第三节
免疫抑制剂的安全性

免疫抑制剂已有五十余年的临床应用经验。相对而言，目前常用的免疫抑制剂在选择性、协同性和特异性3个方面均能达到满意的临床效果。常用的免疫抑制剂包括环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯等药物，不良反应较轻，相关临床指标监测易于进行，但免疫抑制剂固有的药物特性决定了其在使用中应对患者进行严密监护，最大限度地降低药物不良反应及器官损害的风险。在用药过程中，若给药剂量不当或监测不及时，则有可能导致移植物功能丢失、疗效不理想等后果，也可带来药源性疾病如感染、肿瘤、骨髓抑制、肝肾功能损害、高血压、高血脂等，增加患者的住院天数及经济负担。

1.糖皮质激素主要通过抑制核转录因子的活性发挥免疫抑制作用，表现为减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T淋巴细胞激活和黏附，在大剂量冲击治疗时还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，主要药物不良反应为长期应用后可诱发和加重感染或导致肾上腺皮质功能紊乱。在器官移植和自身免疫病患者中，糖皮质激素常与免疫抑制剂联合用药，产生良好的协同作用。

2.抗增殖药物的代表药物是硫唑嘌呤，通过抑制免疫器官中的DNA、RNA和蛋白质合成，从而抑制淋巴细胞增殖反应，而吗替麦考酚酯、麦考酚钠及咪唑立宾则竞争性地抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核苷酸合成。主要不良反应是骨髓抑制、药物性肝炎、腹泻、机会性感染，用药期间应监测全血细胞计数。其中，咪唑立宾不在肝脏代谢，没有明显的肝毒性，而免疫抑制效果与硫唑嘌呤相近，故用作硫唑嘌呤的替代品。

3.钙调磷酸酶抑制药的代表药物是环孢素和他克莫司，通过抑制钙调磷酸酶，从而抑制T淋巴细胞活化分泌白细胞介素-2，同时也抑制T淋巴细胞的白细胞介素-2受体表达，有效抑制T淋巴细胞的活化与增殖。不良反应主要表现在心血管、肾脏和中枢神经系统，长期使用也可引起脾脏淋巴细胞减少，造成脾脏萎缩。

4.mTOR抑制剂主要指西罗莫司，能抑制由抗原及细胞因子白细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-6诱导的T淋巴细胞增殖和脂多糖诱导的B淋巴细胞增殖，肾毒性非常低，但有剂量依赖性。不良反应主要有高脂血症、感染、血液系统损害等。

5.新型生物制剂包括抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗CD25单抗（巴利昔单抗）和抗Tac单抗，此类药物具有强烈的免疫抑制作用，用药期间有过敏风险。

6.长期使用上述钙调磷酸酶抑制药防治器官移植后排斥反应，可能会导致高血压、肾毒性以及移植器官慢性化病变，最终导致移植物功能降低直至丧失。因此，在器官移植后免疫抑制剂合理应用方面，研究的主要焦点在于如何制订新的用药方案，或避免使用钙调磷酸酶抑制药和糖皮质激素，以最大限度地降低器官毒性及其他药物不良反应。

在肾移植中，西罗莫司、环孢素和泼尼松的三联免疫抑制方案能良好预防术后急性排斥反应，但副作用的发生率较高，应注意及时调整西罗莫司的用药剂量。除此之外，有研究显示西罗莫司用药后会出现蛋白尿现象，可考虑使用血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）或血管紧张素受体阻滞药（ARB）联合他汀类药物，以更好地保护肾脏。低剂量环孢素联合高剂量吗替麦考酚酯的免疫抑制方案可有效预防排斥反应的发生，同时也减少环孢素的相关不良反应。

肝脏作为免疫“特惠”器官，表现出与众不同的移植免疫特性，其排斥反应与其他器官移植后相比较轻，且容易逆转。由于排斥反应所致的肝功能完全失代偿的发生率很低，术后发生移植物抗宿主病也较为罕见。有研究认为，肝癌行肝移植术后应尽可能避免使用环孢素，而使用他克莫司或他克莫司联合西罗莫司的用药方案，对预防术后肿瘤复发有益。

近年来，各类新型免疫抑制剂的不断出现，大大降低了肝肾毒性等副作用，降低高血压、高血脂的发生率，提高患者的移植物存活率和自身免疫病的缓解率，降低死亡率和临床排斥反应的发生率，其已广泛应用于临床。但随着用药时间的不断延长，恶性肿瘤、感染、心血管并发症已成为长期使用免疫抑制剂的患者死亡的主要原因。因此，为提高免疫抑制剂的安全性，仍需有组织地研究适合国人的免疫抑制剂治疗方案，并应用现代分子生物学手段研制和开发新型免疫抑制剂。 rKAJLNmTPmOiNCz366yrI3cmhIOYGzXMUlmOO9e9ZmSRek5rf89S9s+UK1vVb6gI