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癫痫持续状态（status epilepticus，SE）是一种比较常见，并且威胁生命的状态。根据1981年国际抗癫痫联盟（ILAE）分类和术语委员会的定义，SE指一次抽搐发作持续足够长时间，或反复抽搐发作而发作间期意识未恢复。2001年该定义修改为：发作时间超过该类型大多数患者的发作持续时间，或反复发作，在发作间期中枢神经系统功能未恢复到正常基线。早期规范的药物治疗和系统全面的生命支持，能防止因惊厥时间过长导致的不可逆性脑损伤和重要脏器功能损伤，是改变SE不良预后的关键。随着临床试验和基础研究的不断深入，关于惊厥性SE发作持续时间的认定，从最早的30分钟逐渐缩短至Lowenstein等提出的适合临床应用操作的定义中的每次惊厥发作持续5分钟以上，或2次以上发作，发作间期意识未能完全恢复。2015年ILAE提出新的SE定义，这个定义是概念性的，即癫痫持续状态是由于终止癫痫发作的机制障碍或有了新的致痫机制导致了异常延长（ t 1 时间后）的痫性发作。癫痫持续状态可能有长期后果（ t 2 时间后），依发作类型和发作持续时间不同，造成的长期损伤不同，包括：神经元死亡、神经元损伤、神经网络改变。
惊厥性癫痫持续状态（convulsive status epilepticus，CSE）在所有癫痫持续状态的类型中，病情最急、最重，表现为持续的肢体强直、阵挛或强直-阵挛，并伴有意识障碍，包括意识模糊、嗜睡、昏睡或昏迷。
非惊厥性癫痫持续状态（non-convulsive status epilepticus，NCSE）指基线的行为和/或精神意识改变，并伴随脑电图的持续痫性放电活动。其中，有一种类型称为微小发作持续状态（subtle status epilepticus，SSE），常发生在CSE发作后期，表现为不同程度的意识障碍伴（或不伴）微小面肌、眼肌及肢体远端肌肉的节律性抽动，脑电图显示持续性痫性放电活动。
当足够剂量的一线抗SE药物，如苯二氮䓬类药物进行治疗，症状控制欠佳，而后续另一种抗癫痫药物治疗，仍无法终止惊厥发作和脑电图痫性放电即产生难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）。
2011年Shorvon在第3届伦敦-因斯布鲁克SE研讨会上提出，当麻醉药治疗SE超过24小时（包括麻醉药维持或减量过程），临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发时，定义为超级难治性癫痫持续状态（superrefractory status epilepticus，super-RSE）。
1.尽早治疗，遵循SE处理原则，尽快终止发作。
2.查找SE病因，如有可能进行对因治疗。
3.支持治疗，维护患者呼吸、循环及水、电解质平衡。
早期SE多数发生于院外（通常未建立静脉通道），有效的院前治疗可以明显缩短SE的持续时间。院前治疗可选择肌内注射咪达唑仑。
根据医疗机构药物配备情况，在遵循总体原则的基础上，建立可行的操作流程。
第一步（0～5分钟）：
稳定生命体征，检查呼吸与循环系统，如有可能，给予吸氧；检测血糖，评估癫痫发作持续时间。如考虑是异常延长的癫痫发作，若无静脉通道，立即肌内注射咪达唑仑0.2mg/kg（每次≤10mg）；若有静脉通道，给予地西泮0.15～0.2mg/kg（每次≤10mg）。
第二步（5～20分钟）：
记录发作时间，如超过5分钟，给予地西泮0.15～0.2mg/kg（每次≤10mg）缓慢静脉推注。
第三步（20～40分钟）：
