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第一节
外阴阴道念珠菌病的发病概况

外阴阴道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)是女性常见的由念珠菌引起的真菌感染性疾病,仅次于细菌性阴道病,有较高的发病率和复发率。

一、外阴阴道念珠菌病的发病率

近年来,随着抗生素和皮质类固醇药物的广泛应用及人群中性行为的变化,外阴阴道念珠菌病的发病率呈明显上升趋势。现有研究发现,70%~75%的女性一生中至少患VVC 1次,40%~50%的女性会经历过1次以上复发,约5%~10%则可能演变为复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)。我国不同地区妇科患者中VVC的患病率为10%~40%,平均为20.3%。2005年,全国62家医院的11853例妇科门诊阴道炎患者流行病学调查数据显示,VVC占阴道炎症疾病的39.3%,其中单纯性VVC占53.2%,SVVC占20.8%,妊娠期VVC占6.6%,RVVC占12.3%;在美国,VVC发病率为39%。

二、外阴阴道念珠菌病的菌种情况

VVC的主要致病菌是白念珠菌,还包括非白念珠菌中的光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、光滑念珠菌等,其中光滑念珠菌占比较高。

国外文献报道,VVC中白念珠菌占80%左右;非白念珠菌中以光滑念珠菌为主、可占5%~10%,克柔念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌较常见。Corsello等对909例培养阳性的VVC进行研究,发现白念珠菌占77.1%,非白念珠菌占22.9%,其中光滑念珠菌占14.6%,克柔念珠菌占4.0%,热带念珠菌占2.3%,近平滑念珠菌占0.6%;Trama等对美国六大州/地区的3987例妇女的阴道分泌物进行检测,发现1316例为念珠菌阳性,其中白念珠菌占80.2%,光滑念珠菌占14.3%,近平滑念珠菌占5.9%,热带念珠菌占8.0%。

我国研究亦显示,白念珠菌是引起VVC的主要病原体,绝大部分地区白念珠菌分布的比例在70%~90%左右,最低是山东(单县)61%,最高是广东(佛山)95.99%。刘小平等研究发现,白念珠菌占91.3%,光滑念珠菌占6.3%,克柔念珠菌占0.8%,热带念珠菌各占1.6%;非白念珠菌感染的VVC中,绝大部分地区以光滑念珠菌为主要致病菌种、占4%~20%,克柔念珠菌均集中在4%以内,少数报道超过4%,最高为11.7%(天津);热带念珠菌集中占比在1%~10%;近平滑念珠菌比例均在5%以内。目前,国内VVC菌种未发现明显变化,最新研究分离到的病原菌种中白念珠菌占89.5%,非白念珠菌中光滑念珠菌仍然最多、占8%,与前者研究结果基本一致。

RVVC的致病菌种也以白念珠菌为主,但非白念珠菌致病率高于VVC中的非白念珠菌致病率;部分研究显示,RVVC致病菌种中,克柔念珠菌比例较高(高于4%,最高23.8%)。

近20年来,由非白念珠菌引起的感染在不断增加,与既往研究结果相比,非白念珠菌引起的VVC和RVVC发病率明显升高。尼日利亚的Okungbowa等通过研究VVC致病菌种,发现光滑念珠菌占33.7%,白念珠菌占20.1%,热带念珠菌占18%;Buchta等报道,RVVC中,白念珠菌占88.5%,光滑念珠菌占4.9%,克柔念珠菌占3.1%。

三、外阴阴道念珠菌病的危险因素

目前研究发现,VVC的危险因素有妊娠、未控制的糖尿病、滥用抗生素、服用雌激素、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、性行为及心理因素。我国学者廉翠红等发现,性伴侣患生殖器念珠菌病、宫内节育器、人工流产史、穿紧身裤、洗盆浴亦是VVC的危险因素,其中性伴侣患生殖器念珠菌病、人工流产史、经期性生活、口服避孕药、合并其他性传播疾病、性伴侣不固定是外阴阴道念珠菌病发病的主要危险因素(OR=2.01~9.77),另外某些性行为会造成VVC反复发作,如经期性行为、肛交经历,初次性交年龄与VVC的发生有显著相关性。

