指南内容

结合患者健康状态综合评估结果以及相应的血糖控制目标，经过生活方式干预后血糖仍不达标的老年T2DM患者应尽早进行药物治疗。药物治疗的原则包括：①优先选择低血糖风险较低的药物；②选择简便、依从性高的药物，降低多重用药风险；③权衡获益风险比，避免过度治疗；④关注肝肾功能、心脏功能、并发症及伴发症等因素。

一、二甲双胍

二甲双胍是国内外多个指南和/或共识推荐的老年T2DM患者的一线降糖药物之一。估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）是能否使用以及是否减量的决定性因素。胃肠道反应与体重下降限制了二甲双胍在部分老年患者中的使用，老年患者应小剂量起步（500mg/d），逐渐增加剂量，最大剂量不应超过2 550mg/d。使用缓释剂型或肠溶剂有可能减轻胃肠道反应，且缓释剂型服药次数减少 ^［1］ 。若老年患者已出现肾功能不全，需定期监测肾功能，并根据肾功能调整二甲双胍剂量 ^［2］ 。eGFR为 45～59ml/（min·1.73m ² ）的老年患者应考虑减量，当eGFR＜45ml/（min·1.73m ² ）时应考虑停药 ^［2］ 。重度感染、外伤以及存在可造成组织缺氧疾病（如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭等）的老年患者禁用二甲双胍。eGFR≥60ml/（min·1.73m ² ）的患者使用含碘对比剂检查时需在当天停用二甲双胍，在检查完至少48小时且复查肾功能无恶化后可继续用药；若患者eGFR为45～59ml/（min·1.73m ² ），需在接受含碘对比剂及全身麻醉术前48小时停药，之后仍需停药48～72小时，复查肾功能无恶化后可继续用药 ^［2］ 。二甲双胍会增加老年糖尿病患者维生素B ₁₂ 缺乏的风险 ^［3］ ，根据需要，在用药后测定维生素B ₁₂ 水平。

二、磺脲类

常用的磺脲类药物主要有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲。磺脲类药物降糖疗效明确，但易致低血糖及体重增加；长效磺脲类药物上述不良反应更常见，老年患者应慎用 ^［4］ ，短效类药物以及药物浓度平稳的缓释、控释剂型可在权衡获益和风险后选用。磺脲类药物与经CYP2C9和CYP2C19等肝脏CYP450酶代谢药物（如他汀类、抗菌药物、部分心血管药物及质子泵抑制剂等）合用时，应警惕低血糖事件 ^［5］ 及其他不良反应。格列喹酮血浆半衰期为1.5小时，仅5%代谢产物经肾脏排泄，肾功能不全的老年糖尿病患者选择磺脲类药物时应选择格列喹酮。

三、格列奈类

格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈。格列奈类药物降糖效果与磺脲类药物相近，体重增加的风险相似，而低血糖风险较低 ^［6］ 。该类药物须餐前15分钟内服用，对患者用药依从性要求较高。格列奈类药物主要经肝脏代谢，可用于肾功能不全的老年患者，无须调整剂量。

四、α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制小肠α-葡萄糖苷酶活性，延缓碳水化合物的分解、吸收，从而降低餐后血糖，适用于高碳水化合物饮食结构和餐后血糖升高的糖尿病患者。该类药物的常见不良反应包括腹胀、腹泻、排气增多等胃肠道反应，一定程度上影响了其在老年人群中的应用 ^［7］ 。应小剂量起始，逐渐增加剂量。该类药物单独使用低血糖风险较低，若出现低血糖应使用葡萄糖纠正，食用淀粉等碳水化合物升糖效果差。

五、噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类是胰岛素增敏剂，通过增加骨骼肌、肝脏及脂肪组织对胰岛素的敏感性发挥降糖作用。目前常用的噻唑烷二酮有罗格列酮、吡格列酮。单独使用时不易诱发低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加患者低血糖风险 ^［6］ 。噻唑烷二酮类作为目前唯一的胰岛素增敏剂，研究显示其有心血管保护作用 ^［8］ 。存在严重胰岛素抵抗的老年糖尿病患者可考虑选用该类药物，但该类药物有可能导致患者体重增加、水肿、骨折和心力衰竭的风险增加 ^［9］ ，有充血性心力衰竭、骨质疏松、跌倒或骨折风险的老年患者应谨慎使用该类药物 ^{［4，10，11］} 。

