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原料药是药品的活性成分，原料药的制备是药品研发的基础。每一种原料药依据其独特的结构和性质，其制备研究涵盖的内容不同，但生产工艺可行（安全、环保、职业防护）、稳定、成本合理是原料药制备研究的普遍性原则要求。
原料药制备研究目的是建立一个能工业化生产出预期质量要求的目标原料药的制备工艺。原料药制备是所有药物研发（无论是创新药还是仿制药）的基础。主要包括：①确定目标化合物——在前期工作基础上确立拟开发的目标化合物。②设计制备路线——根据目标化合物的结构特性，在文献及专业综合分析的基础上，拟定合适的制备路线，并开展制备。③结构确证——使用物理和化学方法，确证目标化合物的结构。④工艺优化——从确保安全、环保、职业防护要求，产品质量以及成本平衡和主要原材料可及性，进行工艺优化研究。⑤中试生产研究和工业化生产——通过中试生产研究及工程化研究，发现前述工艺的放大效应及商业化生产的综合成本，最终确立适应规模化生产的工艺及质量控制体系。
制备路线选择是在全面文献研究结合自身工作积累的基础上，按上述要求拟定制备路线。可以根据阶段目标的不同要求，拟定多条候选路线。比如在研究前期，为尽快取得目标结构，成本可暂时不作为主要因素，可在后期工艺优化时考虑。安全、环保、职业防护则一开始就不可放松，另外，作为药用物质的合成路线选择要尽可能减少相关杂质（原料及中间体残留、副产物、金属催化剂、残留溶剂）的产生，特别是尽力避免遗传毒性的相关杂质的产生，这是与一般化学物质合成路线选择相比最为重大的区别。
对于通过微生物发酵或从动、植物中提取获得的原料药的制备路线选择时，除了要考虑上述一般性原则外，还要特别关注起始原材料中目标化合物的含量。
原料药起始原料的选择，不仅影响后续工艺路线构成，还将对原料药最终产品质量控制带来直接影响，起始原料的选择需要综合全面考虑。
1.平衡原料药生产步骤与产品最终质量控制。一般来说，靠工艺前端的物料属性或操作条件的改变，对原料药最终产品质量的潜在影响相对较小。原料药生产步骤的长短与风险之间的关系需要考虑原料药的物理性质以及杂质的形成、转化及清除。
2.有利于对原料药以及生产工艺进行充分控制，特别是杂质在工艺中是如何产生的，工艺改变如何影响杂质的形成、转化和清除，以及用该工艺进行商业化生产的可行性。
3.便于对最终产品杂质的控制，申报的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤。
4.采用汇聚型原料药合成路线的每一个分支均始于一个或多个起始原料。针对每一个分支，各自的起始原料都要考虑到对原料药最终产品质量的影响。
5.起始原料应当具有明确化学性质和结构，未分离的中间体通常不宜作为起始原料。
6.起始原料应当是原料药的“重要结构片段”。强调“重要结构片段”是为了把起始原料与试剂、溶剂以及其他原材料区分开来。用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学品通常视为试剂。
同时应对提出的所有起始原料进行确认，提供合适的质量标准。应对提出的合成和半合成原料药的起始原料的合理性进行论证，如分析方法中是否有检测起始原料中杂质的能力；在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的转化和清除；每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略等。
在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，研发者需要对制备工艺反复试验和优化，以获得安全、环保、稳定、成本合理并适合工业化生产的工艺。工艺优化可以从以下6个方面考虑：
此时关键工艺参数（critical process prameter，CPP）和关键物料属性（critical material attribute，CMA）应包含在正常操作范围内。只要工艺参数不超出范围，工艺就可以产出一致的合格产品。在质量源于设计（quality by design，QbD）理论中，关键起始物料的目标质量被定义为关键物料属性（CMA）。
该研究可以确认关键工艺参数和关键物料属性，通过实行失效模式和效果分析（failure mode and effect analysis，FMEA），在工艺设计或生产工艺真正实现之前发现工艺的弱点，进行监测和控制。
如延长反应时间，考察副反应和降解杂质；延长干燥时间，考察产品干燥条件下的稳定性等。
这是出于安全考虑及产品稳定性。确定反应工艺危险度，以此改进安全设施设计，完善风险控制措施。
通过往原料里或中间体里加入一定量的杂质标准品，考察工艺去除杂质的能力，可以有效建立原料或中间体的质量标准。
一是考察供应商供应物料的可用性情况，选择供应商；二是为放大作准备。
关键中间体对终产品的质量和安全性有重要的影响，需要对其质量进行控制。对于新结构中间体，其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。特别要重视与终产品杂质相关、有传递关系的杂质，这些成份最好在起始原料及中间体中控制，以保证目标产品中的杂质能除得尽量彻底，达到从源头控制的目的。
关键步骤及关键工艺参数对终产品的质量具有重大影响，关键工艺参数微小的改变可对后续工艺和产品质量产生明显影响。要列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。提供详细的研究、确定过程及依据。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，说明标准制定的依据，对重要中间体的关键质控方法，提供必要的方法学验证资料。若涉及异构体杂质，应明确异构体控制的方法和标准。
