临床神经遗传病学最新章节_唐北沙著

第二节
靶向药物治疗

靶向药物治疗是指使用药物靶向调控神经遗传病的致病基因和蛋白的治疗方式。除小分子化合物药物研究与开发之外，神经遗传病靶向治疗是随着基因工程技术和理念发展的结果，与基因治疗紧密相关。基因治疗的策略之一是通过细胞等载体在体内长期、稳定高表达特定基因（靶向基因），另一个策略是通过RNA干扰或基因编辑技术来抑制致病基因表达。近年来，随着RNA干扰技术、反义寡核苷酸技术、基因编辑技术等分子生物学技术不断发展，靶向药物治疗在神经遗传病中展现出广阔的应用前景。目前已得到应用的靶向药物见表4-2-1。

表4-2-1　已应用于临床的靶向药物

（一）脊髓性肌萎缩症

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，多呈常染色体隐性遗传；SMA是由 SMN1 基因致病性突变导致其编码的运动神经元生存蛋白（SMN蛋白）功能缺陷，引起脊髓前角运动神经元退行性变，患者出现肌无力和肌萎缩。SMA包括4种临床亚型：SMA Ⅰ型、SMA Ⅱ型、SMA Ⅲ型和SMA Ⅳ型。

靶向药物通过特异性调控 SMN2 基因（ SMN1 同源基因）的剪接，保留第7号外显子，进而提高功能性SMN蛋白水平；或通过腺相关病毒引入人 SMN1 基因，增加SMN蛋白的表达。

（二）杜氏肌营养不良症

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种呈X连锁隐性遗传的肌肉变性疾病；DMD是由 DMD 基因致病性突变导致其编码的抗肌萎缩蛋白（dystrophin蛋白）严重减少或缺失，引起进行性肌肉退化和萎缩。

目前DMD已获批上市的靶向药物治疗策略主要是通过ASOs引起外显子跳跃，即通过特异性识别 DMD 基因某个外显子，影响剪接机制并使成熟的mRNA转录本跳过该外显子、恢复 DMD 基因的阅读框，允许其成功翻译具有一定功能的截短抗肌萎缩蛋白。

（三）肾上腺脑白质营养不良

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是由 ABCD1 基因致病性突变导致其编码的ATP结合转运子超家族成员D1蛋白（ABCD1蛋白）功能缺失，大量极长链脂肪酸沉积于大脑白质和肾上腺，引起神经系统功能障碍和肾上腺功能减退。ALD有7个临床亚型：儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型、艾迪生型、无症状型和杂合子型。ALD的靶向药物是利用慢病毒载体进行体外转导，将 ABCD1 基因的功能拷贝添加到ALD患者自身的造血干细胞，主要治疗18岁以下携带 ABCD1 基因致病性突变且无法获得相匹配的造血干细胞移植供体的脑型ALD患者。

（四）阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，是痴呆最常见的病因，AD可由遗传、环境、老化等多种因素共同作用引起，其主要病理改变是β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元纤维缠结。特异性靶向Aβ的单克隆抗体的靶向药物可通过激活免疫系统清除异常聚集的Aβ，但其临床疗效还有待进一步验证。

（五）神经纤维瘤病

神经纤维瘤病（neurofibromatosis，NF）是一组以神经系统良性肿瘤为主要表现的常染色体显性遗传病，是由 NF1、NF2 或 SMARCB1 基因致病性突变导致神经嵴细胞发育异常而造成多系统损害。NF包括3种临床亚型：NF1、NF2和NF3。靶向药物主要用于治疗无法通过手术完全切除的丛状神经纤维瘤。

（六）结节性硬化症

结节性硬化症（TS）是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征；TS是由 TSC1 和/或 TSC2 基因致病性突变导致哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR）的活性增加，引起肿瘤生长和增殖。依维莫司是小分子靶向药物，可靶向抑制mTOR，进而抑制肿瘤生长，用于无法手术的TSC患者的治疗。

（七）遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性多发性神经病

遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性多发性神经病（hereditary transthyretin amyloidosis polyneuropathy，hATTR-PN）为 TTR 基因致病性突变导致甲状腺素转运蛋白（TTR）淀粉样异常沉积于全身多个器官和组织，引起的包括神经系统在内的多系统病变。甲状腺素转运蛋白稳定剂、RNA干扰药物、反义寡核苷酸药物已应用于hATTR-PN的靶向治疗。

（八）神经遗传代谢病

神经遗传代谢病是先天性代谢缺陷导致的神经系统疾病，可由脂质、黏多糖、糖、氨基酸、有机酸、尿酸、铜等多种物质代谢障碍引起。部分神经遗传代谢病已有靶向治疗，主要是通过靶向各种酶或辅酶的功能调节相应物质的代谢。

1.尼曼-皮克病（NPD）

又称鞘磷脂胆固醇酯沉积症，是一组常染色体隐性遗传溶酶体贮积病；其致病基因包括 SMPD1、NPC1 和 NPC2 基因。 SMPD1 基因致病性突变导致其编码的酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）缺乏，ASM底物鞘磷脂在细胞及组织中贮积； NPC1 和 NPC2 基因致病性突变导致胆固醇转运障碍，胆固醇在溶酶体贮积。NPD有2种临床亚型：NPD-A/B（ SMPD1 基因）和NPD-C（ NPC1 或 NPC2 基因）。

治疗NPC的靶向药物通过抑制糖鞘脂的生物合成，减少这类脂质在患者组织、细胞中的蓄积，进而改善患者的神经系统症状。

2.戈谢病（GD）

靶向药物通过靶向葡萄糖神经酰胺合成酶降低葡萄糖神经酰胺的产生，达到治疗GD的作用。

3.法布里病（FD）

靶向药物可选择性地与突变型α-半乳糖苷酶A结合，增加其稳定性并提高活性，达到治疗作用。

（九）偏头痛

偏头痛是一种神经血管性疾病，临床表现为反复发作的搏动性偏侧头痛，女性多见，部分患者有家族史。偏头痛的靶向治疗药物主要作用于降钙素基因相关肽的配体或受体。

（十）多发性硬化

多发性硬化（MS）是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，常累及脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，具有时空多发的特点，遗传因素参与其发病。MS的靶向药物可通过靶向钾通道、鞘氨醇-1-磷酸受体、淋巴细胞等达到治疗目的。

（十一）镰状细胞贫血

镰状细胞贫血（sickle cell anaemia，SCD）是一种遗传性血红蛋白病，由 HBB 基因致病性突变导致红细胞呈镰刀状所致。SCD患者易并发血管阻塞性危象。靶向药物可有效降低多细胞黏附，显著降低SCD患者血管阻塞性危象的发生率。

（十二）局限性和展望

目前神经遗传病的靶向治疗仍处于初期发展阶段，很多技术还有待进一步完善，如许多靶向药物需鞘内注射，不利于药物推广等。靶向药物治疗未来的研究方向是开发具有更高靶向效率及更大基因承载能力的病毒载体；应用基因编辑技术修正基因突变；开发更方便的给药方式，如口服或静脉输注等。

（唐北沙）

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