第八章
苯丙酮尿症

【概述】

苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种氨基酸代谢异常引起的常染色体隐性遗传病，因肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏或四氢生物蝶呤合成酶、二氢生物蝶呤还原酶缺陷而导致苯丙氨酸代谢障碍。PKU患儿出生后若不能得到及时诊治，会出现高苯丙氨酸血症。高苯丙氨酸血症及中间代谢产物对中枢神经系统的毒性作用，可致严重的智能发育障碍，PKU患儿的临床症状和对治疗的反应有明显的个体差异。世界各地苯丙酮尿症的发病率不一，我国PKU的发病率约1：11 000。

【病因】

经典型PKU由苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）基因 PAH 突变所致，突变后的PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸在肝脏中代谢紊乱。迄今为止，国内外已发现 PAH 基因千余种突变。四氢生物蝶呤缺乏症（tetrahydrobiopter in deficiency，BH ₄ D）是一种特殊类型的苯丙酮尿症，亦可引起高苯丙氨酸血症，但并非由PAH缺乏引起。四氢蝶呤缺乏症可分为4种类型：即6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase，PTPS）缺乏症、二氢蝶呤还原酶（dihydrofolate reductase，DHPR）缺乏症、鸟苷三磷酸环化水解酶（GTP-cyclohydronase，GTPCH）缺乏症和蝶呤-4α-甲醇胺脱水酶（pterin-4α-carbino lamine dehydratase，PCD）缺乏症。

【临床表现】

1.经典型PKU

血苯丙氨酸浓度大于200mg/L，PAH活性为正常人活性的0～4.4%。新生儿期的PKU无任何临床表现，出生3个月后可出现智力发育迟缓和语言发育落后，随年龄增大而加重。患儿有程度不等的智能低下，约60%属重度低下（智商低于50）。约1/4患儿有癫痫发作。患者头发、皮肤颜色淡，尿液、汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常。

2.暂时型PKU

见于极少数新生儿或早产儿，可能为苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。

3.高苯丙氨酸血症

血苯丙氨酸浓度为20～200mg/L，酶活性为正常人的1.5%～34.5%，临床表现轻或无，对治疗反应较好，多无明显智能低下表现。

4.四氢生物蝶呤缺乏症

又称非经典型PKU或恶性PKU，由PAH辅酶BH ₄ 缺乏所致。患儿除了有典型PKU表现外，神经系统表现较为突出，如躯干肌张力低下，四肢肌张力过高。不自主运动，震颤，阵发性角弓反张，顽固性惊厥发作，婴儿痉挛症等。该病的发生率占PKU的1%～5%。头颅影像学检查可见进行性脑萎缩。脑电图检查可见癫痫波，部分患儿可见高峰失律。尿蝶呤谱分析及DHPR检测有助于进一步鉴别诊断。

【诊断】

1.基因诊断标准

检测到 PAH （经典型PKU）， PTPS ， DHPR ， GTPCH ， SPR ， PCD （四氢生物蝶呤缺乏症）致病性变异。

2.临床诊断标准

（1）血苯丙氨酸浓度增高：出生时多正常，哺乳3～4日后达20mg/L以上，并持续存在。正常新生儿一过性生理性血苯丙氨酸升高多低于10mg/L，并在出生后6～14天内恢复正常。不典型的PKU血苯丙氨酸浓度多为5～15mg/L。

（2）血中酪氨酸浓度正常或低于2.5mg/L，给予苯丙氨酸负荷后也不增高。

（3）出生后5～8天尿中有苯丙氨酸和正羟苯乙酸排出，并持续存在。

苯丙酮尿症诊断标准：智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高，同时 PAH 或 PTPS 等相关基因存在相关突变。

【治疗】

1.饮食治疗

治疗原则为给患儿提供适量的苯丙氨酸维持其正常成长；PKU的饮食要求是低蛋白饮食，补充含低苯丙氨酸的氨基酸混合物，同时加入矿物质、维生素和其他营养素；保证患儿对治疗的最佳依从性；同时考虑患儿的生活质量。

2.药物治疗

（1）大分子中性氨基酸（large neural amino, LNAA）：

LNAA通过血脑屏障时与苯丙氨酸有竞争作用，故摄入大分子中性氨基酸可以降低脑组织中苯丙氨酸的浓度，从而减轻PKU的神经系统损害。

（2）BH ₄ ：

BH ₄ 缺乏症患儿采用低苯丙氨酸饮食治疗虽能降低苯丙氨酸浓度，但不能阻止神经系统症状的持续发展，必需给予BH ₄ 及其他药物，如补充5-羟色胺和美多巴等神经递质前质，以维持脑和神经肌肉功能正常。

（3）苯丙氨酸解氨酶（phenylalanine ammonialyase, PAL）：

该酶存在于肝脏中，主要参与食物中部分苯丙氨酸的降解，其降解产物氨和转苯乙烯酸对PKU患者无害。PAL经过固定后可永久地降解苯丙氨酸进而抑制其吸收，动物实验提示其降低苯丙氨酸水平的能力甚至高于饮食控制，其缺点是口服易被肠道内的消化酶分解，而注射又有较强的免疫原性。

3.基因治疗

针对PAH缺乏的基因治疗方法正在研究中。通过将携带表达 PAH 基因的cDNA的重组腺病毒放置入PAH缺陷小鼠的肝循环，肝脏PAH活性部分恢复，进而保持血清中的苯丙氨酸浓度正常。

病例9

1.病情简介

患儿，男，1个月22天，生后足跟血筛查苯丙氨酸7.00mg/dl（参考值上限：1.60mg/dl），复查为9.10mg/dl；第三次复查血苯丙氨酸为498.38μmol/L（参考值上限：120μmol/L），尿液有味。

2.遗传学检测

全外显子组的基因检测结果显示该患儿 PAH 基因发生c.1301C > A（p.A434D）和c.728G > A（p.R243Q）复合杂合变异。经Sanger测序验证，患儿父亲携带c.1301C > A（p.A434D）杂合变异，患儿母亲携带c.728G > A（p.R243Q）杂合变异，符合常染色体隐性遗传规律。上述变异均为文献和HGMD数据库报道的与苯丙酮尿症相关的致病性变异。依据ACMG评级指南，上述两个变异均为致病性变异。

3.治疗经过

常规给予生活方式指导，减少苯丙氨酸摄入，食用富有矿物质及维生素的食物。根据不同年龄段及体重，结合每日所需的蛋白质和热量，合理控制苯丙氨酸的摄入量，同时定期监测血苯丙氨酸浓度，将其控制在合理范围。患儿通过饮食治疗后血苯丙氨酸控制在合理范围内，目前仍在治疗随访中。

（汪治华　胡姝雯　杨颖）

参考文献

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