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丙酸血症（propionic acidemia，PA）是由丙酰辅酶A羧化酶（propionyl CoA carboxylase）活性缺乏，引起体内丙酸及其代谢产物前体异常蓄积，进而出现一系列的生化异常及神经系统损害等症状的常染色体隐性遗传有机酸血症。PA的患病率具有种族和地区差异，世界范围内的PA发病率约为1/（50 000～100 000），部分地区患病率较高，如格陵兰因纽特人为1/1 000。在亚洲，日本的患病率为1/456 000，我国台湾地区为1/660 000。在有机酸血症中位居第2位，仅次于甲基丙二酸血症。早期诊断及合理治疗是改善预后、挽救患儿生命的关键。
本病为常染色体隐性遗传。病因为丙酰辅酶A羧化酶遗传性缺陷或生物素辅酶代谢障碍，导致丙酸不能转化为D-甲基丙二酸，而在血中蓄积所致。丙酰CoA羧化酶是由α、β两个亚单位组成的α6β6十二聚体。α亚单位的编码基因为 PCCA ，β亚单位的编码基因为 PCCB ，两个基因的突变均可导致丙酸血症。 PCCA 基因定位于染色体13q32，包含24个外显子； PCCB 基因定位于3q13.3～q22，含15个外显子。研究发现不同民族、不同国家间丙酸血症基因突变谱存在很大差异。
由于酶缺陷程度不同，丙酸血症临床表现存在较大的个体差异，一般临床症状表现为反复呕吐、喂养困难、酸中毒、惊厥和嗜睡等。多数患儿出生时正常，开始哺乳后出现嗜睡、呕吐、肌张力低下、惊厥、呼吸困难、高血氨、酮症、酸中毒、低血糖、扩张型心肌病、胰腺炎等异常表现，死亡率极高。婴幼儿期起病者多表现为发育落后、喂养困难、惊厥、肌张力低下等，常因高蛋白饮食、感染、发热、饥饿等诱发急性发作，且伴有精神运动发育落后及运动障碍。丙酸、甲基枸橼酸等有机酸异常蓄积还可造成骨髓抑制，引起中性粒细胞减少、贫血及血小板减少等。
丙酸血症的临床表现缺乏特异性，确诊依赖于特殊的实验室检查，包括串联质谱检测患儿血中丙酰肉碱水平、丙酰肉碱与游离肉碱比值、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值，以及甘氨酸水平；气相色谱-质谱检测患儿尿液中3-羟基丙酸和甲基枸橼酸水平。
PCCA 基因突变位点主要集中在外显子13、12、19和18， PCCA 突变存在较大的异质性，不同国家、不同民族间PA突变谱存在较大差异。 PCCB 基因突变位点主要集中在外显子12、15、1l和6，少数几个突变为不同人群中多数人共有。
通过测定培养的羊水细胞或绒毛膜组织中酶的活性和基因突变，或羊水中甲基枸橼酸水平可直接进行产前诊断。
缺乏特异性治疗方法。急性期主要是对症治疗，包括终止蛋白质摄入、静脉输注葡萄糖和纠正酸中毒等，必要时可行腹膜透析或血液透析。长期治疗原则主要为控制蛋白质饮食，给予不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的配方奶，增加碳水化合物的摄入，保证足够热量的供应，补充左卡尼汀以利于丙酰辅酶A的代谢和排除。
以限制天然蛋白质的摄入为主，但同时要保证足够的能量、蛋白质、脂肪、维生素的供应。每日所需蛋白质总量为婴儿2.5～3.5g/kg、儿童30～40g、成人50～65g，不足部分以不含缬氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸的配方奶或蛋白质代替。同时注意避免饥饿，抑制肌肉组织和脂肪组织代谢。
可与体内酸性物质相结合，促进酸性物质的代谢和排出。急性期100～200mg/（kg·d）静脉滴注；稳定期50～100mg/（kg·d）口服。
抑制肠道细菌的繁殖代谢，减少肠道细菌代谢产生丙酸。新霉素50mg/（kg·d），甲硝唑10～20mg/（kg·d），可在急性期使用。
可明显降低血氨水平，增加游离肉碱和总肉碱水平，减少尿丙酰甘氨酸的排泄，改善患儿代谢稳定性。在PA急性失代偿期对高血氨有解毒作用，口服6小时后血氨水平降至正常，可避免透析。
肝移植作为一种治疗PA的方法近几年已取得明显进步，研究显示1年内存活率为72.2%，一些患者术后临床症状明显改善，无需进行饮食限制和其他治疗。
患儿，女，1岁6个月，生后4天出现拒乳，反应差，曾于当地医院治疗13天好转出院。之后出现反复呕吐，精神运动发育全面落后，反复抽搐发作，四肢肌力及肌张力低下，头颅MRI提示双侧苍白球、大脑脚及小脑齿状核异常信号，来我院就诊。
完善血清各类氨基酸、酰基肉碱分析，丙酰基肉碱、丙酰基肉碱与乙酰肉碱比值显著增高，提示甲基丙二酸血症或丙酸血症可能。尿有机酸分析结果示3-羟基丙酸及甲基枸橼酸增高，提示丙酸血症。
基因检测结果显示患儿 PCCB 基因发生c.494G > A（p.R165Q）纯合变异，经Sanger测序验证，患儿父母均为该变异的杂合携带者，符合常染色体隐性遗传规律。该变异为HGMD数据库和文献报道的已知致病变异。依据ACMG评级指南，该变异为临床意义未明变异。
给予患儿不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的特殊奶粉喂养，并口服左卡尼汀调节代谢治疗。患儿未规律复诊，且曾自行停药，特殊奶粉喂养未遵嘱执行，依从性差。多次因感染等诱发急性发作，出现呕吐、精神差、反复抽搐等表现，给予限制蛋白质摄入、静脉输注葡萄糖、纠正酸中毒、左卡尼汀调节代谢及止惊等治疗后好转。患儿病程中有骨髓抑制，出现中度贫血、血小板减少及中性粒细胞减少，给予对症处理，病情缓解后均有改善。
（汪治华 李玛丽 杨颖）
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