1.VVC的影响

妊娠期女性更易患VVC,特别是在妊娠的第2个月和第3个月临床发病率显著增高。尼日利亚的一项研究显示,妊娠期和非妊娠期VVC的发病率分别为47.7%和20.3%;Sangaré发现,妊娠期VVC由非白念珠菌感染的机会增多,可达59.61%,主要是光滑念珠菌(32.69%)、热带念珠菌(15.38%)和克柔念珠菌(11.54%)。

一般认为,妊娠期VVC发病率高的原因包括:①雌激素刺激下,阴道上皮糖原含量增高,阴道偏酸性,阴道黏膜充血、水肿、通透性增强,同时子宫颈腺体分泌明显增加,为念珠菌生长、出芽、黏附提供了有利条件;②雌激素水平升高,使得机体免疫系统发生较大变化,与健康非妊娠期女性相比,妊娠期女性的自然杀伤细胞和T淋巴细胞显著减少,免疫屏障功能相对削弱,对念珠菌的抑制减弱,使得念珠菌繁殖能力增强,容易诱发VVC。

2.疾病对VVC的影响
(1)获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)对VVC的影响:

艾滋病患者常同时并发VVC,其机制可能是HIV破坏机体的免疫系统,免疫系统对念珠菌的防御功能明显下降,使得念珠菌过度繁殖而导致发病。

(2)糖尿病对VVC的影响:

糖尿病患者更容易发生VVC。大量临床数据显示,糖尿病与念珠菌外阴阴道炎的相关系数高达2.45,患有糖尿病的妇女合并念珠菌外阴阴道炎的高达34.9%,Ⅰ型糖尿病患者的念珠菌分离率是Ⅱ型的3倍。此外,其主要致病菌种为白念珠菌。De Leon等认为,糖尿病患者VVC患病率高的原因主要基于以下几点:①糖尿病患者血糖升高使得阴道局部糖原含量增高,为念珠菌大量繁殖提供了丰富的碳源;②糖尿病患者雌激素水平比正常人高,使得机体抗念珠菌免疫功能相对下降,增强了念珠菌毒力,从而有利于念珠菌生长繁殖;③高血糖可能诱发念珠菌同类表面蛋白移至补体受体(CD11b)抗原决定簇α链,有助于白念珠菌黏附阴道上皮,加之白细胞趋化活动和吞噬功能减弱,使阴道内寄生的念珠菌得以迅速生长繁殖而引起感染。

3.性激素对VVC的影响
(1)雌激素对VVC的影响:

关于雌激素与白念珠菌感染关系的研究很多,普遍认为雌激素主要通过以下几方面影响VVC的发生:改变机体免疫状态,影响细菌毒力,改变阴道内环境。

1)雌激素对机体抗念珠菌免疫的影响:

雌激素对机体抗念珠菌免疫的影响主要通过系统免疫中的细胞介导免疫(CMI)、非特异性细胞免疫和阴道局部免疫实现。①细胞介导免疫(CMI):雌激素可抑制非特异性或特异性免疫,包括念珠菌特异性外周血淋巴细胞(PBL)反应。研究发现,在月经周期的黄体期,血清白念珠菌的升高常伴有念珠菌特异性外周血淋巴细胞(PBL)下降。②非特异性细胞免疫:有人观察了生理水平的雌激素对人外周血中性粒细胞抗念珠菌活性的影响,结果表明,雌三醇可抑制中性粒细胞的杀念珠菌作用,其有效作用浓度与怀孕后期孕妇体内激素水平相当,提示妊娠期外阴阴道念珠菌病与妊娠期间内分泌的变化有关。雌激素还可改变巨噬细胞功能,如溶菌酶活性、IL-1和IL-6分泌量在生理剂量雌激素作用时增加,而在超生理剂量时IL-1和过氧化阴离子的生成受抑制,且实验室研究发现生理剂量的雌激素可增加鼠腹膜巨噬细胞生成TNF-α的能力。③阴道局部免疫对念珠菌的影响:阴道局部抗念珠菌作为机体防御作用的重要机制之一,主要通过调节阴道上皮细胞分泌免疫球蛋白发挥作用,这为机体提供了天然的抗念珠菌机制,且免疫球蛋白的活性不随月经周期发生改变。研究发现,这种防御机制的减弱可能导致VVC反复发生。

