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【导读】 早产儿存活率随着NICU救治技术的提升而逐年提高，但由于脑发育不成熟，早产儿比足月儿更容易出现神经系统发育障碍。母乳喂养开启时间的早晚、母乳喂养量的多少、持续时间的长短、不同泌乳时期的乳汁及不同的喂养方式等均可影响早产儿神经系统发育的结局。母乳喂养能为早产儿神经系统发育提供必需的物质基础，能有效降低早产儿神经系统障碍的发生率和严重程度，早产儿母乳喂养已成为NICU及出院后早产儿必不可少的治疗措施。
随着早产儿发生率的逐年提高及新生儿重症监护救治技术的进步，存活早产儿的人数日益增长，且其胎龄、出生体重不断挑战新的极限。由于脑发育不成熟，早产儿比足月儿更容易出现神经系统功能障碍。据美国卫生健康研究与质量管理处（Agency Healthcare Research Quality，AHRQ）报告，约50%的超低体重早产儿可出现至少一种显著的神经系统发育缺陷。与许多新生儿其他不良预后一样，早产儿出现神经系统功能障碍风险与其胎龄和出生体重呈反比，即胎龄越小出生体重越低的早产儿风险越高。
神经系统是胎儿发育最早的组织器官，神经胚的形成发生于孕3~4周。妊娠第10周开始，神经元以每分钟产生25万余个细胞的速度增殖。妊娠25周后主要是突触连接形成、神经回路的建立和髓鞘化的过程。妊娠34~36周是脑组织的快速增长及髓质突触形成高峰期。1/3的脑发育主要发生在这个时期，妊娠34周时，胎儿大脑重量仅为足月儿的65%。大脑皮质体积仅为足月儿体积的53%，其中约一半的皮质体积是在足月前的最后6周获得，脑白质在此阶段增长约5倍。在这一阶段，神经元生发和增殖、迁移、形态和神经化学分化、神经递质受体、树突分枝、突触发生、轴突生长和髓鞘形成等方面发生了显著的非线性发育变化。脑白质和脑灰质的体积都迅速增加，小脑、大脑皮层灰质的增长速度最快。随着孕期增加以及大脑发育的逐渐成熟，大脑皮层的折叠也不断增加，越来越复杂化。同时这一阶段也伴随着脑白质的轴突、神经胶质细胞、少突胶质细胞、神经元的快速形成。少突胶质细胞分化为具有生成髓鞘的少突胶质细胞。轴突进一步发育并形成连接，神经元增殖迁移到大脑皮层和深核灰质结构。因此，生命早期是神经管发育、脑区分化、脑细胞和突触增殖、神经通路连接等基础构建和高级功能发育的高峰期和关键期。
早产儿由于早产，在大脑发育，特别是脑白质发育的关键期，已离开母体被置于宫外环境，脑发育缺乏重要营养物质的快速积累与支持，因此特别容易出现脑损伤，特别是脑白质损伤。这也是为什么脑白质损伤是最常见的早产儿脑损伤。目前，弥漫性脑白质损伤（diffuse white matter damage）仍然是影响早产儿远期生存质量的主要问题之一。弥漫性脑白质损伤现在被认为是一个动态的疾病过程，特点是原发性损伤可导致继发性脑白质成熟障碍，符合2005年Volpe提出的早产儿脑病概念，是指脑白质损伤（white matter injury，WMI），同时伴随皮质丘脑连接处结构破坏，大脑皮层与深层灰质体积改变以及突触缺失、髓鞘化不完整，其可能的机制认为与营养支持缺失有关。
越来越多的证据表明，与早产有关的脑损伤和脑发育障碍可能导致高级神经认知功能和社会/情绪/行为表现的障碍。三分之一的早产儿出现语言发育延迟，早产儿的精神发育和感觉综合评定异常率高于足月儿，早产儿具有更高的脑瘫和运动障碍风险，由于大脑执行功能的发育不良，即使是智商正常的早产儿也可能处于面临学业不成功的高风险。研究发现，母乳喂养不仅对足月儿的早期神经发育有益，对早产儿脑发育及远期生存质量具有更深远的意义。大规模流行病学调查显示，与配方奶喂养相比，母乳喂养的早产儿智商更高，认知功能更好。长期的追踪观察显示，母乳对改善早产儿各个年龄段的认知功能具有持久的影响，母乳喂养和早期营养可能会改变早产儿的长期神经系统结局。这也是为什么世界卫生组织提出应大力促进早产儿母乳喂养的重要原因。
母乳作为早产儿最好的食物，富含对早产儿脑发育发挥重要作用的多种营养素。一些重要营养素及其协同作用与早产儿脑的形态、结构及重要功能密切相关。营养物质通过影响神经元增殖及分化、髓鞘合成以及突触形成等生长发育过程对神经系统产生影响。除了结构上改变，营养物质还可以通过影响神经递质浓度和受体的数量对神经化学进行调节，最终影响突触效能。某些营养成分可能发挥神经保护作用，有助于免疫平衡的建立，调控免疫反应，并可能通过影响微生物-肠道-脑轴对大脑发育产生有益的影响。母乳干细胞甚至可能在婴儿体内整合和分化为神经细胞以及其他细胞类型，潜在地分泌神经营养因子，并促进脑组织稳态，成熟和/或再生。已有的研究数据显示：母乳中的各种活性成分可能通过营养、抗氧化、调节免疫、神经保护及减少并发症等多种直接与间接机制对早产儿神经系统发育发挥着其他代乳品无法替代的重要作用。
