第五节
原料药稳定性研究

一、原料药稳定性研究的意义与目的

原料药的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。

稳定性研究目的是基于对原料药及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息，保障临床用药安全有效。

根据研究目的不同，稳定性研究可分为影响因素试验、加速试验、长期试验等。

二、原料药稳定性研究的试验方法

稳定性试验的样品应具有代表性。原料药注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。

稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化、可能影响其质量、安全性、有效性的项目。包括：性状（外观、比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目；如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/致热原、无菌、可见异物等。

（一）影响因素试验

影响因素试验包括高温、高湿、光照、酸、碱、氧化试验等。一般采用1批样品进行。

将样品置于适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤3mm厚的薄层进行试验。

高温试验一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92.5% RH等），光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·h、近紫外能量不低于200w·h/m ² 。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。

考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设置。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃，湿度由92.5%降低至75%等。

（二）加速试验

加速试验常用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为（ T ：40℃±2℃）/（RH：75%±5%），考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5个月，或1、2个月。

如在（ T ：25℃±2℃）/（RH：0%±5%）条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为（ T ：30℃±2℃）/（RH：65%±5%），建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12个月）。

如长期试验的放置条件为（ T ：30℃±2℃）/（RH：65%±5%），则无须进行中间条件试验。

拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料药，加速试验条件为（ T ：25℃±2℃）/（RH：60%±5%）。

原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。

（三）长期试验

长期试验常用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，放置条件通常为（ T ：25℃±2℃）/（RH：60%±5%）或（ T ：30℃±2℃）/（RH：65%±5%），考察时间点应能确定原料药的稳定性情况；如建议的有效期（复检期）为12个月以上，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期（复检期）。

注册申报时，新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。

拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5℃±3℃。对拟冷藏保存的原料药，如加速试验在3～6个月其质量发生了显著变化，则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定有效期（复检期）。

三、原料药稳定性研究的评价

（一）分析方法及可接受限度

稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求。

安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试验或文献依据，并应能满足制剂工艺及关键质量属性的要求。

（二）有效期的确定

稳定性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料药试验及稳定性资料的评估（包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果），建立适用于将来所有在相似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的有效期（复检期）。

如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期（复检期）是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变异，则建议通过统计分析的方法确定其有效期（复检期）。

原则上，原料药的有效期（复检期）应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。

（三）数据申报

所有指标的数据都应以适当的形式（如表格、图、叙述）申报，同时应包括对这些数据的评价。所有时间点的可定量指标的值（如标示百分含量）应以实测值申报。如果进行统计分析，应对所使用的方法及所用模型的假设进行陈述并说明理由。申报资料中应包括对统计分析结果和/或长期试验数据的图表式总结。

（四）标签

应按照国家相关的管理规定，在标签上注明原料药的贮藏条件；表述内容应基于对该原料药稳定性信息的全面评估。对不能冷冻的原料药应有特殊的说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述。

应在容器的标签上注明由稳定性研究得出的有效期（复检期）计算的失效日期（复检日期）。

（汤立达） kWbbKhyulAsIvBxZpDbsLkmfw04iq+pvH0ynfiwu2FViqeNfYUq83dji8Y6mr0RS