对于新结构中间体，应确证其结构，并对理化常数、质量控制（定性、定量）进行研究，主要内容见表3-1。对于一般中间体，可以进行定量控制。对于多肽类化合物含有较长序列的中间体还应进行氨基酸分析、序列分析、质谱、比旋度分析等。
表3-1 新结构中间体的特性鉴定和质量控制研究
杂质研究侧重对所控制杂质的分析方法建立和方法学的验证研究。杂质谱分析侧重对实际存在和可能潜在的杂质进行综述性分析，基于理论分析和试验测定结果，推测杂质的产生、去向和消除的可能途径，从而建立基于QbD理念的杂质控制策略。理解杂质的形成、转化（杂质是否发生反应和发生结构的转变）和清除（杂质是否能够通过重结晶、萃取等操作除去）以及与原料药关键质量属性的最终杂质之间的关系非常重要。由于杂质通过多个工艺步骤产生，因此应当通过评价工艺来建立合适的杂质控制策略。
结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）和结构特点、降解产物等，对可能的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂、基因毒性杂质和元素杂质等，分析杂质的来源和类别，明确杂质的性质（一般毒性杂质或是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。
对于不同类型的杂质，应建立与之相应的分析方法并进行方法学验证。对于有机杂质，尽量使用对照品进行方法验证，并开展降解途径与降解产物的系统研究。
三废是指工艺中产生的废气、废水、废渣。有些三废中含有有毒、有害物质，必须进行无害化处理，以满足环保要求。
三废处理应从革新工艺出发，从工艺源头减少三废的产出，其次是考虑综合利用，最后才是无害化处理。三废处理是完整原料药制备工艺不可缺少的组成部分，一条合格的制备工艺路线，必须包括对所产生三废的处理措施，既符合国家环境保护要求，又满足经济要求。在工艺研究中，应尽可能避免或减少使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，减少三废排放，以减轻三废处理压力。
废水主要包括工艺废水、冲洗废水、回收残液、辅助过程废水等；常用处理方法有物化法、化学法、生化法、其他组合工艺等。废气包括含悬浮物废气、来源于原材料的粉碎/粉状药品等、含无机物废气（包括HCl、NO等）、含有机物的废气；处理方法有冷凝法、吸收法、吸附法、直接燃烧法、催化燃烧法。废渣包括蒸馏残渣、失活的催化剂、废活性炭、反应残渣、不合格的中间体和产品等；处理方法有综合利用法、焚烧法和填埋法。
中试生产研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用未来工业化相似的条件进行工艺放大研究的过程。
1.中试生产研究的目的是复审、确证实验室研究确定的反应条件的放大效应，及研究选定的工业化生产流程、原料及工艺布局的合理性，为正式生产条件的确定提供重要参考数据，核定商业生产的物料量和消耗等。中试生产研究中如发现与实验室研究有较大出入的结果时，需要全面分析原因，必要时再进行实验室研究。
2.中试生产研究的意义
1）中试生产研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节。
2）提供质量标准、稳定性、毒理、临床研究用样品，应是经中试生产研究确定工艺制备的样品。
3）根据中试生产研究结果制定或修订中间体和成品的质量标准。
4）为大生产设备选型提供依据。
5）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。
6）通过中试生产研究可发现问题，规避风险，发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，减少药品研发的风险。
中试生产研究是原料药制备从实验室阶段过渡到工业化阶段不可缺少的环节，是考察该工艺能否工业化的关键。在工艺优化和放大过程中，中试生产研究的工艺在药物技术评价中具有非常重要的意义，是评价原料药制备工艺可行性的关键，是质量研究的基础。药物研发者应特别重视原料药的中试生产研究。中试生产规模工艺的设备、流程应与工业化生产基本一致。
中试生产研究的主要内容包括：
1）考核实验室提供的工艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。
2）确定未来工业化生产起始原料、试剂及有机溶剂的规格或标准。
3）验证实验室工艺是否成熟合理，评估工业化生产的可行性。
4）全面考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。
5）根据中试生产研究资料制定或修订中间体和成品的分析方法、质量标准。
6）根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。
7）提出“三废”的处理方案。
8）提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。一般来说，中试生产研究所采用的原料、试剂的规格应与工业化生产时一致。
综合分析是原料药制备工艺研究的重要内容。经对实验室工艺、中试工艺和工业化生产工艺这三个阶段的深入研究，研究者对整个工艺应有全面的认识，从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。
原料药的制备工艺应当指明工艺开发过程中的重要变更，将相关原料药批次与用于制备这些样品的制备工艺的开发阶段相关联，充分阐述变更的理论依据和实验结果，风险预测，形成逻辑清晰综合材料，以便研究信息的准确传递和理解。
制备工艺开发方面的总结应对制备工艺开发过程中的重要里程碑进行描述，并解释它们是如何链接起来以确保获得预期原料药的质量。包括：①原料药关键质量属性目录；②制备工艺的演变阶段及控制策略的相关变更方面的简述；③确认对原料药的关键质量属性产生影响的物料属性及工艺参数的简述；④任何设计空间开发方面的简述。
