常，跌倒较前频繁，蹲起困难；无肌肉疼痛等。
足月顺产，出生时无窒息、产伤，免疫接种按计划进行，无毒物、重金属接触史。
父母非近亲结婚，父母及2个姐姐均身体健康。患儿1位舅舅有类似病史。
神志清楚，语言流利，高级皮层功能无异常；颈屈肌力4级，余脑神经检查无异常；双腓肠肌轻度肥大，无明显肌萎缩，跟腱挛缩，双上肢近端肌力4级、远端5级，屈髋3级，伸屈膝4级，足背伸4级、跖屈5级，Gowers征阳性，行走呈鸭步，不能足跟着地行走；四肢腱反射减弱或消失；深浅感觉粗测无异常；病理征阴性。
血清肌酸激酶升高，5 125~7 643U/L；心电图、心脏超声、肺部CT及颅脑MRI检查无异常；针极肌电图检查提示肌源性损害改变；双下肢肌肉MRI提示长收肌、股薄肌及缝匠肌相对正常，余大腿肌肉均明显脂肪浸润，伴左侧股中间肌、股内侧肌和缝匠肌水肿；小腿的双腓骨肌、右腓肠肌外内侧头脂肪浸润相对较明显，伴双胫前肌及左侧比目鱼肌水肿。如图5-1-4。
图5-1-4 患儿下肢骨骼肌MRI图像
A 大腿T 1 WI序列显示长收肌、股薄肌、半腱肌及缝匠肌不受累或轻度受累，余肌肉均明显脂肪浸润；B 小腿T 1 WI序列显示除右侧腓肠肌外内侧头及双侧腓骨肌脂肪浸润较明显外，其余肌肉均轻度脂肪浸润；C 大腿T 2 WI STIR序列轴位显示左侧股中间肌、股内侧肌及缝匠肌信号稍增高；D 小腿T 2 WI STIR序列轴位显示双胫前肌及左侧比目鱼肌信号稍增高。
患儿四肢肌无力、双下肢为主；血清肌酸激酶显著升高，针极肌电图提示肌源性损害，下肢肌肉MRI显示明显脂肪浸润，定位于肌肉。
患儿自幼起病，缓慢进展，四肢肌无力、双下肢为主，可疑家族史；血清肌酸激酶升高，针极肌电图、肌肉MRI示肌源性损害，长收肌、股薄肌、半腱肌及缝匠肌相对正常。定性为遗传性肌病，DMD可能性大。需与先天性肌病、脊髓性肌萎缩症、线粒体肌病等鉴别，临床特征、肌电图检查、肌肉组织活检、基因检测可资鉴别。
肌肉组织活检：
左侧肱二头肌活体组织病理检查，骨骼肌呈肌营养不良样病理改变，HE染色可见肌纤维肥大、萎缩，结缔组织中度增生，见少数坏死、再生纤维、嗜酸高收缩肌纤维及核内移纤维；MGT染色未见典型或不典型破碎红纤维；ORO染色未见肌纤维内脂肪滴增多；PAS染色未见肌纤维内糖原增多；NADH及SDH染色均未见肌纤维深染；COX染色未见深染或阴性肌纤维；免疫组化染色：dystrophin-N、C、R染色见所有肌纤维膜阴性表达，α、β、γ、δ-sarcoglycan染色见肌纤维膜阳性表达，dysferlin染色正常；dystrophin蛋白表达缺失提示假肥大型肌营养不良症。如图5-1-5。
基因检测：
先证者存在 DMD 基因（NM_004006.3）c.7657C>T（p. R2553 * ）半合子突变；先证者母亲携带 DMD 基因c.7657C>T（p. R2553 * ）杂合突变。如图5-1-5。
图5-1-5 患儿肌肉组织病理检查、家系及 DMD 基因检测图
A HE染色（×100）见肌纤维肥大、萎缩，肌内衣及肌束衣结缔组织增生，少数再生纤维、坏死纤维及嗜酸高收缩纤维；B dystrophin-N免疫组化染色（×100）见肌纤维膜阴性表达；C dystrophin-C免疫组化染色（×100）见肌纤维膜阴性表达；D dystrophin-R免疫组化染色（×100）见肌纤维膜阴性表达；E 患儿家系图；F Ⅲ-5：先证者存在 DMD 基因c.7657C>T（p. R2553 * ）半合子突变；Ⅱ-5（反向测序峰图）：先证者母亲携带 DMD 基因c.7657C>T（p. R2553 * ）杂合突变。
假肥大型肌营养不良症。
靶向药物治疗（如依特立生、Vyondys53注射剂、维托拉森等），对症治疗，支持治疗，康复锻炼，照料护理等。
（马明明 宋佳）
患儿，女，11岁，学生。