近几十年来关于人母乳成分分析及相关功能的研究已取得较大成就，下面将从母乳成分角度出发分析母乳中促早产儿神经系统发育的重要成分，如长链多不饱和脂肪酸、胆固醇、唾液酸、牛磺酸、激素和生长因子等的神经营养因子以及谷氨酸、益生菌和低聚糖等神经保护因子，最后讨论人乳干细胞对早产儿神经发育的可能潜在作用。
母乳中研究最多的成分是长链多不饱和脂肪酸（long chain polyunsaturated fatty acid，LCPUFA），尤其是二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）和花生四烯酸（arachidonic acid，AA）。婴儿脑组织中约60%为脂肪，其中大部分为DHA和AA。DHA、AA占大脑总磷脂的30%，DHA还是视网膜感受器的必需前体，两者对大脑尤其是脑灰质和视觉发育起重要作用。脑灰质是由神经元细胞的体部、树突及短的轴突组成，与心理活动和认知功能有关。视觉是人类获得信息最重要的感官，与智商发育相关。DHA和AA有选择地被引入和保留在大脑和视网膜的磷脂双分子层，通过对膜的流动性影响而影响信号转导作用，也影响对神经功能和光信号传导起重要作用的膜结构蛋白的活动性。DHA是突触末端和位点的主要成分，而AA则为类花生酸类物质的前体、调制器和多种生物过程的介质。DHA和AA参与早期神经系统发育、促进神经元健康生长、修复及髓鞘化，是神经元细胞膜的主要组成部分，是中枢神经系统的核心组件，其成分会影响细胞膜的流动性以及影响各种膜相关蛋白（如转运载体、酶和受体）的功能。LCPUFA在更深层次的大脑结构中尤其丰富，这些结构可以改变正在发育的皮层下大脑结构。
在孕期，胎儿的LCPUFA由母体经胎盘提供。LCPUFA在人类大脑的沉积主要发生在妊娠最后三个月以及生后早期突触快速形成阶段，并可持续到生后两岁。研究显示，在孕20~30周后，脑的DNA沉积达高峰，所以在孕40周至生后6个月时，前脑DNA总量约增加2倍，生后6个月至2岁时进一步增加50%，以后则DNA改变很少。早产儿提前脱离母体使其缺乏妊娠后期LCPUFA积累过程，尤其是在妊娠后3个月出生的早产儿脑组织中仅有微量的DHA及AA，合成能力有限。有研究证实早产儿出生后36周到51周中红细胞脂质里的DHA量持续下降，即使膳食中已包含DHA前体α-亚麻酸，仍难改变这一趋势。加之早产儿脑发育处于极速时期而更需要丰富的外源性LCPUFA，易发生AA和DHA缺乏引起神经发育迟缓。
母乳是LCPUFA及其前体与其他必需脂肪酸的天然来源，对早产儿的中枢神经系统、视网膜、心血管系统和其他组织的生长发育有至关重要的作用。尤其在早产儿神经系统发育早期对神经生发、神经分化和髓鞘形成非常重要。有研究报道，早产儿和足月儿母乳中脂肪酸组成在初乳时差异不大，随泌乳期延长差异逐渐明显。从泌乳1个月到6个月中，足月儿母乳中LC-PUFA含量持续下降，早产儿母乳LC-PUFA下降幅度较小，保持相对稳定。在6个月时，早产儿母乳中AA含量可达足月儿母乳的1.5倍，DHA更达到了2倍，故应鼓励早产儿6个月内采用母乳喂养，以保障早产儿神经系统及视网膜的正常发育。
母乳中胆固醇含量受孕期、母亲饮食结构等多因素影响，初乳中含量最高，约31mg/100ml，随哺乳期逐渐降低，成熟乳中含量约16mg/100ml。胆固醇是细胞膜和髓鞘的重要组成部分，是环绕在中枢和外周神经系统中的神经元轴突的脂肪鞘以及新轴突和突触形成的必要成分，对神经轴突生长以及对成簇的突触后受体具有重要影响，是早产儿神经系统发育不可或缺的重要物质基础。
结合大脑影像学检查、神经心理评估及动作电位测定等方法发现，母乳能促进髓鞘化，母乳喂养的婴儿髓鞘化程度及脑白质的发育更好、母乳喂养婴儿在青春期脑白质容积更大、神经信号转导更快，这些都是母乳促进神经发育的结构改变基础。脑白质由神经胶质细胞和传导神经信号的髓鞘轴突组成，是大脑的骨架，更高级的认知功能需要脑白质传递的神经信号更迅速以期达到同步化。髓鞘化的时间与程度也反映了协调运动、社会心理进程和其他行为运动的发育。髓鞘化异常包括髓鞘成分或完整性的异常可对大脑功能造成严重危害，如脑白质营养不良、脱髓鞘疾病、多发性硬化等。孕晚期至生后早期，随着神经系统髓鞘化的加速及突触数量的大量增加，早产儿对胆固醇的需要量亦显著增加，而母乳中含量丰富胆固醇为其提供了重要物质基础。