丙戊酸钠30mg/kg，每分＜6mg/kg静脉推注，如丙戊酸钠有效，可静脉滴注维持1～2mg/（kg·h）；或左乙拉西坦60mg/kg，最大剂量1000～3000mg/次，静脉滴注；也可以苯巴比妥20mg/kg，以50～100mg/min，静脉推注。
第四步（40分钟后）：
全身麻醉加以下方法之一，静脉推注丙泊酚2mg/kg，后续1～10mg/（kg·h）静脉泵入或静脉推注咪达唑仑0.2mg/kg，后续0.05～0.4mg/（kg·h）静脉泵入。在最后一次临床发作或脑电图痫样放电后继续麻醉至少24～48小时，方可缓慢减量，向常规治疗过渡。
下列药物治疗流程（图1-2）可供参考。
在非惊厥性癫痫持续状态的处理中，持续视频脑电图监测对于NCSE患者的判断和治疗是必需的。针对导致NCSE的病因治疗亦非常重要。是否需要积极治疗NCSE，取决于患者的预后及治疗是否可以改善预后。NCSE个体化治疗的处理原则是：
1.积极寻找病因，进行病因治疗。
2.对于癫痫患者的NCSE，可临时应用苯二氮䓬类药物，并进行口服抗癫痫药物的调整。
图1-2 惊厥性癫痫持续状态药物治疗流程图
3.对于危重患者惊厥性癫痫持续状态后的NCSE，治疗原则同惊厥性癫痫持续状态，使用治疗惊厥性癫痫持续状态的三线药（麻醉药），并在脑电图监测下进行治疗。
4.对于缺氧后脑损伤患者的NCSE，尤其伴有低血压者的NCSE，治疗可相对保守。
一旦初始治疗失败，31%～43%的患者将进入RSE，其中50%的患者可能成为super-RSE。此时，紧急处理除了即刻静脉滴注麻醉药外，还须予以必要的生命支持与器官保护，以防惊厥时间过长导致不可逆的脑损伤和重要脏器功能损伤。关于RSE终止后如何选择过渡药物，尚无相关研究。推荐：静脉注射咪达唑仑0.2mg/kg，后续持续静脉泵注0.05～0.40mg/（kg·h），或静脉注射丙泊酚2mg/kg，可追加1～2mg/kg直至发作控制，后续持续静脉泵注1～10mg/（kg·h）。持续脑电图监测尤显重要，脑电图呈暴发抑制模式通常作为麻醉深度的目标，脑电图监测目标为脑电图痫样放电停止，并维持24～48小时。RSE终止后，即刻予以口服AED，如左乙拉西坦、卡马西平（或奥卡西平）、丙戊酸等单药或联合用药治疗。口服药物的替换需达到稳态血药浓度（5～7个半衰期），静脉用药至少持续24～48小时，方可依据AED血药浓度逐渐减少静脉滴注麻醉药。
目前，对于超级难治性癫痫持续状态尚缺乏有效的治疗手段，super-RSE的治疗尚处于积极探索与研究阶段。可能有效的手段包括使用氯胺酮、吸入性麻醉药，免疫治疗（如甲泼尼龙、大剂量免疫球蛋白、血浆置换等），生酮饮食疗法，低温治疗，神经调控等。
氯胺酮是非竞争性NMDA受体拮抗剂，可能在RSE后期起重要作用。已有病例报道，氯胺酮被成功用于控制super-RSE，一般首次给予负荷剂量2mg/kg，维持剂量为0.5～5mg/（kg·h）。有别于大多数抗癫痫药物，氯胺酮最大的优点是对心血管系统的抑制作用较少，甚至可能通过升高血压而增加脑血流和颅内灌注，继而升高颅内压，缺点是可能存在神经毒性。
有文献报道，异氟烷或地氟烷治疗super-RSE，30例患者中27例有效，3例失败。异氟烷和地氟烷的优点是给药容易掌控，但须权衡治疗风险，尤其是神经毒性等严重不良反应。
生酮饮食疗法通常是禁食24小时后，予以4∶1生酮饮食，同时避免摄入葡萄糖（密切监测血糖、血β羟丁酸和尿酮体水平）。丙酮酸羧化酶和β氧化缺陷患者禁用生酮饮食。需要注意的是，生酮饮食与皮质类固醇同时应用可抑制酮体生成，与丙泊酚同时应用可出现致命性丙泊酚输注综合征。
