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支气管哮喘（哮喘）以慢性气道炎症为特征，这种慢性炎症导致气道高反应性的发生与发展。临床上表现为反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和/或早晨发作、加剧，同时伴有可变的气流受限。哮喘是一种异质性疾病。
哮喘是影响全球所有人的健康的严重问题。它在许多国家的患病率呈现上升趋势，尤其是儿童。尽管一些国家的哮喘住院治疗和死亡率下降，但哮喘仍然给医疗保健系统和社会带来不可承受的负担，对家庭造成困扰。
运动、变应原或刺激物暴露、天气变化或病毒性呼吸道感染等因素均可引发患者发生哮喘。
哮喘的发病是遗传和环境两者共同作用的结果，但很多变应原和触发因素会导致哮喘急性发作。目前哮喘的具体发病机制不明确，多数理论认为变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及自主神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。
按照疾病的临床症状特点分为3 期。①急性发作期：指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发；②慢性持续期：指患者每周均不同频度和或不同程度地出现喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状；③临床缓解期：指患者无喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状并维持1 年以上。
见较多的嗜酸性粒细胞。
发作时呈阻塞性通气功能障碍，残气量及残气量与肺总量比值增加，支气管激发试验阳性，支气管扩张试验阳性。
X 线可见两肺的透亮度增加，呈过度通气状态，缓解期无明显异常；胸部CT 部分患者见支气管壁增厚、黏液阻塞。
外周血中的变应原特异性IgE 增高。
发作时出现缺氧，PaCO 2 下降，pH 上升。当PaCO 2 较前增高时，即使在正常范围内也要警惕严重气道阻塞的发生。
（1）反复发作喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽，夜间及晨间多发，常与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激及上呼吸道感染、运动等有关。
（2）发作时双肺可闻及散在或弥漫性哮鸣音，呼气相延长。
（3）上述症状和体征可经治疗后缓解或自行缓解。
有气流受限的证据［在随访过程中至少有1 次气流受限的证据，第1 秒用力呼气容积（FEV 1 ）/用力肺活量（FVC）＜0.75］，同时具备以下气流受限客观检查中的任何一条：
（1）支气管扩张试验阳性（吸入支气管扩张药后，FEV 1 增加＞12%且绝对值＞200ml）。
（2）呼气流量峰值（PEF）的平均每日昼夜变异率＞10%（每日监测2 次PEF，至少2 周）。
（3）抗感染治疗4 周后，肺功能显著改善（与基线值比较，FEV 1 增加＞12%且绝对值增加＞200ml）。
（4）运动激发试验阳性（与基线值比较，FEV 1 降低＞10% 且绝对值降低＞200ml）。
（5）支气管激发试验阳性（使用标准剂量的乙酰甲胆碱或组胺，FEV 1 降低≥20%）。
符合上述1、2 两条，并除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽，可以诊断为支气管哮喘。