鉴于胆固醇在神经发育中的重要性，调节其吸收和/或代谢的影响因子也可能影响神经发育进程。载脂蛋白E（ApoE）是胆固醇和脂肪酸的转运蛋白，在神经代谢中发挥着重要作用。载脂蛋白E被推测可能和脂质在神经细胞中的再分配和胆固醇平衡的调节有关。该蛋白E4亚型已被证明是与血清胆固醇水平增高有关。Wright等人最近的一项研究发现，出生时的ApoE4亚型的存在与婴幼儿在24个月龄的贝利MDI评分中表现更好相关。E4等位基因的携带者相较于E4变种等位基因的携带者表现在评分中能取得4.4分以上的更好成绩。
磷脂约占婴儿大脑总干物的1/4，在婴儿大脑生长发育过程具有非常重要的作用，磷脂主要包括神经鞘磷脂、脑磷脂、卵磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸等。
一项随机双盲对照研究，24例低体重早产儿随机分别接受神经鞘磷脂强化配方（神经鞘磷脂占总磷脂20%，平均周龄29周）和对照配方喂养（神经鞘磷脂占总磷脂13%，平均周龄30周），随访至18个月，测定婴儿的血清神经鞘磷脂含量和注意力、记忆力等神经行为指标，神经鞘磷脂强化组早产儿的目标性、情感发育及运动质量等评分均显著高于对照组，提示神经鞘磷脂能改善早产儿情感发育及运动质量；神经轴突的生长源于细胞膜的膨胀，而新的细胞膜合成需要足量的原料，足量的磷脂和蛋白质则是轴突生长所需要的物质。在动物交感神经元中发现，正常神经轴突的生长和合成离不开磷脂和饱和脂肪酸，在轴突生长过程中，轴突脑磷脂含量增加，提示脑磷脂对维持正常神经轴突的生长具有重要意义；卵磷脂代谢产生的胆碱是大脑神经递质——乙酰胆碱的前体物质，只有保证足够的卵磷脂摄入，才能与体内的乙酰生成神经递质，促进脑发育；卵磷脂还是细胞膜的主要成分之一，可改善记忆能力；磷脂酰肌醇在神经信息传递中发挥非常重要作用；磷脂酰丝氨酸是调控细胞膜关键蛋白功能状态的磷脂，人体实验证实可提升即时回忆能力和总体学习力，还具有神经保护和抗氧化作用。
神经鞘磷脂在母乳中的含量几乎不变，磷脂酰胆碱随母乳的泌乳周期延长而含量减少，磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺随母乳的泌乳周期延长而增加，磷脂酰肌醇在母乳中含量几乎不变，总磷脂在哺乳阶段含量增加，在过渡乳阶段达到最大值，表明其是婴儿发育尤其是神经系统发育必不可少的营养物质。
母乳，尤其初乳中富含有唾液酸，早产母乳中唾液酸含量高于足月母乳。主要以N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）结构与低聚糖结合，3%唾液酸以游离形式存在。唾液酸在中枢神经系统中含量丰富，是大脑神经节苷脂和糖蛋白的重要组成成分，在促进神经生长发育、突触形成、认知及记忆功能中扮演着重要角色。动物研究表明，饮食中富含唾液酸能增加大脑组织的唾液酸含量，有助于提高学习及记忆能力。但仍需进一步的临床研究来明确饮食中唾液酸对神经系统发育的影响。
牛磺酸是人初乳中含量最丰富的游离氨基酸，含量约为40mg/L，是一种条件必需氨基酸，新生儿尤其是早产儿体内合成牛磺酸的半胱氨酸磺酸基脱羧酶活性低下，需自食物中摄取。牛磺酸不参与蛋白质的合成，以小分子二肽或三肽的形式存在于中枢神经系统及视网膜，其中在成熟视网膜中占总游离氨基酸的40%~50%，牛磺酸对新生儿脑发育和视觉发育具有重要作用。
近年来牛磺酸的营养和神经生理功能受到越来越广泛的关注。生长发育阶段的婴儿大脑中牛磺酸的含量最高，但随着脑发育的不断成熟，牛磺酸水平随之下降，至成年以后大脑中牛磺酸含量大约为新生儿的1/3。牛磺酸对婴儿脑发育的影响是通过提高机体对蛋白质的利用率，促进大脑细胞尤其是海马细胞结构和功能的发育；作为神经细胞代谢活性因子，直接参加神经细胞大分子合成代谢，促进人大脑神经细胞增殖、分化、成熟和存活；作为抗氧化物质，阻止氧自由基过氧化过程，保护神经细胞膜的完整性；与其他神经营养素协同作用于神经细胞的代谢。除此之外，牛磺酸对促进糖代谢，参与矿物元素代谢，提高机体抗氧化能力，提高机体免疫力，参与神经内分泌调节等方面具有重要影响。
研究发现，早产儿初乳中游离牛磺酸浓度低于足月儿母乳（275.9μmol/L与356.0μmol/L），但随泌乳期延长其牛磺酸浓度下降较慢，在泌乳第10天时仅下降至230.0μmol/L，足月儿母乳此时则已下降约一半（176.5μmol/L）。
母乳中含有多种高浓度的激素和生长因子，直接或间接参与早产儿神经系统发育，包括生长激素释放因子、生长激素抑制素、神经生长因子、神经降压素、胰岛素、胰岛素样生长因子、促甲状腺激素释放激素、甲状腺素、S100B、激活素A等。
甲状腺激素（thyroxin，TH）是胎儿和新生儿期大脑发育的关键激素，甲状腺激素形成中的碘不足将导致永久的神经系统发育不良后果。婴幼儿甲状腺发育发生在妊娠前三个月。极早产儿暂时性低水平的T 3 和T 4 很常见，这种情况称为低T 4 血症。应及时动态监测并补充甲状腺素，根据临床表现及实验室数据调整剂量，低T 4 血症纠正后停用。
