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β-酮硫解酶缺乏症（β-ketothiolase deficiency，BKD），也称线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶（T2）缺乏症（mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase［3-oxothiolase］deficiency），是罕见的常染色体隐性遗传病。由β-酮硫解酶缺乏导致异亮氨酸代谢障碍和肝外酮体分解减少引起，临床以酮症、代谢性酸中毒和有机酸尿症为主要特征。1971年，自国外学者首次报道BKD的临床表现以来，在世界范围内已报道超过100例患者。其发病率为1：333 000～1：111 000，不同国家和地区存在较大差异。中国发病率为1：960 600。
β-酮硫解酶在异亮氨酸代谢和酮体分解过程中起重要作用，催化异亮氨酸代谢过程的2-甲基-乙酰乙酰基辅酶A分解为乙酰辅酶A和丙酰辅酶A，并在酮体分解和脂肪酸氧化过程中催化乙酰乙酰辅酶A生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A乙酰基转移酶-1（ ACAT1 ）基因突变是BKD的病因。当 ACAT1 基因突变引起酶活性缺陷时，异亮氨酸的正常分解代谢和肝外酮体利用受到阻滞，导致大量酸性中间代谢产物和酮体积聚在血液和组织中，表现为代谢性酸中毒及酮症。
ACAT1 基因定位于11q22.3，基因全长约27kb，包含12个外显子及11个内含子，在其cDNA翻译后加工及修饰形成包含394个氨基酸的β-酮硫解酶。自1971年第1例BKD患者被报道以来，人类基因突变数据库（human gene mutation database，HGMD）共收录 ACAT1 基因104种突变，类型包括错义突变、无义突变、剪切突变等；大多数是单个核苷酸变异，也有部分DNA片段的缺失及重复报道。
婴儿及儿童期起病，表现为反复的难治性呕吐及重症酮症酸中毒，伴有萎靡、脱水、呼吸急促、昏迷等临床表现。通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白质后急性起病。常规的实验室检查可见血糖升高或正常，部分出现低血糖，血气分析显示代谢性酸中毒，血氨可以正常或轻度升高，肝肾功能正常，尿酮体阳性。可反复出现酮症及酸中毒，发作间期临床及实验室检查可以表现为正常。约1/5的病例出现神经系统的改变，表现为认知障碍、智力发育落后、锥体外系异常及脑卒中的症状，头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可发现白质广泛的脱髓鞘，基底节区在T 2 可见对称性高信号改变。
患者可能在早期无症状，在新生儿期或高危人群中通过血、尿代谢筛查时被诊断。起病年龄、发作频率与预后并无明确关联。发作随年龄增长有减少或停止趋势，多数病例随访发现其生长发育未受影响。反复发作及严重者可导致多器官功能障碍甚至死亡。
ACAT1 基因检测到致病变异。
通常有明确诱因，可在禁食、胃肠道及上呼吸道感染、发热、应激或过量摄入蛋白质后急性起病，临床上有反复发作的难治性呕吐合并酮症酸中毒者要警惕该病。常规检测可见尿酮体阳性，血气分析pH降低，部分患者可有血糖明显升高或降低，血氨浓度正常或升高。血常规和肝功能多无明显异常。血串联质谱检测酰基肉碱谱可见血3-羟基戊酰肉碱（C5OH）、3-羟基丁酰肉碱（C4OH）及异戊烯酰肉碱（C5：1）浓度升高；尿气相色谱-质谱检测可见尿2-甲基-3-羟基丁酸（2M3HB）、甲基巴豆酰甘氨酸（TIG）及2-甲基乙酰乙酸（2MAA）明显升高；外周血白细胞及成纤维细胞硫解酶活性明显降低。
应及时给予生理盐水及葡萄糖液静脉输注、碳酸氢钠纠正酸中毒等对症处理；解除发热、感染等诱发因素，静脉输入葡萄糖以减少蛋白质持续分解、保证热量供应，同时补充左卡尼汀促使患者体内蓄积的酸性代谢产物排出。若急性期治疗及时，病情可以快速缓解，患者可以恢复至完全正常。
病情缓解后应适当限制蛋白质摄入量，给予高热量、低脂肪饮食，少量多餐，避免饥饿并口服补充左卡尼汀。另有研究报道，胰岛素对BKD患者非糖尿病性酮症酸中毒的治疗有确切疗效。
患儿，男，1岁7个月，因“纳差3天，呼吸急促2天，抽搐2次”入院。患儿此次系初次发病，病程中先有呕吐，随后出现精神差，呼吸急促，抽搐。
昏迷状，格拉斯哥昏迷指数（Glasgow coma scale，GCS）评分6分，深大呼吸，吸氧下面色及口唇发绀，双侧瞳孔等大等圆，直径约2mm，对光反射迟钝，心肺腹查体无异常，神经系统查体：病理征阴性。
血气分析：pH 7.219，PaCO
2
18.9mmHg，PaO
2
129.3mmHg，SO
2
98.3%，Na
+
123.1mmol/L，K
+
3.55mmol/L，iCa
2+
1.10mmol/L，Lac 0.2mmol/L，
7.8mmol/L，SBC 11.6mmol/L，BE -17.3mmol/L，提示代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒（失代偿），低钠血症。尿常规示：尿酮体（+++），血氨：109.3μmol/L，CK-MB增高，考虑为心肌损害。血清各类氨基酸测定提示C4-OH、C4-OH/C3升高。
全外显子组的基因检测结果提示患儿携带父源性 ACAT1 基因c.395C > T（p.A132V）杂合变异及母源性外显子4-12 del杂合缺失变异。符合常染色体隐性遗传。c.395C > T（p.A132V）变异未见文献报道，但同一位置碱基发生的其他变异c.395C > G（p.A132G）为HGMD报道的已知变异；外显子4-12del变异未见相关文献及数据库报道。根据ACMG评级指南，上述两个变异均为临床意义未明变异。结合临床表现故确诊为β-酮硫解酶缺乏症。
入院后因患儿年龄幼小，在严重酸中毒合并酮症的基础上出现神经系统症状，故考虑代谢性脑病不能排除，予查血清各类氨基酸测定、尿筛及遗传代谢病综合检测，同时给予营养脏器，对症治疗，治疗1周后，患儿精神反应好转，代谢性酸中毒已纠正，血氨降至正常，尿酮阴性，好转出院。指导患儿出院后低蛋白饮食，避免饥饿及感染，后未再发作，现随访中。
（楚建平 王娟 张华）
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