尽快缓期症状，解除支气管痉挛和改善缺氧，恢复肺功能，预防进一步恶化或复发的风险。
控制症状并尽量减少未来恶化的风险，减少固定气流受限的风险和治疗的副作用。
当哮喘症状控制且肺功能稳定至少3 个月后，治疗方案可考虑降级。
主要包括抗炎和扩张支气管治疗。抗炎药包括GC、色甘酸钠、酮替芬及某些炎症介质拮抗剂；支气管扩张药包括β 2 受体激动剂、茶碱类药物和抗胆碱药。
依据疾病发作的严重程度分级，选择不同方式的糖皮质激素治疗。
（1）中至重度发作和危及生命的危重度发作患者应尽快使用全身用激素。
1）严重的急性发作患者或不宜口服激素的患者应及时静脉注射或静脉滴注激素。推荐用法为甲泼尼龙40～80mg/d 或琥珀酸氢化可的松400～1000mg/d分次给药。无激素依赖倾向者可在短期（3～5 天）内停药，有激素依赖倾向者应酌情延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药。静脉给药和口服给药的序贯疗法可减少激素用量和不良反应，如静脉使用激素2～3 天，继以口服激素3～5 天。
2）口服激素的吸收好、起效时间与静脉给药相近，因此中至重度急性发作的哮喘患者可口服激素。推荐用法为泼尼松或泼尼松龙0.5～1.0mg/kg，或等效的甲泼尼龙片。
（2）轻至中度急性发作的患者可选择在家庭或社区中治疗，主要治疗措施为重复吸入速效支气管扩张药或ICS 联合制剂。ICS 的剂量应增加，至少为基础剂量的2 倍，最高剂量可达布地奈德1600μg/d 或等效的其他ICS；条件允许者可雾化吸入布地奈德混悬液1～2mg/次，3 次/d。如果治疗反应不佳，尤其是在控制性治疗的基础上发生急性发作，应加用全身用激素。
一旦诊断明确，应尽早开始哮喘的控制性治疗。大多数哮喘患者推荐吸入低剂量的ICS 作为初始治疗方案；若患者常有哮喘症状、夜醒每周1 次及1 次以上或存在任何危险因素，推荐中/高剂量的ICS 或低剂量的ICS/IABA 治疗。
每3 个月减少25%～50%的ICS 剂量是安全可行的。若患者使用最低剂量的控制药物达到哮喘控制1 年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用激素类药物治疗。
无论哮喘急性发作期、慢性持续期，还是临床缓解期都适用GC。
（1）ICS 作不作为首选的治疗哮喘的缓解性药物？
1）《支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识》（ 2018）已经明确指出哮喘急性发作时应注意选择全身用激素（口服或静脉激素给药），而非ICS。主要因为ICS 起效很慢，通常规律吸入1～2 周才能起效。布地奈德是起效最快的吸入制剂，起效时间需要3 小时。因而，吸入性GC 不作为哮喘急性发作的首选。
2）《支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识》（ 2018）指出急性哮喘发作时激素可通过溶液雾化吸入，并推荐布地奈德溶液等吸入性激素经以压缩空气或高流量氧气为动力的射流装置雾化吸入，对患者吸气配合的要求不高，起效较快，适用于哮喘急性发作时的治疗。用法为0.5～1mg/次，2 次/d；中至重度患者1～2mg/次，3 次/d。布地奈德混悬液说明书中指出，吸入布地奈德混悬液后，对哮喘症状控制情况的改善出现于开始治疗后的2～8 天，但在随后的4～6 周仍没有达到该药的最大治疗收益。其他ICS 均不作为哮喘急性发作的首选，主要作为哮喘非发作期的维持治疗，以及作为急性发作期控制后的“序贯疗法”。