双下肢无力2年半。
家属诉患儿2年半前（8.5岁）无明显诱因出现双下肢无力，表现为走路、上梯变慢，跳绳、跑步易累；症状逐渐加重，走路时易摔倒，蹲起困难，跑步不能，并出现双上肢乏力。无咀嚼费力、吞咽困难、肢体疼痛等表现。
足月顺产，发育正常。免疫接种按计划进行，无毒物、重金属接触史。
父母非近亲结婚，身体健康；姐姐身体健康。
神志清楚，语言流利，高级皮层功能活动检查正常；脑神经检查未见明显异常；双侧大腿肌萎缩，腓肠肌肥大，跟腱挛缩，四肢肌张力低，双上肢近端肌力4 + 级、远端肌力5 - 级，双下肢屈髋、伸屈膝、足背伸均4级，足跖屈5级，行走步态呈鸭步；深浅感觉粗测无异常；双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射未引出；四肢病理征阴性。
血清肌酸激酶3 435U/L（正常值10~190U/L），针极肌电图提示肌源性改变；心电图、心脏彩超检查无异常；下肢骨骼肌MRI提示双侧大腿缝匠肌、长收肌、股薄肌及半腱肌相对正常，其余大腿肌肉均明显脂肪化，双侧小腿部分肌肉轻度脂肪化。
患儿四肢肌无力，进展缓慢，以下肢明显，有腓肠肌肥大、跟腱挛缩，四肢腱反射减弱或消失，血清肌酸激酶明显升高，针极肌电图提示肌源性改变，下肢肌肉MRI提示肌肉脂肪浸润。定位于肌肉。
患儿儿童起病，肌无力以双下肢为主，血清肌酸激酶升高，针极肌电图、肌肉MRI示肌源性损害。定性为遗传性肌病。需与炎性肌病、脊髓性肌萎缩症、线粒体肌病、代谢性肌病等鉴别，临床特征、肌电图检查、肌肉组织活检、基因检测可资鉴别。
肌肉组织活检：
左侧肱二头肌肌肉组织病理检查提示骨骼肌呈肌营养不良样病理改变：HE染色见肌纤维肥大、萎缩，结缔组织中度增生，可见部分嗜酸高收缩肌纤维，见个别再生纤维，个别核聚集，部分核内移纤维；MGT染色未见典型或不典型破碎红纤维；ORO染色未见肌纤维内脂肪滴增多；PAS染色未见肌纤维内糖原增多；NADH及SDH染色均未见肌纤维深染；COX染色未见深染或阴性肌纤维；免疫组化染色：dystrophin-R染色可见所有肌纤维膜阴性表达，dystrophin-N、C染色仅可见少数肌纤维膜弱阳性表达、多数肌纤维膜阴性表达；α、β、δ、γ-Sarcoglycan染色可见阳性表达，dysferlin染色可见阳性表达。dystrophin蛋白表达显著下降提示DMD可能性大。如图5-1-6。
图5-1-6 患儿肌肉组织病理检查图
A HE染色（×100）见肌纤维肥大、萎缩，肌内衣结缔组织增生，个别嗜碱性伴核肥大的再生纤维，部分核内移纤维；B dystrophin-N免疫组化染色（×100）见多数肌纤维膜表达缺失或下降；C dystrophin-C免疫组化染色（×100）见多数肌纤维膜表达缺失或下降；D dystrophin-R免疫组化染色（×100）见所有肌纤维膜阴性表达。
基因检测：
先证者存在 DMD 基因（NM_004006.3）53~54外显子杂合缺失突变；先证者母亲和姐姐携带 DMD 基因53~54外显子杂合缺失突变（可能存在X染色体失活机制）。如图5-1-7。
图5-1-7 患儿家系及 DMD 基因检测图
Ⅱ-2：先证者存在 DMD 基因外显子53~54杂合缺失；I-2：先证者母亲携带 DMD 基因外显子53~54杂合缺失；Ⅱ-2：先证者姐姐携带 DMD 基因外显子53~54杂合缺失。
女性有症状 DMD 基因突变携带者。
靶向药物治疗（如依特立生、Vyondys53注射剂、维托拉森等），对症治疗，支持治疗，康复锻炼，照料护理等。
（马明明 宋佳）
［1］北京医学会罕见病分会，北京医学会神经内科分会神经肌肉病学组，中国肌营养不良协作组.Duchenne型肌营养不良多学科管理专家共识.中华医学杂志，2018，98（35）：2803-2814.