有文献报道，皮质类固醇（静脉注射甲泼尼龙1g，连续3～5日）治疗super-RSE，37例患者中31例有效，6例失败，但其最佳剂量、疗程和疗效均不明确；静脉注射免疫球蛋白［0.4mg/（kg·d），连续35日］，43例super-RSE患者中，10例有效，33例失败；血浆置换（置换1.0～1.5倍血浆容量，隔日1次，连续5～6次）治疗super-RSE患者14例，12例有效，2例失败。若考虑免疫介导机制参与的super-RSE，可尝试免疫调节治疗。
低温治疗的理论基础是发挥神经保护和减轻脑水肿作用。低温（31～35℃）时需使用麻醉药，正是低温（20～61小时）与麻醉药的联用使临床抽搐发作和脑电图痫性放电得到有效控制。但是，低温和麻醉药均有致心律失常、肺部感染、血栓形成、肠麻痹、酸碱和电解质失衡等不良反应的风险，这些风险在轻度低温（32～35℃）时可控。
大量临床研究资料显示，CSE患者，尤其是初始苯二氮䓬类药物治疗失败者，常因持续抽搐发作时间过长而出现多种严重并发症，如高热、低氧血症、高碳酸血症、肺水肿、心律失常、低血糖、代谢性酸中毒和横纹肌溶解等；同时，AED或麻醉药的应用也可引起各种药物不良反应，如呼吸抑制、循环抑制、肝功能损害和骨髓抑制等。因此，针对CSE患者应加强生命体征监测和重要器官功能监测，并予以生命支持与器官保护措施。应将CSE患者收入重症监护病房，以加强监护与治疗。
CSE患者反复惊厥发作后期可出现临床发作不典型（抽搐局限化、幅度减弱），或临床发作控制后处于NCSE状态，仍有可能影响预后。因此，有必要实施持续脑电图监测，以发现脑内异常放电。持续脑电图监测在获取痫性放电证据、指导调整药物治疗策略，尤其是判断麻醉药剂量是否达到治疗目标方面极具优势。所有RSE患者均应在尽可能短的时间内开始脑电图监测，监测时间至少24～48小时，即便AED减量，也须继续监测，以及时对症处理或调整药物，预测癫痫复发。此外，还需加强减轻脑水肿措施等其他脑保护措施。
多项RCT研究证实，CSE患者在症状发作或初始AED治疗过程中可能出现呼吸抑制，用药期间必须加强呼吸功能监测。对持续抽搐和应用麻醉药的患者，应即刻给予气管插管和机械通气。RSE或super-RSE患者由于持续发作和持续接受麻醉药或AED治疗，意识障碍时间延长，气管插管和机械通气时间延长，导致医院获得性肺炎或呼吸机相关肺炎风险增加，必须加强肺炎防控和肺功能保护。
无论使用AED还是麻醉药，均须监测患者血压，必要时给予升压药物。
用药期间，须加强患者的肝功能监测与保护。原发疾病、癫痫发作后状态和AED（或麻醉药）均可引发神经性胃肠动力障碍。因此，应用麻醉药时须监测患者的胃肠动力状态，控制胃残余量＜100ml，必要时改鼻胃管为鼻肠管喂养或肠外营养支持。
用药期间，须监测患者的周围血象，必要时酌情减少药物剂量或更换药物。
CSE患者经常出现内环境紊乱，如呼吸性或代谢性酸中毒（发生率约35%）、高氮质血症、高钾血症、低钠血症、低血糖或高血糖等，其不仅直接导致神经元损伤，还会引起其他多器官功能损害。因此，监测和维持患者体内酸碱平衡与电解质平衡十分重要。通常，代谢性酸中毒随着CSE发作的终止而迅速改善，故不强调过早应用碳酸氢钠溶液。但是，对于持续大量静脉滴注以丙二醇或甲醇为溶剂的巴比妥类药物或麻醉药的患者，一旦出现高阴离子隙性代谢性酸中毒，应考虑丙二醇或甲醇中毒可能，须予以停药或换药。
CSE患者经常伴随高热，导致神经元损伤和多器官系统功能损害。因此，必要时需进行核心（膀胱或直肠）体温监测，以指导体表降温或血管内降温的实施。
如有条件，应进行AED血药浓度监测，评估疗效及药物不良反应，及时调整药物治疗方案或对症处理。
（高乐虹 陈卫碧 王 黎 齐晓涟）