神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种低分子量蛋白质，通过与靶细胞表面受体结合，启动增长反应。神经生长因子对交感神经元的形成和发展至关重要，有助于交感神经元树突的形成。细胞培养可测定和识别乳液中神经生长因子水平，以产后2小时内初乳活性最强。母乳中各种其他的激素和生长因子通过复杂的神经内分泌代谢调节网络对早产儿神经系统发育发挥重要作用，其确切机制有待进一步研究。
母乳中，谷氨酸/谷氨酰胺和牛磺酸是主要氨基酸，约占游离氨基酸（free amino acid，FAA）50%。谷氨酸/谷氨酰胺是人初乳中含量第二丰富的游离氨基酸，随着泌乳期延长，谷氨酸/谷氨酰胺含量迅速升高，成为过渡乳和成熟乳中含量最丰富的游离氨基酸，且始终为母乳中含量最丰富的构成蛋白质的氨基酸。
谷氨酸/谷氨酰胺对早产儿神经系统发挥保护作用可能的机制为两个方面，一方面作为大脑的一种能量来源，直接促进脑白质发育。谷氨酸/谷氨酰胺能提高锌的吸收，被认为是与大脑兴奋性有关的一种重要神经递质，并有益于长期与短期记忆，增强智力。另一方面是谷氨酰胺能够促进肠道完整性，降低微生物移位，降低全身性感染的发生，从而降低脑白质损伤的发生风险。早产儿胃肠道发育不成熟，不能将肠道中的物质全部转化为能量供机体需要，而谷氨酸/谷氨酰胺则构成了肠道中的主要能量物质。谷氨酸/谷氨酰胺参与合成谷胱甘肽（一种重要的抗氧化剂），维持肠道屏障的结构及功能：谷氨酰胺是肠道黏膜细胞代谢必需的营养物质，对维持肠道黏膜上皮结构的完整性起着十分重要的作用。
谷氨酰胺具有重要的免疫调节作用，为淋巴细胞分泌、增殖及其功能维持所必需。作为核酸生物合成的前体和主要能源，谷氨酰胺可促使淋巴细胞、巨噬细胞的有丝分裂和分化增殖，增加细胞因子TNF、IL-1等的产生和磷脂的mRNA合成，增强机体的免疫功能。
一项研究探讨早产儿营养干预对于脑部微结构的影响。研究对象为胎龄不足32周或出生体重小于1 500g的早产儿，在产后3天起在肠内喂养过程中添加谷氨酸酰或丙氨酸。长期随访结果显示，8岁时干预组与对照组比较，投射到海马体的扣带束部分异向性指数（fractional anisotropy，FA）值呈现增高趋势，而脑白质神经束FA值更高意味着微结构完整性更好，水扩散性更佳；另外，干预组的脑白质、海马回、脑干体积更大；干预组IQ评分增加8分。这些结果可能与谷氨酸酰能降低新生儿感染有关。但8岁时的认知功能、运动功能和行为发育，两组之间差异没有统计学意义，可能与该研究两组随访的样本量较小有关。某些研究显示，添加谷氨酰胺能够促进早产儿的体重、身长和头围的生长。谷氨酰胺促进大脑发育以及随后认知发育的假设仍需进一步验证。
另一种可能对早产儿有益的潜在神经保护因子是益生菌。益生菌定植在肠道能通过改善宿主肠道黏膜屏障的完整性，调节菌群定植，增强黏膜IgA的反应，调节免疫反应，增加抗炎细胞因子和减少促炎细胞因子等作用对机体产生健康益处的微生物群。
母乳中已发现有700多种微生物，母亲通过肠-乳腺途径，将微生物通过乳汁传递给新生儿，从而对新生儿肠道微生态和整体健康带来重要影响。新生儿在宫内、产程中以及产后母乳中都会接触细菌，对促进肠道正常菌群定植有重要作用。自然分娩、纯母乳喂养的早产儿在生后10~20天肠道中定植的细菌80%~90%为双歧杆菌和乳酸杆菌，其他为肠球菌、链球菌、大肠杆菌、类杆菌等。捐赠母乳或配方奶喂养者，其新生儿肠道定植细菌50%~60%为肠球菌、链球菌、大肠杆菌、类杆菌等杂菌等，而双歧杆菌和乳酸杆菌仅占40%~50%。
益生菌可能对处于快速发育过程中的早产儿大脑带来益处。其可能机制有两个途径，一方面通过增强肠道免疫功能而发挥调节全身免疫反应，减轻炎症，从而降低早产儿脑白质损伤；另一方面通过肠道和大脑之间的交互作用，微生物组-脑-肠轴（microbiome-gutbrain axis，MGBA）（图2-2-1）等一系列复杂的神经内分泌反应发挥促进脑发育与脑保护作用。肠道菌群可能通过各种免疫信号如免疫细胞、促炎细胞因子、抗炎细胞因子，趋化因子等，内分泌和神经通路来调节早产儿脑发育和脑功能。大脑也可能通过神经递质对免疫功能产生影响，并通过垂体-下丘脑-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）调节激素水平、肠道蠕动和渗透性改变而影响肠道的消化系统。母乳营养成分作为能源底物和物质基础可能对这些信号通道发挥深远影响。虽然肠道MGBA目前已成为围产医学、消化营养、神经科学等多学科热点研究方向，但对于人类庞大的肠道微生物组学与疾病、健康的确切关系，益生菌对神经发育影响的确切机制，益生菌对早产儿脑发育的潜在价值仍需进一步研究。
