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干细胞（stem cell）是高等生物体内具有自我更新及多向分化潜能的未分化或低分化细胞。由于干细胞自身的优点，其越来越受到科学界与医学界的重视，可为基因治疗、组织器官移植，甚至细胞替代疗法提供良好的技术平台。干细胞治疗（stem cell therapy）是一种使用干细胞治疗疾病的方法，可用于神经遗传病与神经变性病的治疗。随着干细胞疗法安全性和有效性的提升，干细胞治疗相关的基础研究与临床试验发展迅速；相比于单纯的干细胞治疗，结合转基因技术的干细胞疗法是目前的研究热点。
干细胞具有以下3个特征：①本身不是终末分化细胞，也并没有处于分化的终末状态；②可无限增殖分化，既可连续分裂几代，也可长时间处于静止状态；③所产生的子细胞仍为干细胞，也可向终末分化成为专能的终末干细胞。干细胞生长方式包括对称分裂成两个相同的干细胞，或非对称分裂成一个干细胞和一个功能专一的分化细胞。
（1）根据分化潜能的大小分类
1）全能干细胞（totipotent stem cells）：有无限分化潜能，能分化为所有组织和器官的干细胞，具有形成完整个体的分化潜能。如受精卵、早期卵裂细胞。
2）多能干细胞（pluripotent stem cells）：由全能干细胞进一步分化形成，也具有分化为多种细胞组织的潜能，但失去了发育成完整个体的能力，发育潜能受到一定的限制。如间充质干细胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）、骨髓造血干细胞（bone marrow hematopoietic stem cells，BMHSCs）、胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。
3）专能干细胞（multipotent stem cells）：是多能干细胞进一步分化的结果，只能向一种类型或密切相关的几种类型的细胞分化。如神经干细胞（neural stem cells，NSCs）、造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）、表皮干细胞（epidermal stem cells）、肌肉卫星细胞（muscle satellite cells）等。
（2）根据细胞来源分类。
1）ESCs：源于受精卵囊胚期内细胞团的多能干细胞，有自我更新和多向分化潜能，能分化为各类组织和细胞，但不具有分化为完整个体的能力。由于其可塑性和强大的自我更新能力，ESCs已被用于各类疾病的再生医学、组织修复等。
2）成体干细胞（adult stem cells）：也称为组织干细胞，是一类来源于早期中胚层和外胚层的多能干细胞，可从胎儿血液、肝脏、骨髓、脂肪等多种组织获得，可向多种组织增殖分化，如MSCs、NSCs、HSCs。
干细胞治疗通过干细胞移植来替代、修复患者损伤的细胞，恢复细胞组织功能，从而治疗神经遗传病与神经变性病。
干细胞治疗的主要机制：①促进神经营养因子分泌和神经功能修复，发挥神经保护作用；②替代受损的神经细胞；③促进内源性NSCs再生和血管再生；④调节炎症反应；⑤调节免疫。
目前干细胞治疗在临床的应用仍处于探索阶段，如何有效地大量纯化干细胞、如何保证其在移植治疗过程中的稳定性和安全性等问题，仍有待进一步研究。干细胞治疗面临的主要问题如下。①分离提纯：技术操作过程复杂、干细胞含量少等，在一定程度上增加了干细胞分离提纯的难度；②安全性：干细胞具有无限增殖分化潜能，与肿瘤细胞极为相似，故成瘤问题是临床应用中必须要解决的问题；③遗传稳定性：在体外传代或分裂过程中，随着基因的不断复制，干细胞可能出现基因突变及表观遗传改变，可影响干细胞治疗的效果；④免疫排斥：尽管干细胞具有低免疫原性，但ESCs的抗原性仍可在其向成熟细胞的分化过程中逐渐表现出来，故同种异体干细胞移植治疗可引起免疫排斥反应。
因伦理争议极大，临床应用极少。
相对于ESCs，成体干细胞在临床研究和治疗中的应用更为广泛。常应用于神经系统的靶细胞有NSCs、MSCs、iPSCs、HSCs等。目前，应用干细胞治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）、PD、DMD、SCA等神经遗传病与神经变性病已进入临床试验阶段。干细胞治疗的途径主要包括局部注射、鞘内注射和静脉注射。
（1）NSCs：