（2）哮喘急性发作时口服和静脉给药方式何者更佳？如果选择口服激素，是否有必要再增加静脉激素治疗？
研究显示，口服和静脉给药的疗效相当，而口服药物的花费更少，因此可作为首选。对于伴有呕吐、气管插管等不便于口服药物的患者，可使用静脉给药方式。在口服激素的基础上增加静脉激素治疗并未进一步改善疗效。因此，通常无须在口服激素的情况下再添加静脉激素治疗。
（3）在哮喘症状恶化的情况下，全身应用GC 的时机是什么？全身应用GC 的剂量是多少及持续多长时间？是否需要逐渐停药？
1）使用时机：新增加缓解剂和控制药物治疗2～3 天仍然不能控制症状；肺功能迅速恶化的患者，预计PEF 或FEV 1 ＜60%者立即使用；急性发作患者既往有需要使用口服糖皮质激素控制急性发作者需要立即使用。
2）对于大部分成年患者，口服泼尼松50mg/d 持续5～7 天；对于6～11 岁的儿童，推荐剂量的口服糖皮质激素为1～2mg/（kg·d）至最高40mg/d（证据B），通常为3～5 天。
3）给药时间＜2 周者不需要逐渐停药。
（4）长期应用ICS 的患者在急性发作时是否需要增加剂量？
目前关于急性发作期是否增加ICS 剂量存在争议。一篇系统评价显示，在哮喘急性发作时增加ICS 剂量与保持原剂量不变的方案相比，治疗失败（需要使用系统性糖皮质激素）的风险OR 值为0.89（95% CI=0.68～1.18），结果并未显示出具有统计学意义的改善。越来越多的证据表明，较高的ICS 剂量可能有助于防止哮喘继续恶化。患者的PEF 下降后ICS 剂量增加4 倍（平均2000μg/d 丙酸倍氯米松当量）后，需要口服糖皮质激素的可能性显著降低。在急性恶化的成人患者中，持续高剂量的ICS 7～14 天（500～1600μg/d 丙酸倍氯米松-氢氟烷烃当量）与短程口服糖皮质激素具有相同的效果。
糖皮质激素在成人或青少年哮喘治疗过程中的低中高剂量组见表4-1。4 岁及4 岁以下的儿童每日吸入糖皮质激素剂量见表4-2。
对于哮喘症状发作，需要短效β 2 受体激动剂（SABA）治疗少于每月2 次；近1 个月没有哮喘发作；没有哮喘发作加剧的危险因素，包括上一年的哮喘发作没有恶化的患者（D 级推荐）。
不常发作的哮喘患者，但伴有1 种或多种急性加重的危险因素，例如低肺功能患者，或上一年因为哮喘加重需要口服GC的患者，或已经因为哮喘的原因住进重症监护病房的患者（D 级推荐）；对于哮喘症状发作，需要SABA 治疗每月2 次或每周2 次的患者，或者每月1 次或多次因哮喘发作导致惊醒的患者（B 级推荐）；对于哮喘症状发作，需要SABA 治疗每周2 次以上的患者（A 级推荐）。
哮喘症状持续存在，或者每周1 次或多次因哮喘而醒来，特别是合并高风险因素的患者（A 级推荐）。
严重不受控制的哮喘或急性发作患者的初始治疗。
表4-1 低、中、高剂量的吸入性GC 概述
续表
注：CFC 为氯氟烃推进剂；DPI 为干粉吸入剂；HFA 为氢氟烷烃推进剂；pMDI 为常见压力定量吸入器；n.a.为资料不详。该表中“低”“中”和“高”剂量基于已发表的研究，不是等效剂量，可用于直接比较，但可能存在变异。
表4-2 4 岁及4 岁以下的儿童每日吸入低剂量的类固醇激素
注：HFA 为氢氟烷烃推进剂；pMDI 为压力定量气雾吸入器。