图2-2-1 肠道微生物与大脑的关系
肠道微生态可通过免疫信号（包括促炎因子、抗炎因子，趋化因子和免疫细胞）、内分泌和神经途径来发挥大脑发育的调节功能。与之相反，大脑可通过神经递质、皮质醇水平、肠道动力和肠道渗透性来调节免疫功能。营养成分能够通过调节双向沟通来发挥作用。
母乳低聚糖（human milk oligosaccharide，HMO）在肠道中被细菌分解，产生的短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）是肠道黏膜细胞首选的能量来源，结肠黏膜细胞总能量的70%由SCFA提供。
低聚糖对大脑发育的潜在作用机制之一是作为益生元促进肠道双歧杆菌等有益菌的生长，从而抑制潜在致病菌数量，影响肠道微生态建立免疫平衡以促进不成熟的免疫系统发育而发挥抗菌、免疫调节和抗炎作用；另外，低聚糖可能与免疫细胞直接互动从而调节免疫功能。低聚糖结构类似黏膜表层受体，通过诱使致病菌与之结合，通过预防致病菌与黏膜表层的受体相结合，从而发挥抑制致病菌移位，避免微生物侵入而引起感染；低聚糖亦通过MGBA而发挥对早产儿的脑保护作用。低聚糖通过多重机制影响早产儿脑发育的远期临床结局还有待于进一步研究。
母乳中其他可能发挥神经保护作用的营养成分还包括硒、L-精氨酸及具有强力抗氧化作用的维生素A、C、E、β胡萝卜素及超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、半胱氨酸等。硒为免疫刺激剂能通过促进活性T细胞增殖，增强B细胞功能及自然杀伤细胞活性而减少全身感染；L-精氨酸增加NO生成（L-精氨酸前体），减少坏死性小肠结肠炎发生率，增加脑血流；母乳尤其是初乳富含维生素A、C、E和β胡萝卜素及超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶，半胱氨酸等，均具有强力抗氧化作用。多数神经元损伤与氧化应激有关，机体代谢过程中复杂的生化反应，如蛋白质降解、自由基反应，存在谷氨酸盐兴奋性中毒氧化应激，这些氧化应急损伤可能会造成线粒体功能障碍，脑细胞凋亡，进而可能引起脑组织不可逆损伤。母乳中的各种强力抗氧化剂通过其对抗自由基反应，减轻氧化应激损伤而对早产儿神经系统发挥重要的保护作用。
婴儿每日摄取大量母乳以及母乳中的细胞，其中包括大量母乳干细胞（human breastmilk stem cell，hBSC）。hBSC具有多能干细胞特性，即自我更新能力和分化潜能，研究显示用神经源性培养基培养分泌期立体母乳细胞群，所得hBSC衍生的细胞具有神经元形态和表达神经元的标志物β-Ⅲ微管蛋白和巢蛋白、MAP2，少突胶质细胞标志物OCT4及星形胶质细胞标志物GFAP，证实母乳干细胞能够定向分化为神经元细胞、少突胶质细胞及星形胶质细胞。可能机制与中枢神经系统和乳腺共同起源于外胚层，hBSC可向神经元分化的潜能有关。推测母乳中的干细胞可通过乳汁进入后代体内，母乳干细胞在婴儿体内可能整合、分化为神经细胞以及其他细胞类型，潜在地分泌神经营养因子，并促进神经系统组织稳态、发育成熟、再生修复等进程。这对母亲和婴儿的健康以及神经再生医学的发展起到了不可估量的发展前景。
关于MGBA的潜在机制以及母乳干细胞临床应用有待进一步研究。母乳成分丰富且复杂，与乳母的生活环境、饮食习惯、健康状况密切相关，个体差异很大，部分成分与神经系统发育之间的关系以及机制仍不明确。我们建议母亲在哺乳期间注意合理均衡膳食，可参阅第三章第三节中对早产儿母亲营养的指导与建议。
通过上述成分分析可知母乳为早产儿神经系统发育提供重要物质基础，结合已知的脑损伤对于早产儿的高风险性以及生命早期是大脑神经管发育、脑区分化、脑细胞和突触增殖、神经通路连接等基础构建和高级功能发育的高峰期和关键期，因此出生后的早期营养干预，即母乳喂养对脑形态结构及脑功能的发育及修复具有重要意义。相对于其他影响神经系统发育的因素而言，营养干预被认为是相对安全、经济方便、容易实现的措施。
母乳喂养可增加早产儿大脑容积，尤其是脑白质容积。脑白质发育与智力、阅读、信息处理速度和记忆等方面密切相关。研究表明，随着纯母乳喂养时间的延长，大脑总容量、皮质厚度、白质体积也随着增加，随着脑白质容积的增加，大脑中神经信号传导速度及处理速度得以增加。母乳喂养持续时间与脑白质微观结构改变呈正相关关系，其中包括额叶及颞叶白质，内囊和皮质脊髓束的外围区域，上纵束以及上额枕束等，这些区域通常与高级认知有关，如执行、规划、社会情感及语言功能。大量流行病学研究认为母乳喂养可以提高儿童认知功能和IQ评分。