也称为神经前体细胞（neural precursor cells，NPCs），是一类来源于神经组织，终生保持自我更新能力，并能分化为神经元、神经胶质细胞等各种神经细胞的干细胞。NSCs具有自我更新能力、多向分化潜能和低免疫原性等生物特性，是目前治疗神经系统疾病疗效最好的一种干细胞。
1）NSCs的分布：
成体的NSCs可从大脑皮质、海马区、嗅球、纹状体、间脑、中脑、小脑、脊髓及视网膜中分离到。
2）NSCs的生物特性：
NSCs具有自我更新、多分化潜能、迁移功能、良好的组织融合性及低免疫原性等特征。NSCs在无血清、无黏附剂、有丝分裂原存在的条件下，能不断进行有丝分裂，并聚集成神经球（neurospheres）。神经球能够传代并具备稳定增殖分化为神经元和神经胶质细胞的能力。
3）NSCs的临床应用：
有研究者开展了针对ALS的NSCs移植治疗Ⅰ、Ⅱ期临床研究（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01730716）。有研究者完成了针对PD、AD的NSCs移植治疗Ⅲ期临床研究（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03128450、NCT05303701）。
NSCs治疗作用机制：①分泌大量营养物质和神经营养因子，可促进机体损伤后神经功能修复；②修复及代替损伤的神经细胞。
（2）间充质干细胞（MSCs）：
是一种来源于中胚层，具有多向分化潜能的一类干细胞，具有再生和非特异性调节免疫应答的能力。
1）MSCs的组织来源：
根据不同来源组织（包括骨髓、脂肪、脐带等），可分为骨髓间充质干细胞（bone marrow stromal cells，BMSCs）、脂肪间充质干细胞（adipose mesenchymal stem cells，ADMSCs）、脐带间充质干细胞（umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSCs）等。
2）MSCs的生物特性：
MSCs具备干细胞的自我增殖和多向分化特性，能分化为多种间质来源的组织，如成骨、软骨和脂肪细胞；也能横向分化为肌细胞、神经细胞、血管内皮细胞、肝细胞、胰腺细胞等多种组织细胞。MSCs具有诱导免疫耐受和免疫调节的作用，同时具有抑制自体或异体反应性T细胞的增殖作用，且这种抑制没有主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）限制性，即自体或异体MSCs均可抑制T细胞的增殖。
BMSCs是研究最多的一种MSCs，其功能包括：①改善造血微环境，无移植物抗宿主反应，具有良好的安全性；②调节免疫，增加调节性T细胞的表达，减少B淋巴细胞的活化与增生，抑制自然杀伤细胞的细胞毒性等；③促进组织再生修复；④横向分化功能。
3）MSCs的临床应用：
MSCs在神经损伤修复方面的可能机制包括替代、诱导、营养、桥接四个方面，能分化为神经元，从而取代损伤的神经细胞。
有研究者开展了针对ALS的BMSCs移植治疗Ⅰ、Ⅱ期临床研究（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01051882、NCT01777646、NCT02017912）。有研究者针对ALS的BMSCs移植治疗Ⅲ期临床试验正在进行或已完成（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04745299、NCT03280056）。
有研究者开展了针对DMD的UCMSCs移植治疗Ⅰ、Ⅱ期临床研究（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02484560、NCT02285673）。有研究针对DMD的MSCs移植治疗DMD的疗效Ⅳ期试验已完成（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03633565）。
有研究者开展了针对HD的MSCs移植治疗Ⅰ、Ⅱ期临床研究（如ClinicalTrials. gov Identifier：NCT02728115、NCT03252535）。有研究者开展了针对HD的MSCs移植治疗Ⅲ期临床试验正在进行（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04219241）。
有研究者开展了针对SCAs的ADMSCs移植治疗Ⅰ、Ⅱ期临床研究（如ClinicalTrials. gov Identifier：NCT01649687）。