GC 通过与糖皮质激素受体（GR）结合，会阻止AP-1 和NF-κB 等因子与GR 结合，从而抑制促炎性介质（IL-1、2、5、6、8、13，TNF-α，RANTES，嗜酸性粒细胞趋化因子，GM-CSF，金属蛋白酶，ICAM-1 等）释放，产生强大的抗炎作用。GR 存在于气道的各种细胞中，GC 是治疗气道疾病的最有效的抗炎药，它作用于气道内的所有细胞，以抑制气道炎症或防止炎症细胞再进入细胞，这种抗炎特性对哮喘的治疗非常重要。
GC 的定位与原则 哮喘是一种气道非特异性炎症，有多种炎症细胞和介质参与并相互作用，致使气道阻塞，产生对各种刺激物的高反应性。GC 可以作用于哮喘的多个环节，针对不同的炎症细胞和介质起到有效的控制作用，因而GC 是治疗哮喘的最有效的抗炎药。
GC 与β 2 受体激动剂之间相互作用。GC 可以增加细胞表面的β 2 受体表达，拮抗长期使用β 2 受体激动剂导致的β 2 受体下调；GC还可以增强β 2 受体与G 蛋白（Gs）偶联，从而增强β 2 受体激动剂的作用，并且GC 能逆转炎症反应中的β 2 受体与G 蛋白（Gs）解偶联；另外，现在越来越多的证据表明β 2 受体激动剂可能影响GR 的功能，从而增强GC 的抗炎作用。
依从性在哮喘疾病中的作用越来越重要，有研究表明大约50%的哮喘患者在长期治疗过程中的依从性差，未按照医嘱按时吸入药物。影响患者依从性的因素有很多：①对疾病的认识欠缺，认为症状缓解后无须再服药；②对激素治疗存在恐惧，担心长期使用激素带来不良反应；③吸入装置使用不正确，用药教育不到位；④长期使用药物会对患者家庭造成一定的经济负担，尤其是收入较低的患者；⑤药物使用的便利性不佳，导致患者遗忘。
是管理哮喘患者的重要措施，具体药学监护过程见表4-3。
表4-3 哮喘患者服药依从性差的改善方案监护表
续表
确保药物有效、纠正不正确的吸入操作、提供吸入制剂使用培训对于哮喘患者的长期治疗十分有益，尤其是部分患者使用ICS 进行持续治疗出现恶化现象，需要考虑患者的吸入技术是否正确。吸入制剂的正确使用监护过程见表4-4。
表4-4 吸入制剂的正确使用监护过程表
在日常临床实践中，使用ICS 导致的不良反应往往被低估。ICS 会引起全身和局部的一些不良反应，这里主要强调局部ADR 的发生和处理。局部不良反应的表现有咽炎、发声障碍、反射性咳嗽、支气管痉挛和口咽念珠菌病等，其局部不良反应的发生率往往与给药剂量、给药方式和患者依从性有关。
环索奈德和布地奈德属于非活性吸入性糖皮质激素，需要被酯酶激活才可以发挥活性，这种酶主要存在肺中，口咽部很少，与活性吸入性GC 丙酸氟替卡松和布地奈德相比，可以很明显地降低局部不良反应的发生。
吸入GC 的粒径＜5μm，更有可能沉积在支气管和细支气管中，而粒径＞5μm 的粒子经常沉积在口腔和咽喉中。当前吸入性GC 装置的颗粒直径大小差异很大，见图4-1。从图4-1 中可以看出干粉装置的粒径大于定量装置的粒径，丙酸氟替卡松通过干粉装置产生的空气粒径最大（＞6μm），而丙酸氟替卡松通过氢氟烷烃（HFA）定量装置产生的粒径约为2.5μm。HFA 抛射剂与氯氟烃（CFC）抛射剂比较可以产生更小的颗粒。在丙酸倍氯米松的研究中发现，使用HFA 抛射剂患者，大约30%的患者发生口咽部沉积，而90%～94%的使用CFC 抛射剂的患者发生口咽部沉积，因而，氢氟烷烃抛射剂将逐渐替代氯氟烃抛射剂。
图4-1 吸入GC 的粒径比较
MMAD：平均粒径；FP：丙酸氟替卡松；DPI：干粉吸入剂；BDP：丙酸倍氯米松；CFC：氯氟烃；BUD：布地奈德；HFA：氢氟烷烃；CIC：环索奈德。
预防口咽念珠菌病的措施包括使用储雾罐的定量装置，并在吸入后使用漱口水立即漱口；治疗时选用含有制霉菌素或两性霉素B 的漱口水。