Sean C. L. Deoni的研究结果显示：母乳喂养的孩子脑白质容积比配方奶喂养的孩子要高20%。而且其结构改变与认知行为评测得分一致。认为母乳喂养的孩子，其语言能力、视觉感受能力、运动及控制能力等都明显优于对照组。且哺乳期在一年以上的孩子，其大脑发育更快，尤其是在运动功能区。Isaacs等人的一项随机对照研究母乳喂养与早产儿认知得分以及得分与大脑容积间的相关性，计算婴儿时期母乳摄入率，通过磁共振扫描分别得到其大脑总容积、灰质及白质体积。研究发现母乳摄入量与IQ以及青春期整个大脑体积呈剂量-依赖关系，母乳对白质的影响比灰质更显著，并且这种改变在男性儿童中更明显，但这项研究仅限于7岁时神经功能状态正常的儿童。Ou等人的研究中也证实了母乳喂养与白质发育的关系，其中包括胼胝体、上纵束、后扣带回、额叶白质及内囊后肢等区域。多项研究均发现，相比女性儿童而言，白质发育在男性儿童中更明显，不同性别大脑发育轨迹的差异或许可以解释这些现象。Belfort等人的研究中发现在早产儿纠正胎龄足月时，母乳摄入量与深部灰质核团及海马的体积呈正相关关系，但遗憾的是他们只是针对局部大脑区域进行了磁共振分析，并未对脑白质微观结构进行扫描分析。多项大型流行病学调查认为，早期充分的母乳喂养与儿童及青春期的智商和认知功能的提高有关。该研究中对年龄为3个月到4岁的共133位健康儿童应用磁共振检查，以对比他们脑白质微结构（mcDESPOT测量髓鞘含水量）。研究对象分别接受了至少三个月的纯母乳喂养、配方奶喂养及混合喂养。结果显示，母乳喂养的儿童在晚熟额叶皮质及其相关区域有更发达的脑白质。在一些与认知及行为相关的区域，母乳喂养的持续时间与脑白质微结构成正相关。到青春期时大脑白质体积、皮质下灰质的体积及顶叶皮层的厚度都较高，这与高智商相关。虽然造成这样结构性改变的机制尚有待进一步深入研究，但上述研究为母乳喂养相关的极早期发育又是提供了新的依据，也支持母乳成分能促进神经生长及脑白质发育的假说。
多项临床队列研究显示，母乳喂养能够通过促进早产儿的视觉、语言、运动、记忆、高级认知及情感的健康发展改善神经系统发育结局。1999年Anderson等关于“母乳喂养与配方奶喂养婴儿认知发育差异的meta分析”研究结果显示，对父母因素、婴儿胎龄及出生体重等关键因素进行校正后，显示母乳喂养婴儿在认知发育方面得分比配方奶喂养婴儿高3.16分，视觉功能及运动技能更好，情绪及行为问题更少，且母乳喂养的有益影响可以持续到青少年时期。相比足月儿而言，早产儿能从母乳喂养中获得更大的益处。1992年Lucas等在对母亲受教育程度和社会阶层的组间差异进行校正后，采用儿童韦氏智力量表评估比较母乳与配方奶喂养对早产儿智商（IQ）的影响，评估时间为7.5岁至8岁之间，母乳喂养组早产儿在IQ得分上存在8.3分优势（ P < 0.000 1）。McCrory等研究表明母乳喂养对粗大及精细运动发育、解决问题能力和社交能力产生积极影响。一项亚洲儿童母乳喂养对早期神经认知发育的影响研究结果显示，母乳喂养与记忆力、语言能力之间存在正相关关系。虽然普遍认为纯母乳喂养通过影响神经发育从而改善认知发展，但其对社会-情感的潜在影响却知之甚少。也有学者认为，母乳喂养与婴儿快乐积极情感的表达有关。
不同母乳的选择及不同喂养的方式对于早产儿神经系统发育均具有不同的影响。研究显示，即使生后短期亲母母乳（own mother’s milk，OMM）喂养亦可能是神经系统发育的保护因素，而这一效果可能与OMM喂养的剂量、时间相关。一项研究对> 88%的婴儿住院期间使用OMM喂养，而另一项研究中77%的婴儿直到出院均未进行母乳喂养，结果显示即使只是短时间使用OMM也可能对神经系统发育产生显著效果。以OMM为主的喂养可以促进神经系统发育，使其神经系统发育评分达到正常范围。对极低体重（VLBWI）早产儿的一项长达7~8年的随访研究显示，坚持母乳喂养至8个月甚至更长可使言语IQ评分平均提高6分。而另一项关于VLBWI的研究显示，4个月的母乳喂养对于6岁时神经系统发育无明显影响。亦有研究报道新生儿期采用OMM喂养对其11岁时的阅读能力提高具有一定的作用，而对于计算能力无明显效果。在评估母乳喂养对神经系统发育的作用时，判断是否采用OMM或者捐赠母乳（donor human milk，DHM）非常重要。新鲜的OMM含有许多具有神经营养作用的成分，这些营养因子可以直接或间接的促进神经系统的发育，而DHM在储存过程中可能导致这些物质的失活。单独使用DHM或者将DHM作为补充喂养可能不利于生长发育及神经系统发育。