有研究者开展了针对SMA的MSCs移植治疗Ⅰ、Ⅱ期临床研究（如ClinicalTrials. gov Identifier：NCT02855112）。
（3）诱导多能干细胞（iPSCs）：
iPSCs是一种从体细胞中直接产生的多能干细胞，如将四个特定编码转录因子的基因（ Oct3 / 4 、 Sox2 、 Klf4 和 c-Myc ）转入体细胞经重编程后，可诱导为多能干细胞。iPSCs在再生医学领域具有巨大的应用前景，因为其具有无限增殖潜力，并能分化为感兴趣的细胞类型。
1）iPSCs的体细胞来源和重编程：
不同的体细胞来源（尿路上皮细胞、外周血单核细胞、成纤维细胞、胚外组织）可通过重编程诱导为iPSCs；应用外源性基因的转录因子，将体细胞诱导为iPSCs的过程，称为重编程。
2）iPSCs的生物特性：
iPSCs具有向内、中、外三胚层分化潜能，在体外不同时间段通过添加各类诱导因子、基因调控因子、小分子化学物质等可促进其向NSCs分化，NSCs进一步诱导成熟可分化为神经元、神经胶质细胞等；而通过三维培养法可诱导iPSCs分化为脑类器官；这些为神经遗传病与神经变性病的治疗提供了理想的细胞来源。
3）iPSCs的临床应用：
有研究者将iPSCs诱导分化的多巴胺能祖细胞通过立体定向脑内注射移植至PD猴模型中，发现移植细胞在PD猴模型中能够有效存活且发挥神经修复作用，PD猴模型运动障碍得到明显改善。另一项基于iPSCs诱导分化的多巴胺能祖细胞在PD患者的临床研究正在进行（JMA-IIA00384/UMIN000033564）。在一项PD患者的临床试验中，研究者将iPSCs分化来源的多巴胺能祖细胞通过立体定向注射至1例PD患者，随访2年间其运动功能和生活质量持续性改善，未出现明显不良事件。
（4）造血干细胞（HSCs）：
HSCs是一类来自血液系统的成体干细胞，具有自我更新能力和分化为各类成熟血细胞的潜能。
1）HSCs的组织来源：
在骨髓、外周血及脐带血均可提取到HSCs，是一类具有高度自我更新、复制能力和多向分化潜能的细胞群。
2）HSCs的生物特性：
HSCs可分化为各类型血细胞（红细胞、白细胞、血小板），具有调节肿瘤微环境功能，广泛应用于血液系统疾病、自身免疫系统疾病的移植治疗。
3）HSCs的临床应用：
造血干细胞移植治疗（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）通过归巢、促进营养因子分泌、免疫调节等机制在神经遗传病与神经变性病中发挥了重要作用。
有研究者开展了针对脑型肾上腺脑白质营养不良的HSCs移植治疗Ⅱ、Ⅲ期临床研究（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01896102）。
有研究者开展了针对异染性脑白质营养不良的HSCs移植治疗Ⅰ、Ⅱ期临床研究，随访2年（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01560182）。
研究者将HSCs通过静脉输注到球形细胞脑白质营养不良患儿体内，HSCs可延长晚发型患儿的寿命，提高其认知、语音等功能，尤其是症状前就进行HSCs治疗的患儿。
有研究者开展了针对遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变的HSCs移植治疗临床研究（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT04503213、NCT02171104）。
有研究者开展了针对黏多糖贮积症Ⅰ型的HSCs移植治疗Ⅰ、Ⅱ期临床研究（如ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03488394）。
迄今为止，应用干细胞治疗神经遗传病和神经变性病尚处于研究阶段，许多关键性问题仍未解决，但它已显示出巨大的潜在价值和应用前景。与ESCs相比，成体干细胞更为安全、可靠，进入临床研究的速度更快。iPSCs的出现为干细胞的临床应用带来了新的曙光；但由于其自身的致瘤倾向，以及重编程过程中涉及的遗传学与表观遗传学的诸多问题，iPSCs的临床应用前还需完成更多的基础研究。目前更多的争议集中在干细胞治疗的安全性与有效性方面，随着干细胞治疗基础研究与临床试验的不断进展，干细胞治疗最终将造福于人类。
（梁德生 刘雄昊）
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