临床神经遗传病学最新章节_唐北沙著

第三节
神经调控治疗

神经调控技术是通过非植入性或植入性方法，应用电、磁、聚焦超声等刺激手段改变中枢、外周或自主神经系统活性，从而改善患者临床症状的新型治疗技术。非植入式神经调控技术主要包括经颅磁刺激和经颅直流电刺激。植入式神经调控技术主要指脑深部电刺激。近年来，神经调控技术在神经遗传病领域中的应用逐渐受到关注，填补了目前多数神经遗传病仍缺乏有效治疗手段的局限，同时为探索神经遗传病的分子机制、寻求有效的临床干预方法提供新的途径。

一、经颅磁刺激

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是基于法拉第电磁感应原理将刺激线圈内强大的瞬变磁场作用于脑组织，能够直接刺激距离颅骨较近的大脑皮质和小脑皮质，同时可通过神经纤维、突触传递及神经网络等将刺激信息传递至相联络的远隔部位，以增强目标脑区的功能，是目前神经调控领域中较常用的方法。重复经颅磁刺激（repetitive TMS，rTMS）是TMS的常规治疗模式。近年来，应用TMS及其刺激优化方案对神经遗传病患者进行临床干预逐渐受到关注，包括脊髓小脑性共济失调（SCA）、亨廷顿病（HD）、肌张力障碍等。

（一）脊髓小脑性共济失调

SCA尚缺乏有效的药物治疗，研究者尝试应用神经调控技术改善SCA患者共济运动障碍，即通过调控小脑皮质对齿状核-丘脑-皮质环路的抑制性调控效应，修复小脑的运动感觉系统整合功能，从而改善患者的共济失调症状。目前的研究多采用低频rTMS模式（≤1Hz）对SCA患者进行治疗，认为低频刺激能够增强小脑皮质浦肯野细胞对深部核团神经元的抑制性效应，以抑制齿状核对皮质的易化作用。研究发现，rTMS治疗能够改善SCA患者肢体协调性、运动功能及语言能力。但是rTMS调控小脑缓解共济失调症状的具体机制并不十分明确，多数学者推测其可能通过调控小脑与皮质及皮质下神经环路的可塑性而发挥治疗作用。目前认为经枕骨粗隆下方1cm并旁开3cm处对小脑进行rTMS时，刺激效应可能最佳。由于小脑比大脑皮质到颅骨的垂直距离相对更远，有研究证实锥形线圈对小脑的刺激效果可能更好。rTMS刺激小脑的不良反应罕见报道，个别报道少数患者治疗后出现恶心，但多数研究表明rTMS刺激小脑相对安全，无明显副作用。

（二）亨廷顿病

rTMS在HD中的治疗研究仍较少。辅助运动区被认为在维持运动控制的执行方面起着核心作用。研究报道，对部分HD患者辅助运动区进行1Hz的rTMS治疗，可改善其不自主运动，而5Hz及伪刺激组则无显著改善。另外，rTMS对患者的抑郁症状也具有改善作用。研究报道，对部分患者的初级运动皮层（M1）进行1Hz rTMS治疗，可持续改善其抑郁情绪。然而，上述研究样本量较小，还需要在大样本的HD患者中进行研究以证实其临床疗效。

（三）肌张力障碍

目前认为中枢神经系统不同水平的抑制功能丧失、感觉运动整合异常和过度可塑性在肌张力障碍的病理生理机制中发挥主要作用。基于上述机制，rTMS作为一种神经调控手段，可以通过调节上述神经环路，进而改善患者临床症状。目前，低频rTMS和连续爆发式刺激（continuse theta burst stimulation，cTBS）被认为是治疗肌张力障碍的两种可能有效的模式，其机制可能是增加皮质内抑制。这两种刺激模式被应用于初级运动皮层和运动前区、辅助运动区、初级体感皮层和小脑部位，以不同的刺激方案应用于写作痉挛和面颈部肌张力障碍患者，但治疗效果仍存在争议。研究表明，通过cTBS抑制运动前区-运动区之间的相互作用可能是肌张力障碍具有潜在疗效的方案之一。另外，有研究报道，作用于小脑的间歇性爆发性刺激模式（intermittent TBS）可改善部分颈部肌张力障碍患者的临床症状。总之，目前尚缺乏足够证据支持rTMS对肌张力障碍的有效性。

二、经颅直流电刺激

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是利用恒定、低强度的直流电来调节大脑皮层的神经元活动。tDCS的基本机制是通过微电流刺激大脑、下丘脑、边缘网状结构，激活神经细胞活动并直接作用于大脑皮层，从而提高皮质功能区的兴奋性。tDCS的刺激方式通常为双电极刺激，包括刺激电极和参考电极，刺激电极分为阳极和阴极。根据人类tDCS安全标准，刺激电流的合适强度为1~2mA，刺激时间为10~30分钟。2017年，由国际临床神经电生理联盟欧洲分会委托的欧洲专家小组共同起草发表了《基于循证医学证据的经颅直流电刺激tDCS的治疗指南》。该指南分析了截至2016年9月发表的关于tDCS的临床研究，提出了有关疼痛、帕金森病（PD）、卒中、多发性硬化（MS）、癫痫、意识障碍、阿尔茨海默病（AD）、抑郁症、精神分裂症等神经精神疾病的临床适应证。然而，关于tDCS在神经遗传病中尚无指南共识推荐，很大程度受限于tDCS在神经遗传病中的治疗研究甚少，现有的文献中受试者样本量较少，且研究结论不一致。尽管如此，tDCS在神经遗传病中具有很大的应用前景，未来需要大样本深入研究。

三、脑深部电刺激

脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是一种采用立体定位技术在脑内特定的靶点植入电极进行高频电刺激，从而调节相应核团兴奋性以达到治疗目的的微创性神经调控方法。目前也应用于遗传因素引起的早发型PD、特发性震颤、肌张力障碍等运动障碍性疾病的治疗；近年来，也有尝试用于脊髓小脑性共济失调的报道。

（一）脊髓小脑性共济失调

DBS对小脑相关疾病的研究较少。2019年，一项由SCA 3型患者参与的随机、双盲、交叉性临床试验证实，小脑齿状核的DBS治疗能够改善患者的症状，其中震颤症状改善30%，共济失调等级量表改善22%，这可能是通过增强小脑与感觉和运动相关脑区之间的功能联系所致。小脑是通过齿状核-丘脑-皮质脑干束向运动皮层提供兴奋性输入的重要来源。小脑-丘脑-皮质通路的退行性病变会降低对侧皮质的兴奋性。刺激齿状核可增加皮质的兴奋性，进而促进运动功能改善。

（二）肌张力障碍

根据欧洲神经病学学会联盟推荐，苍白球内侧部DBS（globuspallidus internas-DBS，GPi-DBS）可用于经口服药物治疗或A型肉毒素注射无法改善的原发性全身型或节段型肌张力障碍。研究表明，GPi-DBS治疗可减轻成人型局灶性、节段性、全身性中重度肌张力障碍患者的症状，同时可提高患者的生活质量。然而，DBS对于局灶性、全身性、节段性肌张力障碍患者的疗效、安全性和耐受性还有待进一步明确。

（师玉亭）

第三节 神经调控治疗

一、经颅磁刺激

（一）脊髓小脑性共济失调

（二）亨廷顿病

（三）肌张力障碍

二、经颅直流电刺激

三、脑深部电刺激

（一）脊髓小脑性共济失调

（二）肌张力障碍

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第三节
神经调控治疗