OMM喂养不仅是为婴儿提供能量及营养的简单行为，而是一系列复杂动态的涉及神经、内分泌等多个系统的生理、心理的愉悦体念过程。亲母乳头喂养孩子，通过嗅及母乳的气味、听闻母亲的声音、与母亲眼神的交流、跟随母亲身体的活动、被母亲手臂拥抱的温暖感觉等，孩子获得了听觉、视觉、触觉、味觉、嗅觉、温度觉及快乐情感交流等多种感觉的刺激锻炼，并与母亲互动，形成神经反射。这些通过亲母乳头喂养所获得的体念对于早产儿经验依赖突触的形成，双侧大脑半球的神经联结，神经纤维的髓鞘化等均具有重要影响。此外，OMM喂养与刺激母亲催产素的分泌有关，虽然无法对婴儿脑脊液中催产素进行测定，但动物研究表明，催产素作为大脑中一种神经肽，与积极情感的表达有关。早产儿通过母乳喂养获得这种神经肽而感知到快乐。
研究显示纯母乳喂养作为这段母乳为孩子唯一膳食来源的持续时间，在对促进早产儿神经系统健康发育和认知发展等方面发挥着重要的作用。母乳喂养持续时间越长，母乳喂养量越大，早产儿获得的益处越大。Krol等利用事件相关电位研究母乳喂养对8个月大婴儿情感神经反应的影响。结果显示，纯母乳喂养持续时间长比纯母乳喂养时间短的婴儿显示出更加明显的快乐的情绪反应，延长纯母乳喂养的时间可以增强婴儿对积极情感信息的反应。这种积极情绪的敏感性增强对婴儿来说，在培养其积极的社会互动方面可能起到重要作用。Vohr等分别在早产儿纠正月龄18个月及30个月时研究母乳对其神经系统发育结局的影响。对父母年龄、婚姻状况、受教育程度、家庭收入、种族等混杂因素进行校正后结果显示：早产儿纠正胎龄18个月（研究对象共1 035例，母乳喂养组775例，非母乳喂养组260例）时，母乳喂养量最高组与无母乳喂养组智力发育指数（mental development index，MDI）均值分别为87.3与75.8，精神运动发育指数（psychomotor developmental index，PDI）均值为89.4与81.3，母乳摄入量增加10ml/（kg·d）可提高MDI 0.53分，PDI 0.63分，行为评分0.82分，再住院率减少6%。早产儿纠正胎龄30个月时（研究对象共773例，母乳喂养组593例，非母乳喂养组180例），母乳喂养量最高组与无母乳喂养组MDI均值分别为89.7与76.5，PDI均值为90.2与78.4，母乳摄入量增加10ml/（kg·d）可提高MDI 0.59分，PDI 0.56分，行为评分0.99分，再住院率减少5%。Quigley等人的研究共纳入了11 879例婴幼儿，其中包括11 101例足月儿和778例早产儿，根据母乳喂养持续时间进行分组，评估5岁时语言能力、空间能力和图形推理能力，母乳喂养持续时间越长，三个方面得分均越高，并且这种关系在早产儿中更加显著。Belfort等人对180例早产儿生后28天的母乳喂养情况进行了统计，分析母乳喂养与7岁时神经系统发育结局的关系。研究发现母乳摄入量与智力、记忆、运动功能和学术成就相关。当母乳摄入量大于肠内营养的50%时，母乳喂养持续时间延长1天，IQ得分提高0.5分，母乳喂养量增加10ml/（kg·d），IQ得分提高0.7分，但此研究只统计了生后28天内的母乳喂养情况，并未对出院后母乳喂养情况进行统计分析。英国的一项研究表明，母乳喂养超过3个月的儿童在语言测试、推理和认知技能中得分明显高于对照组。
Feldman和Eidelman进行了一项研究，记录了NICU中母乳喂养的量，记录了喂养时的母婴互动，评估了母亲的抑郁程度，并在矫正年龄6个月时进行了贝利Ⅱ评分。根据HM的量（大量、中等和最小）将母婴分为不同的组。提供更多母乳的母亲会发起更多的深情抚摸，她们的婴儿也会更加机敏。在调整后的分析中，HM量最大的婴儿在出院时在Brablelton检查中有更大的运动成熟度和状态范围，在矫正年龄6个月时有更高的Bayley智力发育指数（MDI）和精神运动发育指数（PDI）得分。母亲的深情触摸还与运动成熟度和婴儿警觉性有关，并调节了HM对认知发展的影响。HM量最高和母亲触摸量最高的婴儿认知得分最高。这些数据表明，HM和母亲的互动行为影响早期发育结局。
综上所述，母乳是婴儿最佳的食品，母乳中含量丰富的营养成分及非营养性生物活性物质通过营养、抗氧化、调节免疫、神经保护及减少并发症等多种直接与间接机制对早产儿脑发育发挥着重要作用。首先，母乳喂养通过促进大脑微观结构的发育和组织成熟，改善神经系统发育结局。虽然单纯营养支持不可能完全消除所有极早早产带来的不良预后，但母乳中关键营养素在促进早产儿脑发育尤其是增加脑白质容积、促进神经纤维髓鞘化等方面，能够带来积极作用。其次，母乳喂养营养支持措施被视为神经保护策略的一个重要部分，发挥重要的免疫调节功能，改善免疫平衡，减少炎症反应，降低败血症和NEC等并发症的发生率，继而减轻脑白质损伤的严重程度并通过肠道微生态-脑肠轴的机制发挥早产儿神经系统保护作用。此外，早产儿在母亲温暖的怀抱中吸吮乳汁的哺乳行为，与母亲皮肤亲密接触，能感知母亲的体温、气息，听闻母亲的声音，与母亲的眼神交流，均有利于早产儿各种神经反射的形成，双侧大脑半球的神经联结，神经纤维的髓鞘化。因此，大力提倡纯母乳喂养6个月（必要时补充母乳强化剂），在添加辅食后坚持母乳喂养至纠正年龄两岁更有助于早产儿脑发育，改善早产儿近期临床结局，提高早产儿远期生存质量。