六、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂是近年来国内外指南和/或共识推荐的老年糖尿病患者一线降糖药之一。该类药物通过抑制DPP-4酶活性提高内源性GLP-1的水平，葡萄糖浓度依赖性地促进内源性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低血糖 ^［12］ 。目前国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。该类药物单独应用时一般不引起低血糖，对体重影响中性，胃肠道反应少 ^［13］ ，较适用于老年患者 ^［14］ 。西格列汀、利格列汀和沙格列汀的心血管结局试验（CVOT）老年亚组结果显示，不增加老年患者主要心血管不良事件（MACE）中心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中（3P-MACE）或心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治疗的不稳定型心绞痛（4P-MACE）的发生风险，利格列汀不增加老年患者肾脏复合结局（肾性死亡、进展为终末期肾病或持续eGFR下降≥40%）的风险 ^［15-17］ ，但沙格列汀会增加患者因心力衰竭住院的风险 ^［17］ 。利格列汀应用于肝功能不全患者、沙格列汀应用于肝功能受损患者时无须调整药物剂量，西格列汀在轻中度肝功能不全的患者中无须调整药物剂量，阿格列汀慎用于肝病患者，维格列汀禁用于肝功能异常（血清丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶超过正常值上限3倍或持续升高）患者。利格列汀可用于任何肾功能状态的老年患者，无须调整药物剂量，其余DPP-4抑制剂需根据患者肾功能调整剂量或停用。若怀疑患者出现胰腺炎，应停止使用本类药物。

七、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂通过抑制近端肾小管SGLT2的活性增加尿葡萄糖排泄，从而达到降糖作用 ^［18］ 。我国目前批准临床使用的SGLT2抑制剂包括达格列净、恩格列净和卡格列净。由于其降糖机制并不依赖胰岛素 ^［19］ ，因此，极少发生低血糖 ^［20-22］ 。SGLT2抑制剂还有减重，特别是减少内脏脂肪的作用 ^［23］ 。恩格列净和卡格列净的CVOT显示其可降低T2DM患者主要心血管不良事件（3P-MACE）风险，老年亚组结果显示与总人群相似 ^［24-25］ 。达格列净、恩格列净的CVOT结果显示其能降低T2DM患者因心力衰竭住院的风险，在老年亚组中，达格列净和恩格列净的结果与总人群相似 ^{［24，26］} ，卡格列净的肾脏结局试验（renal outcome trial，ROT）结果显示降低患者心血管死亡或心力衰竭住院风险 ^［27］ ，老年亚组结果与总人群具有一致性。达格列净、恩格列净的CVOT结果均显示可改善患者肾脏结局 ^［28-29］ ，老年亚组结果显示，达格列净对心肾复合结局、恩格列净对肾脏结局的改善与总人群一致 ^{［24，26］} 。卡格列净的ROT结果证实其可改善患者肾脏结局，老年亚组结果与总人群一致。SGLT2抑制剂常见的不良反应为泌尿生殖系统感染、血容量减少等，老年患者使用时风险有可能更高，需注意。eGFR＜45ml/（min·1.73m ² ），不建议使用达格列净、卡格列净，不应使用恩格列净。eGFR＜30ml/（min·1.73m ² ）的患者禁用卡格列净和达格列净。SGLT2抑制剂上市后临床监测中有少见的糖尿病酮症酸中毒的报告。

八、GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂通过与GLP-1受体结合发挥作用，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌降低血糖，并能延缓胃排空，抑制食欲中枢、减少进食量，兼具降低体重、血压和血脂的作用，更适用于胰岛素抵抗、腹型肥胖的糖尿病患者 ^［30-32］ ，且单独应用GLP-1受体激动剂时低血糖发生风险低。GLP-1受体激动剂在老年人群（≥65岁）中的安全性和有效性与成人相似 ^［33-35］ 。目前国内上市的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、贝那鲁肽和洛塞那肽，均需皮下注射。利拉鲁肽每日注射一次，可在任意时间注射。利司那肽每日注射一次，可在任意一餐前注射。艾塞那肽周制剂、洛塞那肽、度拉糖肽每周注射一次，且无时间限制。GLP-1受体激动剂灵活的给药方式提高了老年糖尿病患者用药的依从性，周制剂的用药依从性更高。利拉鲁肽、度拉糖肽显著降低T2DM患者心血管不良事件风险 ^［36-37］ ，度拉糖肽在动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardio vascular disease，ASCVD）高风险的T2DM患者中有一级预防证据，且在基线异质性分析中，66岁以上与66岁以下患者结果一致 ^［36］ 。应考虑选择简便的、有降糖以外获益的GLP-1受体激动剂 ^［38］ 。GLP-1受体激动剂主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，且有延缓胃排空的作用，警惕诱发或加重老年糖尿病患者营养不良、肌少症以及衰弱。