2)雌激素对念珠菌毒力的影响:

雌激素对念珠菌毒力的影响机制可能是通过增强念珠菌的存活力,且直接刺激白念珠菌从酵母相转变为菌丝相,改变真菌细胞的疏水性以减少或抑制吞噬,使其对宿主上皮细胞的黏附性和侵袭性增强而增加其毒力。

3)雌激素对阴道内环境的影响:

局部阴道上皮细胞是宿主抗念珠菌防御机制的重要组成部分,这与成熟阴道上皮能够产生糖原相关。雌激素可刺激阴道上皮成熟,使糖原生成量增加,为某些念珠菌的生长、繁殖提供营养。妊娠期葡萄糖筛查异常的妇女念珠菌病明显增多证实了这一机制的存在。

(2)孕激素对VVC的影响:

关于孕激素对外阴阴道念珠菌病发病影响的研究较少。目前,孕激素对VVC易感性的影响观点不一。Beigi等对1248例无症状年轻妇女为期1年的纵向调查提示,近4个月内使用醋酸甲孕酮避孕使患VVC的相对风险增加1.4倍;Fidel在进行实验性小鼠白念珠菌阴道感染时,发现若不给小鼠以雌激素假发情处理,而单独加用各种浓度的孕激素,则无法诱导产生实验性阴道炎,而若提前用雌激素处理小鼠,比较加与不加孕激素两组小鼠的阴道荷菌量和感染持续时间,发现两组亦无差别,说明孕激素在念珠菌感染的发生中并未起促进作用;实验室研究则发现,在小鼠外阴阴道念珠菌病模型中,单用孕激素不能有效诱导小鼠阴道白念珠菌感染,但联用雌激素可起促进或协同作用。

4.药物对VVC的影响
(1)抗生素对VVC的影响:

抗生素的长期及不规范使用与VVC、RVVC的发生发展密切相关,尤其广谱抗生素如四环素、氨苄青霉素、头孢菌素(先锋霉素)类最易导致VVC。有研究表明,VVC患者中使用抗生素者占8.2%,正常对照组仅为0.7%,两者比较有显著统计学意义(P=0.001)。这是因为长期不规范使用抗生素可抑制细胞对糖的利用,改变阴道内菌群比例,使微生物之间的相互制约关系失调,使念珠菌缺乏有效的拮抗而过度繁殖,引起感染。

(2)其他药物对VVC的影响:

免疫抑制剂的使用是影响VVC发生与转归的重要因素之一。免疫抑制剂通过降低人体免疫力、增强念珠菌的抗原性促进VVC发生。Sobel等报道,绝经期乳腺癌妇女长期口服他莫昔芬平均3.5年后,会合并VVC。

5.年龄对VVC的影响

VVC有年龄好发阶段,幼女或绝经期妇女不易患病,育龄妊娠妇女患病率可高达30%~40%。Okungbowa等研究发现,21~35岁年龄组VVC患者占85%,而40岁以上仅占2%。这是由于排卵期雌激素水平增高,使阴道黏膜糖原含量增加,为念珠菌提供了碳源,以及阴道pH降低为念珠菌的生长繁殖提供了适宜环境,增加了VVC的易感性。幼女由于卵巢功能不完善,阴道上皮亦处于低雌激素影响状态,且其pH在7.2~8.0,阴道内环境不利于念珠菌生长繁殖,因而不容易发生VVC。

