第六章
布鲁顿无丙种球蛋白血症

【概述】

布鲁顿无丙种球蛋白血症（Bruton’s agammaglobulinemia），又称X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA），系X染色体隐性遗传性疾病。1952年，由英国海军医生Bruton最早报道，占儿童原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）的6%～11%，延迟诊断和治疗将严重影响患儿的生活质量及生长发育。目前国内尚无准确发病率统计，国外报道的发病率差异较大，波动为1：200 000～1：100 000，据推算，国内至少有4 000余例患儿。

【病因】

XLA由编码Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）的基因 BTK 突变导致B细胞发育障碍，属于抗体缺陷为主的PID，占先天性无丙种球蛋白血症的80%～90%。 BTK 编码的蛋白属于酪氨酸激酶家族，基因位于X染色体q21.3～22，全长37.5kb，含有19个外显子，除外第1个外显子，其余编码 BTK 蛋白的659个氨基酸，包括5个结构区段，从N末端起依次为PH区（pleckstrinhomology）、TH区（techomology）、SH3区（srchomolgy3）、SH2区（srchomolgy2）及TK区（tyrosine kinase）， BTK 基因任何结构区段发生致病突变可能导致其功能障碍，使成熟B细胞减少。已报道的基因突变类型超过930种，包括错义、无义、插入、缺失和剪接位点突变等，其中以错义突变最多见。

【临床表现】

1.发病年龄

相比于其他类型的免疫缺陷病，XLA发病年龄相对较早，一旦母源性抗体从婴儿的血液中消失，患儿将容易出现反复的荚膜细菌感染，故大多数在生后6个月至2岁发病，也有一些病例成年甚至更晚发病。

2.呼吸道感染

XLA患儿的感染往往可累及多个系统，其中以呼吸系统最为常见。大约90%的患儿会出现反复呼吸道感染，虽上呼吸道感染较为常见，但下呼吸道感染则比较严重。常见的病原体以流感嗜血杆菌、肺炎链球菌多见，其次是金黄色葡萄球菌和假单胞菌属细菌。呼吸道感染呈现临床表现重，治疗后可缓解，好转后容易反复或易造成脏器功能损害的特点。

3.消化道感染

仅次于呼吸道感染，其中以腹泻最常见，其次为腹痛、胃肠炎、胃食管反流、胰腺功能不足，以及慢性腹泻伴有内分泌腺疾病等。常见的感染性腹泻病原体以蓝氏贾第鞭毛虫、沙门菌、空肠弯曲菌、革兰氏阴性菌、艰难梭菌、隐孢子虫和肠道病毒等多见。

4.其他

感染还可累及中枢神经系统、中耳、鼻窦等隐匿部位，常伴有营养不良、贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、幼年特发性关节炎、自身免疫性疾病、生长激素缺乏症及甲状腺激素紊乱等。

【诊断】

1.临床拟诊依据

①男性；②反复感染，包括呼吸道、消化道、皮肤、中耳炎及其他部位深部感染，抗生素治疗效果欠佳；③伴或不伴有自身免疫性疾病；④伴或不伴有母系家族中有类似疾病表现的男性。

2.免疫学检查

①外周血各类免疫球蛋白检测显示IgG < 2g/L；②流式细胞检测外周成熟B淋巴细胞缺如或其比例明显降低< 2%。

3.基因或母系家族男性检测

① Btk 基因检测；②中性粒细胞或单核细胞缺乏 Btk mRNA；③单核细胞或血小板缺乏Btk蛋白表达；④母系的表兄、舅舅或侄子CD19 ⁺ B淋巴细胞比例< 2%。

XLA实验室诊断标准采用的是1999年泛美免疫缺陷工作组（Pan-American Group for Immunodeficiency，PAGID）和欧洲免疫缺陷学会（European Society for Immunodeficiencies，ESID）制定的标准，具体如下：