［2］卜姗姗，肖江喜，朱颖，等.杜氏肌营养不良与贝氏肌营养不良常规MRI的对比研究.中国医学影像技术，2019，35（11）：1717-1721.
［3］中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组，中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经生理学组.中国假肥大型肌营养不良症诊治指南.中华神经科杂志，2016，49（1）：17-20.
［4］中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.杜氏进行性肌营养不良的临床实践指南.中华医学遗传学杂志，2020，37（3）：258-262.
［5］ALLEN NM，EWER A，NAKOU V，et al. Unusual presentations of dystrophinopathies in Childhood.Pediatrics，2018，141（Suppl 5）：S510-S514.
［6］BROGNA C，LUCIBELLO S，CORATTI G，et al.Respiratory function and therapeutic expectations in DMD：Families experience and perspective. Acta Myol，2020，39（3）：121-129.
［7］DUAN D，GOEMANS N，TAKEDA S，et al. Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers，2021，7（1）：13.
［8］GLOSS D，MOXLEY R T，ASHWAL S，et al. Practice guideline update summary：Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy：Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology，2016，86（5）：465-472.
［9］HOLLAND A，MURPHY S，DOWLING P，et al.Pathoproteomic profiling of the skeletal muscle matrisome in dystrophinopathy associated myofibrosis. Proteomics，2016，16（2）：345-366.
［10］ISHIZAKI M，KOBAYASHI M，ADACHI K，et al.Female dystrophinopathy：Review of current literature.Neuromuscul Disord，2018，28（7）：572-581.
［11］JONES D. Duchenne muscular dystrophy awaits gene therapy. Nat Biotechnol，2019，37（4）：335-337.
［12］MERCURI E，BöNNEMANN CG，MUNTONI F.Muscular dystrophies. Lancet，2019，394（10213）：2025-2038.
［13］MORALES J A，MAHAJAN K. Dystrophinopathies.StatPearls Publishing LLC：Treasure Island（FL），2022.
［14］SHEIKH O，YOKOTA T. Developing DMD therapeutics：a review of the effectiveness of small molecules，stopcodon readthrough，dystrophin gene replacement，and exon-skipping therapies. Expert Opin Investig Drugs，2021，30（2）：167-176.
［15］SINAGRA G，DAL FERRO M，and GIGLI M. The heart of dystrophinopathies. Eur J Heart Fail，2021，23（8）：1287-1289.
［16］SUBSPECIALTY GROUP OF REHABILITATION TSOPCMA. Expert consensus on rehabilitation assessment and treatment for dystrophinopathy of childhood. Zhonghua Er Ke Za Zhi，2020，58（11）：875-880.
［17］THANGARAJH M. The dystrophinopathies. Continuum（Minneap Minn），2019，25（6）：1619-1639.
［18］VERHAART IEC，AARTSMA-RUS A. Therapeutic developments for Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Neurol，2019，15（7）：373-386.
［19］WALDROP MA，FLANIGAN KM. Update in Duchenne and Becker muscular dystrophy. Curr Opin Neurol，2019，32（5）：722-727.
［20］YANG M，ZHENG Y，XIE Z，et al. A deep learning model for diagnosing dystrophinopathies on thigh muscle MRI images. BMC Neurol，2021，21（1）：13.
［21］ZHENG Y，LI W，DU J，et al. The trefoil with single fruit sign in muscle magnetic resonance imaging is highly specific for dystrophinopathies. Eur J Radiol，2015，84（10）：1992-8.
［22］ZHONG J，XIE Y，BHANDARI V，et al. Clinical and genetic characteristics of female dystrophinopathy carriers. Mol Med Rep，2019，19（4）：3035-3044.
［23］ZHOU H，FU M，MAO B，et al. Cardiac phenotypegenotype associations in DMD/BMD：A meta-analysis and systematic review. Pediatr Cardiol，2021，42（1）：189-198.