6.宫内节育器对VVC的影响

使用宫内节育器(IUD)是VVC的一个危险因素,研究分析可能与IUD设备表面上的念珠菌黏附和生物膜形成有关。既往研究提示,患有VVC和RVVC的妇女宫内节育器使用率较高(分别为13.1%~43.8%和28.1%~71.4%),高于健康妇女(2.9%~37.6%)。

7.阴道冲洗对VVC的影响

研究发现,阴道冲洗是导致VVC的危险因素之一。阴道冲洗在VVC和RVVC患者中比在健康女性中更常见。一方面反复阴道冲洗破坏阴道内环境,影响自净作用,改变阴道pH;另一方面阴道冲洗尤其使用含抗菌剂的灌洗液对阴道所有的微生物包括乳杆菌均有抑制作用,使正常阴道微生态环境受到破坏,成为VVC的一个发病因素。

8.阴道微生态环境对VVC的影响

女性阴道是一个复杂的微生态系统,它由阴道的解剖结构、微生态菌群、局部免疫及机体的内分泌调节功能共同组成。健康妇女阴道中寄生着50多种微生物,包括乳杆菌、双歧杆菌、拟杆菌、肠球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、大肠杆菌、韦荣球菌、消化链球菌、加德纳菌,以及除了细菌以外的原虫、病毒、支原体和白念珠菌等,其中以专性和兼性厌氧菌为主,形成了阴道独有的微生态菌群。这些微生物主要寄居于阴道四周的侧壁黏膜上,它们之间相互制约、相互作用,有层次、有秩序地定植于阴道黏膜上皮,共同形成生物膜(biofilm,BF),为阴道微生态环境的平衡保驾护航。健康育龄女性阴道内占优势地位的是乳杆菌,它在维持阴道微生态健康、预防阴道感染上发挥了重要作用。乳杆菌通过以下途径维护阴道微生态平衡、抑制念珠菌的生长繁殖:①黏附在阴道黏膜上,分解阴道内的糖原形成乳酸,使阴道内pH降低,形成阴道酸性环境,抑制其他细菌生长;②通过竞争受体位点,阻止念珠菌生长,产生脂酸抑制念珠菌合成假菌丝阻止其获取营养;③产生生物表面活性剂降低致病菌的黏附数量,以及产生多种抗菌物质起抗菌作用,并且刺激免疫系统维持阴道微生态平衡。

当阴道内糖原增加、酸度增强、局部细胞免疫力下降,优势菌群对其他菌群的抑制作用降低,阴道微生物之间的相互制约关系失衡时,有利于定植在阴道内的念珠菌大量繁殖而引起感染。

9.心理因素对VVC的影响

近年来,心理因素与VVC的关系引起了注意。研究发现,抑郁情绪是VVC的危险因素。Irving等通过心理测试发现,VVC患者缺乏自尊,更易心情抑郁,同时VVC也困扰着她们的情感和性生活。国内学者认为,VVC和心理情感因素是互为因果的关系,VVC患者存在心理障碍和精神症状,婚姻质量欠佳,心情抑郁,身体免疫力下降,为VVC的发生提供了身体基础;而反复VVC的发生带来的外阴瘙痒、灼痛感及白带增多等不适症状,多使患者精神烦躁、情绪改变,增加了心理因素对人体免疫系统的影响。

10.紧身裤对VVC的影响

长期穿紧身裤是VVC的危险因素,这可能是因为紧身裤促进局部摩擦,对外阴部位黏膜有一定刺激作用,并且阴部局部皮肤的温度和湿度相对升高,更有利于念珠菌的定植和繁殖。穿着通气性能好的衣服以及棉质内衣,有助于预防感染。 7EC5psAtWEstWx1wxghIKN2x22a8r5JHVrV6JGSgUqnEY20Hd0EDHVKs8wop/H7A

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