（1）明确诊断：

男性患儿CD19 ⁺ B淋巴细胞比例< 2%，满足基因或母系家族男性检测中任意1项。

（2）疑似诊断：

男性患儿CD19 ⁺ B淋巴细胞比例< 2%，并符合以下全部标准：①出生5年内表现为反复细菌感染；②血清IgG、IgA和IgM水平低于相应年龄-2 SDS ；③缺乏同族血凝素和/或对疫苗应答反应差；④排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因。

（3）可能诊断：

男性患儿CD19 ⁺ B淋巴细胞比例< 2%，排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因，并符合以下至少1项：①出生5年内表现为反复细菌感染；②血清IgG、IgA和IgM水平低于相应年龄-2 SDS ；③缺乏同族血凝素。

【治疗】

1.一般治疗

合理饮食，预防感染，加强身体锻炼。

2.急性感染期治疗

急性感染期需积极联合抗感染治疗，尽可能地达到病原抗菌谱的全覆盖，才能有效控制感染，降低病死率。

3.替代治疗

静脉免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）替代治疗是目前国内首选的治疗方案，可显著提升患儿血清IgG水平，控制大多数患儿的严重感染症状，减少感染频次。国内主张每3～4周输注1次IVIG 400～600mg/kg。尽管大多数患者IgG谷浓度维持在5～7g/L可明显控制症状，但仍有部分患儿需要更高水平的IgG谷浓度才能受益，治疗期间需长期随访患儿状况，并监测其IgG水平，从而做出治疗剂量和用药间隔的个体化调整，减少感染的发生，以提高患儿的生存质量。

4.免疫重建

国内外提出通过异基因骨髓移植、脐血干细胞移植、造血干细胞移植等途径根治儿童原发性免疫缺陷病。迄今为止研究显示，在缺乏全相合同胞供体（matched sibling donor，MSD）的情况下，其他来源的免疫重建效果并不优于替代治疗，且移植后出现中枢神经系统并发症较高。实际临床中需权衡利弊，减少移植相关的并发症，以达到更好的预后及生存率。

病例7

1.病情简介

患儿，男性，5岁，因“发热6天，咳嗽伴胸痛4天”入院。平素易鼻塞、流涕，当地曾诊断鼻窦炎、中耳炎。约3岁后易反复患呼吸道感染，其间分别因“右侧大叶性肺炎”“睾丸鞘膜积液”住院治疗。

2.实验室检查

降钙素原0.18ng/L，超敏C反应蛋白> 5mg/L，C反应蛋白31.80mg/L。肺炎支原体、呼吸道病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒及EB病毒检测均阴性。血培养提示铜绿假单胞菌。免疫功能检查显示IgG 0.33g/L、IgM 0.04g/L、IgA 0.07g/L、B淋巴细胞比例0%。

3.辅助检查

胸部CT检查提示左侧大量胸腔积液并左肺下叶不张及炎症，右侧胸膜反应。支气管镜检查，肺泡灌洗液可见中等量革兰氏阳性球菌。

4.入院诊断

①大叶性肺炎（左肺）并左侧胸腔积液并左肺下叶肺不张；②XLA；③中度贫血（混合性）。

5.遗传学检测

基因检查结果显示患儿的 Btk 基因发生了c.1202_1203insA（p.D401Efs*39）半合子变异，该变异未见相关文献及数据库报道。因母亲拒绝行基因检测，故该变异来源未知。依据ACMG评级指南，该变异为疑似致病性变异。

6.治疗经过

给予阿奇霉素联合头孢甲肟抗感染，治疗效果不佳。支气管镜检查及血培养后抗生素调整为头孢吡肟，仍反复发热，换用美罗培南抗感染。基因检测确诊后给予IVIG替代治疗，400～500mg/kg，1次/月，目前仍在随访中，生活质量较规范治疗前显著提高。

（李小青　李瑛）

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第六章 布鲁顿无丙种球蛋白血症