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许多证据表明，吸烟是肺癌最重要的危险因素 （图4） 。香烟产生的烟雾中，有3 000多种有毒化学物质，其中包括尼古丁、一氧化碳、氰化物、烟焦油中的多种致癌物质、放射性同位素以及重金属元素等。吸烟者因肺癌而导致的死亡发生率是不吸烟者的10倍以上。同时，被动吸烟也会增加肺癌的发生风险。多年每日吸烟40支以上者，肺鳞癌和小细胞癌的发病率比不吸烟者高4～10倍。吸烟年限是影响肺癌发生的最主要的危险因素，年限越长，肺癌的发病风险越高。肺癌危险性也随每日吸烟支数增加而上升。我们通常用吸烟强度或吸烟指数来量化评估，其计算公式为每天吸烟的包数乘以吸烟年数。吸烟强度不仅决定于每日吸烟支数，还受吸入深度、每支烟吸入次数等影响。
图4 吸烟是肺癌最主要的危险因素
室内空气污染的来源和种类甚多，目前研究较多且与人群生活关系较为密切的因素包括：环境烟草烟雾、固体燃料（煤、木柴、秸秆等生物燃料）燃烧产生的烟气、高温烹饪产生的油烟以及室内装修产生的有害气体等。
在我国云南宣威进行的研究发现室内燃煤量与肺癌发生相关，而当地通过改炉改灶，成功降低了当地的肺癌发病率。炒饭做菜等产生的油烟作为一种室内空气污染的来源，也与肺癌的发生相关，上海、甘肃以及香港的研究都证实了这一结论，且随着煎炒烹炸的次数增多，女性罹患肺癌的风险也在增加。
氡是一种无色无味的放射性惰性气体，广泛存在于自然界。氡在衰变时可生成高能α粒子，这些粒子会附着于空气中的浮质中，进入人体后可堆积于呼吸道壁层的细胞中，破坏细胞DNA并有可能引起肺癌。国际癌症研究机构将氡归为1类致癌物，空气中的氡是造成人类肺癌的第二位原因。室内氡主要来自地基、周围土壤、建筑和装饰材料等。氡接触量与肺癌风险成正比，平均每立方米空间内氡放射性活度升高100贝可，肺癌风险增加16%。
在人口稠密的城市空气中发现含有多种致癌物质，燃烧煤、石油等矿物燃料是污染城市空气的致癌物质的主要来源。污染空气中含有多环有机物、表面吸附多环芳烃的碳粒、砷、铬的六价化合物、镍、放射性核素、1，3-丁二烯、甲醛、石棉等有害物质，上述物质已经被国际癌症研究中心确认为人类致癌物（1类或2A类致癌物）。但是城市大气环境中的致癌物水平远低于职业暴露中的水平。因此，大气污染与肺癌的关系还需更多的流行病学研究证据来支持。
肺癌是与职业危害关系密切的一种恶性肿瘤。已有充分证据表明能够导致肺癌的职业及职业危险因素包括：石棉、氯甲基甲醚和二氯甲醚、砷的无机化合物、铬化合物、镍及其化合物、铍及其化合物、镉及其化合物、煤炼焦过程（煤焦炉、煤气干流瓶、煤气发生炉）、煤焦油沥青挥发物（涂屋顶材料、铝还原厂、烟囱清扫物）、铸造工人、赤铁矿、芥子气、油漆工人、电离辐射（放射性矿或氡）、硫酸烟雾等。
肿瘤的发生是环境暴露和遗传因素共同作用的结果。吸烟是肺癌的主要危险因素，但吸烟者中有80%以上的个体并不会罹患肺癌，说明不同个体对肺癌的遗传易感性存在差异。近年来，在肺癌分子生物学方面的研究表明，癌基因如 Ras 家族、 MYC 家族，抑癌基因如 P53 基因，以及其他基因，如表皮生长因子及其受体转化因子 B1 基因、 nm23 - H1 基因等表达的变化与基因突变同肺癌的发病有密切关系。
不少流行病学研究发现呼吸系统疾病，如肺结核、肺炎、肺气肿、哮喘、慢性支气管炎和胸膜炎等，不同程度上增加了肺癌的发病率。调整吸烟这一危险因素的影响后，特别是在非吸烟者中，上述呼吸系统疾病依然与肺癌危险性呈正相关。
有研究发现，精神心理因素对肺癌发生率的影响是很显著的。现代社会生活工作节奏快，由其所带来的精神问题可能是肺癌发病率及死亡率持续增高的重要原因之一。长时间的高压力工作状态、失衡的心理状态能够显著影响人体的免疫功能和内分泌调节功能，进而导致人体免疫系统抗肿瘤能力的下降。以上提示心理因素在肺癌发病过程中起到重要的作用，精神心理因素应成为现代肺癌防治工作的重点内容。