母乳喂养不仅是为婴儿提供能量及营养的简单行为，而是一系列复杂动态的涉及神经、内分泌等多个系统的生理、心理的愉悦体验过程，关系到婴儿性格气质的形成及早期社会情感的发展。对于早产儿而言，母乳喂养远远超越了其医学、营养学和发育保护效益作为普通食物来源的作用，意义深远。
【关键知识点】
1.DHA、AA等LC-PUFA在大脑神经元和视网膜细胞的磷脂双分子层，通过对膜的流动性影响而影响信号转导作用，对早产儿的中枢神经系统、视网膜、心血管系统和其他组织的生长发育至关重要。
2.胆固醇是细胞膜和髓鞘的重要组成部分，对神经轴突生长具有重要影响，是早产儿神经系统发育不可或缺的物质基础。
3.磷脂在婴儿大脑生长发育过程具有非常重要的作用，与DHA、AA、胆固醇协同配合，促进神经系统发育，保障完整神经功能。
4.唾液酸是大脑神经节苷脂和糖蛋白的重要组成成分，在促进神经生长发育、突触形成、认知及记忆功能中扮演着重要角色。
5.牛磺酸是人乳的一种条件必需氨基酸，对新生儿脑的发育、正常视觉等发育具有重要作用。能够提高机体对蛋白质的利用率，促进神经细胞发育；直接参加神经细胞大分子合成代谢，促进脑神经细胞增殖、分化、成熟和存活；作为抗氧化物质，阻止氧自由基过氧化过程，保护神经细胞膜的完整性。
6.谷氨酰胺可促使淋巴细胞、巨噬细胞的有丝分裂和分化增殖，增加细胞因子TNF、IL-1等的产生和磷脂的mRNA合成，增强机体的免疫功能。作为大脑的一种能量来源，直接促进脑白质发育。谷氨酰胺能促进肠道完整性，降低微生物移位，降低全身性感染的发生，从而降低脑白质损伤的发生。
7.益生菌可通过增强肠道免疫功能而发挥调节全身免疫反应，减轻炎症，从而降低早产儿脑白质损伤。另一方面，通过微生物-脑肠轴等一系列复杂的神经内分泌反应发挥促进脑发育与脑保护作用。
8.母乳低聚糖能够促进肠道正常菌群的建立，从而促进免疫系统成熟，发挥抗菌、免疫调节和抗炎作用。也通过微生物-脑肠轴发挥脑保护作用，另外低聚糖上的唾液酸发挥促进大脑发育的作用。
9.母乳干细胞能够在适当条件下分化衍生的细胞具有神经元形态和表达神经元的标志物的能力，证实母乳干细胞能够定向分化为神经元细胞、少突胶质细胞及星形胶质细胞。推测母乳干细胞进入后代体内后能够整合、分化为神经细胞，促进神经系统组织稳态、发育成熟、再生修复等进程。
（陈平洋）
1.YOU J, SHAMSI BH, HAO MC, et al. A study on the neurodevelopment outcomes of late preterm infants.BMC Neurol, 2019, 19 (1): 108.
2.ROMEO DM, RICCI M, PICILLI M, et al. Early Neurological Assessment and Long-Term Neuromotor Outcomes in Late Preterm Infants: A Critical Review. Medicina (Kaunas), 2020, 56 (9): E475.
3.ESPGHAN Committee on Nutrition. Feeding the Late and Moderately Preterm Infant: A Position Paper of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2019, 69 (2): 259-270.
4.BELFORT MB, ANDERSON PJ, NOWAK VA, et al. Breast Milk Feeding, Brain Development, and Neurocognitive Outcomes: A 7-Year Longitudinal Study in Infants Born at Less Than 30 Weeks’ Gestation. Journal of Pediatrics, 2016, 177: 133-139. e1.
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