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酶替代治疗（enzyme replacement treatment，ERT）是指通过静脉等方式向患者体内注射含有某种酶的药剂，以补充患者由于基因缺陷而缺少的酶，从而进行替代治疗的方法。ERT多用于一些遗传代谢病的治疗，常有较好的疗效。目前，ERT在某些神经遗传病已有应用，如溶酶体贮积症（lysosomal storage disease，LSD）和苯丙酮尿症（PKU），其中LSD又包括戈谢氏病（GD）、法布里病（FD）、黏多糖贮积症（MPS）、庞贝病（Pompe disease）、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（lysosomal acid lipase deficiency，LALD）、神经元蜡样质脂褐质沉积症（NCL）等。已应用于临床的ERT见表4-1-1。
戈谢病（GD）是最常见的一种LSD，呈常染色体隐性遗传；GD是由 GBA 基因致病性突变引起其编码的β-葡萄糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase，β-Glc）活性缺失或减弱，使得葡萄糖脑苷脂在溶酶体中病理性堆积。根据各器官受累的程度、发病的迟缓及有无神经系统受累，可将GD分为3种临床亚型：GD Ⅰ型、GD Ⅱ型和GDⅢ型。补充β-Glc类似物对治疗GD Ⅰ型有效，对GD Ⅱ型和GD Ⅲ型的神经系统症状缓解甚微。
法布里病（FD）亦称Anderson-Fabry病，或弥漫性躯体血管角质瘤（angiokeratoma corporis diffusum），是一种罕见的X连锁隐性遗传性糖鞘脂类代谢病；FD是由 GLA 基因致病性突变引起其编码的α-半乳糖苷酶A活性缺失或减弱，从而导致三己糖酰基鞘脂醇在组织或器官中病理性贮积。FD临床分型包括经典型、迟发变异型和女性FD。可补充α-半乳糖苷酶A类似物治疗FD。
黏多糖贮积症（MPS）是一类与黏多糖降解相关的溶酶体酶基因致病性突变所导致的神经遗传病，包括 ARSB 、 GALNS 、 GNS 、 GUSB 、 HGSNAT 、 HYAL1 、 IDS 、 IDUA 、 NAGLU 、 SGSH 、 GLB1 等相关致病基因，它们的致病性突变导致溶酶体酶功能缺陷，使酸性黏多糖不能被完全降解，在组织器官溶酶体和细胞内沉积。MPS分为7种临床亚型或11种基因型，除MPS Ⅱ型呈X连锁隐性遗传外，其他临床型呈常染色体隐性遗传。MPS临床亚型包括MPS Ⅰ型、MPS Ⅱ型、MPS Ⅲ型、MPS Ⅳ型、MPS Ⅵ型、MPS Ⅶ型、MPS Ⅸ型等，其中MPS Ⅰ型、MPS Ⅱ型、MPS Ⅲ型及MPS Ⅶ型累及中枢神经系统。补充体外合成重组酶可用于MPS Ⅰ型、MPS Ⅱ型、MPSⅣ A、MPS Ⅵ型、MPS Ⅶ型的治疗。
庞贝病又称为糖原贮积症Ⅱ型（glycogen storage disease type Ⅱ），或称为酸性α-葡糖苷酶缺乏症（acidα-glucosidase deficiency），呈常染色体隐性遗传；该病是由 GAA 基因致病性突变导致其编码的α-1，4-葡萄糖苷酶活性缺乏或减弱，导致大量糖原沉积在溶酶体中，累及组织器官，干扰细胞器功能，致使相关器官体积增大和功能障碍。可补充酸性α-葡萄糖苷酶类似物治疗庞贝病。
溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LALD）是一种罕见的常染色体隐性遗传性LSD；该病是由 LIPA 基因致病性突变导致其编码的溶酶体酸性脂肪酶缺乏或丧失，胆固醇酯和甘油三酯水解障碍，在各组织、细胞内积聚。ERT药物为重组人类溶酶体酸性脂肪酶蛋白。
表4-1-1 已应用于临床的酶替代治疗药物
神经元蜡样质脂褐质沉积症（NCL）又称Batten病（Batten disease），是一组儿童多见的神经遗传病，包括 PPT1、TPP1、DNAJC5、CLN3、CLN5、CLN6、MFSD8、CLN8、CTSD、GRN、ATP13A2、CTSF 和 KCDT7 等相关致病基因，它们的致病性突变导致蜡状体和脂褐质在溶酶体中沉积。NCL的临床亚型包括NCL 1、NCL 2、NCL 3、NCL 4、NCL 5、NCL 6、NCL 7、NCL 8、NCL 10、NCL 12、NCL 13、NCL 14型。ERT药物为重组人三肽基肽酶-1，主要用于NCL 2型的治疗。
苯丙酮尿症（PKU）是一种常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病；PKU是由 PAH 基因致病性突变导致其编码的苯丙氨酸羟化酶活性丧失或降低，苯丙氨酸代谢紊乱生成苯丙酮酸，后者在血液与组织中堆积，造成神经毒性；堆积的苯丙酮酸经尿液排出，导致尿液中苯丙酮酸含量增多。少部分患者是由于四氢生物蝶呤合成障碍所致。ERT药物为重组苯丙氨酸解氨酶或四氢生物蝶呤。
尽管ERT具有疗效好、操作简便等优点，但仍存在一定的不足和局限性，其主要缺点是某些静脉注射的重组酶生物利用度低，重组酶是大分子，无法透过血脑屏障进入特定脑区；ERT的另一个缺点是患者会对重组酶产生免疫应答反应，可产生高滴度的抗体，降低ERT临床疗效，甚至导致严重的免疫反应。ERT未来主要的挑战是，如何介导重组酶透过血脑屏障，如何解决重组酶产生免疫应答反应。ERT临床应用的昂贵成本也是需要社会关注和解决的问题。
（唐北沙 严伟倩）
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