九、胰岛素

老年T2DM患者在生活方式和非胰岛素治疗的基础上，血糖控制仍未达标，可加用胰岛素治疗。在起始胰岛素治疗前，需要充分考虑老年糖尿病患者的整体健康状态、血糖升高的特点和低血糖风险等因素，权衡患者获益风险比，个体化选择治疗方案。

起始胰岛素治疗时，首选基础胰岛素，用药方便、依从性高，适用于多数老年患者 ^［4］ 。选择基础胰岛素时，应选择血药浓度较平稳的剂型（如德谷胰岛素，甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300），并在早上注射，以减少低血糖，尤其是夜间低血糖的发生风险。可根据体重计算起始剂量，通常设定为 0.1～0.3U/（kg·d） ^［39］ ，根据空腹血糖水平，每 3～5 天调整一次剂量，直至空腹血糖达到预定目标。如空腹血糖达标，但HbA _1c 不达标时，应重点关注餐后血糖，必要时可添加餐时胰岛素 ^［40］ 。基础胰岛素联合餐时胰岛素（3次/d）较符合人体生理胰岛素分泌模式，但复杂的给药方案会降低患者长期治疗的依从性，且不适用于健康状态差（Group 3）、预期寿命短的老年糖尿病患者。双胰岛素每日注射1～2次，与多次胰岛素注射疗效相当，注射次数少，患者用药依从性较高 ^［41］ ，并在老年糖尿病患者中具有与非老年患者相似的药代动力学、疗效和安全性 ^［42-43］ 。预混胰岛素与基础联合餐时的方案相比注射次数少，但在老年患者中，尤其是长病程、自身胰岛功能较差、进餐不规律的患者中，每日2次预混胰岛素治疗灵活性差，可能增加低血糖风险 ^［44］ 。

老年糖尿病患者HbA _1c ＞10.0%，或伴有高血糖症状（如烦渴、多尿），或有分解代谢证据（如体重降低），或严重高血糖（空腹血糖＞16.7mmol/L）时，根据患者的健康状态及治疗目标，可采用短期胰岛素治疗。除自身胰岛功能衰竭者外，老年糖尿病患者经短期胰岛素治疗血糖控制平稳、高糖毒性解除后，应及时减少胰岛素注射次数并优化降糖方案 ^［45］ 。

老年糖尿病患者中，胰岛素治疗方案应强调“去强化”。对于已应用胰岛素的老年糖尿病患者，应评估胰岛素治疗是否是必需的，以及是否可以简化胰岛素治疗方案。高龄、预期寿命短或健康状态差（Group 3）的老年糖尿病患者不建议多针胰岛素治疗。非胰岛素治疗可将血糖控制达标的老年糖尿病患者，应逐步将胰岛素进行减停。必须联用胰岛素才能将血糖控制达标的老年糖尿病患者，应尽量简化胰岛素方案，需考虑下列几点：①尽量减少注射次数；②采用长效或超长效胰岛素类似物控制空腹及餐前血糖满意后，在餐后血糖不达标时再考虑加用餐时胰岛素；③尝试将预混胰岛素转换为基础胰岛素，以简化方案并减少低血糖风险。

十、治疗路径

根据老年患者健康状态选择治疗药物，健康状态综合评估结果为良好（Group 1）和中等（Group 2）的老年患者可参照老年T2DM患者非胰岛素治疗路径图（图8-1）与老年T2DM患者胰岛素治疗路径图（图8-2）。老年T2DM患者短期胰岛素治疗路径见图8-3。当单药治疗3个月以上血糖控制仍不佳时，应联合不同机制的药物进行治疗，但要避免联合应用增加低血糖及其他不良反应风险的药物。经过规范的非胰岛素治疗无法达到血糖控制目标的老年患者应及时启动胰岛素治疗，使用胰岛素治疗方案应加强患者低血糖防治及胰岛素注射方法宣教，尽量减少低血糖的发生。

健康状态综合评估结果为差（Group 3）的患者（包括临终前状态的患者），不建议依据上述路径进行方案选择，而应基于重要脏器功能、药物治疗反应、低血糖风险等，制定相对宽松的血糖控制目标，以不发生低血糖和严重高血糖为基本原则。要尊重患者及家属的意愿，选择合适的降糖方案，应用不易引起低血糖的口服药和/或超长效基础胰岛素（如德谷胰岛素、甘精胰岛素等）较使用一日多次速效胰岛素或预混胰岛素更为安全，剂量也更容易调整。 gc2+dZI8fBkTbl78mVdAHi5LRAzjaS5ja5+qWUfX+8mHmeF6nCdHNmm3CjSUrKka