药品质量一直受到社会各界的关注。人们对药品质量管理的理念也随着技术进步而不断深化。从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，现在又提升到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”［即“质量源于设计”（QbD）］理念。原料药的质量控制要同样适应这个理念，这就要求原料药制备工艺的研究，从一开始就要将有利于终端产品质量的控制贯穿于整个研究工作中，包括初始原料选择、工艺路线确定、过程控制，以及催化剂、关键试剂选择，等。也就是要在研究工作中强化注册监管，确保药品质量和安全。
药品的质量设计是以预先设定的目标产品质量概况（target product quality profile，TPQP）为研发的起点，在了解关键物质属性（critical material attribute，CMA）的基础上，通过试验设计（design of experiment，DoE），理解产品的关键质量属性（critical quality attribute，CQA），确立关键工艺参数（critical process parameter，CPP），在原料特性、工艺条件、环境等多个因素的影响下，建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间（design space），并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系（product quality system，PQS），整个过程强调对产品和生产的认识（见图3-1）。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。
图3-1 基于QbD理念的原料药开发要素及流程
EHS管理体系是环境管理体系（enviromental management system，EMS）和职业健康安全管理体系（occupational health and safety management systems，OHSAS）的整合。EHS是环境（environment）、健康（health）、安全（safety）的首字母组合。显而易见，EHS管理体系就是要求产业化的原料药的制备工艺要同时满足这三方面的监管要求，要有利于环境友好、职业健康及生产安全，这也是一个企业的社会责任感的体现。随着社会经济的进步，EHS的要求已经成为业界普遍的原则，特别是对于产品国际化的企业，如果没有全方位地满足EHS要求，其产品将不可能进入国际市场。
绿色化学就是在化学品的设计、制造和使用过程中利用一系列的原则来减少，甚至消除有毒有害物质的使用或在过程中的生成。其核心是利用化学原理从源头上减少和消除工业生产对环境的污染；反应物的原子全部转化为期望的最终产物。绿色化学原料药生产可持续健康发展追求的目标，相应的无毒、无污染的合成技术，如环境友好型“洁净”反应介质的研究和发展也成为绿色化学的研究重点。
以下是评估一条合成路线、生产过程或化合物是否符合绿色化学要求的指导方针和标准：
1）防止污染优于污染形成后处理。
2）设计合成方法时应最大限度地使所用的全部材料均转化到最终产品中。
3）尽可能使反应中使用和生成的物质对人类和环境无毒或毒性很小。
4）设计化学产品时应尽量保持其功效而降低其毒性。
5）尽量不用辅助剂，需要使用时应采用无毒物质。
6）能量使用应最小，并考虑其对环境和经济的影响，合成方法应在常温、常压下操作。
7）最大限度地使用可更新原料。
8）尽量避免不必要的衍生步骤
9）催化试剂优于化学计量试剂。
10）化学品应设计成使用后容易降解为无害物质的类型。
11）分析方法应能真正实现在线监测，在有害物质形成前加以控制。
12）化工生产过程中各种物质的选择与使用，应使化学事故的隐患最小。
微波辅助有机合成（microwave-assisted organic synthesis，MAOS）技术在药物合成与新药开发等领域中得到了非常广泛的应用，如成环反应、取代反应、酰化反应等，与经典的有机反应相比，MAOS具有缩短反应时间、提高反应收率、污染少等特点。对于含有热不稳定催化剂的催化反应、立体选择性反应等，MAOS的应用价值更大。
基于微反应器，通过泵输送物料并以连续流动模式进行化学反应的技术称为连续流微反应技术。反应装置通常由微反应器（包括微混合器、微换热器、微分离器、微控制器和背压阀等）与泵相连而成，包括单步转化、多步连续反应、在线检测分析、分离纯化、萃取、结晶、过滤和干燥等环节和相应的自动化控制系统。
相比于传统釜式合成方式，该反应技术具有传质传热效率高、安全、没有放大效应、过程重复性好、产品质量稳定、连续自动化操作和时空效率高等优势。实验室反应系统可实现从µg级到kg级的药物合成制备，工业上采用多反应器数目并行放大方式可实现吨级的产量。连续流微反应器模块在各步工艺衔接和后处理方面的定型产品还不多，但由于具有连续处理方便、自动控制程度高等特点，已成为原料药生产的热门工程技术。
在线分析是指对反应过程中产生的物质成分或物性参数进行连续监测的分析技术。在线分析仪器不仅能为过程控制提供所需的实时分析，加速工艺优化研究进程。在线分析分为四种：①间歇式在线分析；②连续式在线分析，让样品经过取样专用支线持续通过测量系统进行检测；③直接在线分析，将化学传感器直接安装在主流程中实时进行检测；④非接触在线分析，探测器不与样品接触，靠敏感元件把被测介质的物理性质与化学性质转换为电信号进行检测。
随着传感器、自动控制等技术的提高，以及适应高效、安全生产的要求，在线分析技术应用越发成熟，先进国家已将在线控制列入常规质量控制要求中。