第二节
常用免疫抑制剂的分类及药理作用

免疫抑制剂主要的分类有：糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制药类、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、抗增殖和抗代谢药物、烷化剂新型生物制剂和植物制剂等。

1.糖皮质激素主要通过阻断细胞因子基因的表达发挥免疫抑制作用，即阻断T淋巴细胞和抗原提呈细胞引发的细胞因子和细胞因子受体的基因表达，同时糖皮质激素可抑制IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、INF-α和γ干扰素的基因表达，抑制T淋巴细胞活化的各个阶段。此外，糖皮质激素会抑制淋巴细胞的移动，促进淋巴细胞的再分布，同时抑制趋化因子、促渗透因子、血管扩张因子的合成、释放和激活，从而起到非特异性免疫抑制作用。

2.钙调磷酸酶抑制药包括环孢素和他克莫司。环孢素与胞质内的环啡啉结合，他克莫司与他克莫司结合蛋白结合，两者均能抑制钙调磷酸酶介导的调节因子去磷酸化，特异性地抑制辅助性T淋巴细胞和B淋巴细胞的活性，还能选择性地抑制T淋巴细胞所分泌的IL-2和γ干扰素，亦能抑制单核巨噬细胞分泌的IL-1。总之，钙调磷酸酶抑制药能有效抑制大量细胞因子的产生，并抑制淋巴细胞的增殖，发挥其免疫抑制作用。

3.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）主要指西罗莫司（雷帕霉素），该药物同样与他克莫司结合蛋白结合，但作用于雷帕霉素靶蛋白（mTOR），通过抑制蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，影响核糖体功能，从而抑制蛋白质合成，阻止T淋巴细胞的G ₁ —S期过渡，对G ₀ 期B淋巴细胞也有抑制作用，通过阻止细胞因子介导的T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化、增殖，从而达到抑制免疫的目的。与环孢素、他克莫司比较，本药不仅可抑制Ca ²⁺ 依赖性T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，也可抑制Ca ²⁺ 非依赖性T淋巴细胞和B淋巴细胞的活化，还可抑制金黄色葡萄球菌引起的B淋巴细胞免疫球蛋白的合成及淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK cell）、自然杀伤细胞（NK cell）和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，故可治疗和逆转发展中的急性排斥反应。同时，本药可抑制生长因子（GF）导致的成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞和平滑肌细胞的增殖，对预防慢性排斥反应也有效。

4.来氟米特为具有抗增殖活性的异 唑类免疫抑制剂，其作用机制主要为通过其体内代谢产物抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。

5.抗增殖和抗代谢药物主要包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤。吗替麦考酚酯在体内可迅速水解为霉酚酸（MPA）而发挥作用，MPA对淋巴细胞具有高度选择性，抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶的活性，从而抑制鸟苷酸的合成，进而抑制淋巴细胞的生成及增殖，并抑制B淋巴细胞形成抗体，从而有效抑制抗体对移植物的排斥作用。硫唑嘌呤系巯嘌呤（6-MP）的衍生物，在体内分解为巯嘌呤而起作用。其免疫抑制的作用机制与巯嘌呤相同，即具有嘌呤拮抗作用。由于免疫活性细胞在抗原刺激后的增殖期需要嘌呤类物质，此时给予嘌呤拮抗药即能抑制DNA的合成，抑制淋巴细胞的增殖，产生免疫抑制作用。本药的免疫抑制作用主要作用于S期，对其他期亦有抑制作用。此外，本药能直接作用于B淋巴细胞，抑制其功能，并且耗竭T淋巴细胞，并减少系统性红斑狼疮患者的免疫复合物在肾脏的沉积。同时，本药在免疫反应的后期可阻止淋巴细胞释放巨噬细胞活化因子而抑制局部组织的炎症反应，故也具有抗炎活性。甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，主要作用于S期。由于四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的重要辅酶，本药作为一种二氢叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移受阻，导致DNA的生物合成受到明显抑制。此外，本药也可抑制胸苷酸合成酶，但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱。本药通过抑制细胞增殖以及对组胺等炎症介质的反应，而具有很强的抗炎作用。

6.环磷酰胺属于烷化剂，可作为免疫抑制剂。本药可抑制细胞增殖，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞。本药对受抗原刺激进入分裂期的B淋巴细胞和T淋巴细胞有相等的作用，因此对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用，还具有直接的抗炎作用。

7.新型生物制剂包括抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗CD25单抗（巴利昔单抗）和抗Tac单抗。抗淋巴细胞球蛋白为强免疫抑制剂，可对抗人T淋巴细胞，抑制细胞介导免疫。免疫抑制作用的主要机制包括直接的淋巴细胞毒性、将T细胞通过补体依赖性溶解清除、通过单核吞噬细胞系统破坏和抑制免疫应答反应中的酶链以灭活细胞。抗胸腺细胞球蛋白为T淋巴细胞选择性免疫抑制剂，其主要作用机制为使淋巴细胞衰竭，脏器移植排斥反应时，大多数T淋巴细胞表面的活性物质可被抗胸腺细胞球蛋白识别，并通过补体依赖性溶解途径以及由单核细胞和巨噬细胞作用形成的Fc依赖性调理素机制将T淋巴细胞从循环中清除；抗胸腺细胞球蛋白在衰竭T淋巴细胞作用的基础上，可激发其他引起免疫抑制活性的淋巴细胞功能。抗Tac单抗为一种基因工程人源化IgG1单克隆抗体，与白细胞介素-2（IL-2）受体的Tac亚型有高亲和力，可阻止IL-2与其受体结合，抑制IL-2介导的淋巴细胞活化，可抑制细胞免疫、预防器官移植后急性排斥反应。巴利昔单抗为人鼠嵌合单克隆抗体（IgGIK），能定向拮抗白细胞介素-2（IL-2）的受体α链（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激发反应中表达于T淋巴细胞表面。激活的T淋巴细胞对IL-2受体具极高的亲和力，本药通过特异性结合激活的T淋巴细胞上的CD25抗原，从而阻断T淋巴细胞与IL-2结合，亦即阻断T淋巴细胞增殖，发挥免疫抑制作用。

8.雷公藤多苷为免疫抑制剂，是从卫矛科植物雷公藤（ Tripterygium wilfordii Hook. f.）的去皮根部提取的总苷。体外试验表明，本药具有较强的抗炎作用和免疫抑制作用，具体的药理作用如下：

（1）抗炎作用：本药对多种关节疾病均有不同程度的抗炎、止痛和部分消肿作用，其抗炎作用可能通过增强肾上腺皮质功能和抑制炎症细胞分泌前列腺素E ₂ （PGE ₂ ）而实现。

（2）体液免疫：本药对体液免疫呈多克隆抑制，能抑制巨噬细胞的吞噬作用。

（3）细胞免疫抑制作用。 W2h4QA7XLw31A62azKuAHY4O4yB3JTSXQI3sYbqNdE9ShM5af1Coh9tjaTsRLKDK