表4-5 常用的含GC 吸入给药的药物及其装置
1）优点：
使用快捷迅速；携带方便；多剂量装置；一般价格便宜。
2）缺点：
吸入技巧不易掌握；含有抛射剂等，可造成支气管痉挛；所含的CFC 对大气臭氧层有影响，已有不含氟利昂的气雾剂；口咽部的沉积量较高；受极端温度影响。
3）操作步骤：
①拿好气雾剂，将气雾剂底部的外盖打开并用力上下摇匀10 下。②轻轻呼气直到不再有空气可以从肺内呼出。③将气雾剂的喷口放在口中，并合上嘴唇含着喷口。在刚开始吸气的同时用力按下储药罐将药物释出，随着深而长的吸气将药物吸入气道中，直到吸不动为止。④吸气后立即将气雾剂喷口从口中取出，闭嘴，屏气10 秒（在没有不适的感觉下尽可能屏息久些），然后用鼻将气慢慢呼出。⑤用完后盖上盖子，漱口。
4）使用过程注意：
避免未充分摇匀药物；吸气不充分，吸气阀门没有打开；呼吸过快；多次连续吸入；过度呼气。
1）优点：
无须吸气，适用的年龄范围广；减少pMDI 抛射气体蒸发产生的气道内应激反应（如氟利昂效应）；提供药物储存空间，便于患者以任何流速吸入药雾；吸入肺部的药量可达到单用pMDI 的1 倍以上；减少咽喉部的药物存量，提高用药安全度。
2）缺点：
抛射剂对环境有影响；装置明显大于pMDI；不同的储雾罐输送药物的效能差异大；塑料储雾罐可能因为静电作用而影响吸入量。
3）操作步骤：
①将储雾罐的盒子拿开，摇晃气雾剂，并将它接入储雾罐；②将储雾罐的吸口盖上患者的口鼻且尽量贴紧（或将储雾罐的吸嘴紧紧含在口中）；③压一下压力定量气雾吸入器，使1 个剂量的药物释放出来；④储雾罐的吸口紧贴口鼻（或将储雾罐的吸嘴紧紧含在口中），做5～6 次呼吸；⑤使用此方法吸入激素类药物时，除漱口外还应清洁脸部。
1）优点：
使用快捷，携带方便；操作较pMDI 更容易；吸气启动；无须抛射剂，不含CFC。
2）缺点：
一般较pMDI 昂贵；某些可受潮湿环境影响；治疗效果与吸药速度有关，不适合＜4 岁的儿童及严重哮喘发作；剂量定量时容易不准确；患者吸入后无感觉；无准确的计数装置。
3）操作步骤：
①打开并检查指示剂窗口。使用吸入器前，将盖子拧松揭开。检查指示器窗口，看是否还有足够剂量的药物（每20 个计量单位有1 个数字标识，每10 个计量单位间隔会有1 条指示线，最后10 个计量单位的背景为红色，红色出现表示剩余10 次剂量，提示应及时另配一个备以使用）。②上药。将吸入器竖直，将把手向一个方向旋转直到不能再动，然后将其往回转，直到听到咔嚓的响声（这个动作是装入药液）。当药物装好后不要摇晃药瓶。③吸药。呼气，但不可对着吸嘴呼气，再将吸口放在上、下唇之间，快速用口做深呼吸，吸气时药物就被带入肺内。屏住呼吸10 秒以确保药物到达肺的深部，缓慢呼气，不要将气吐入吸入器内，然后盖好盖子。如果装好药物后吸入器倒置或不慎将气吐入吸入器内，则需要损失剂量，重新装药和吸药。④用完后盖上盖子，漱口。
4）使用过程注意：
避免没有垂直旋转把手；快速呼气/无呼气/含着都保呼气；吸气流速不足；手握住赌气孔。
1）优点：
低吸气阻力，吸气量小的老年人和儿童都可以使用；每个剂量预先设置好，不会导致使用前定量时产生错误；不同的吸气流速下输出的剂量稳定性好；每一剂量采用铝箔塑封包装，防潮性能好；有准确的计数装置。
2）缺点：
吸气流速仍有依赖性，不适合＜4 岁的儿童及严重哮喘发作；最大肺部沉积低于都保；口咽部的沉积量较大。
3）操作步骤：
①打开。用一手握住外壳，另一手的大拇指放在拇指柄上，向外推动拇指直至完全打开。②推开。握住准纳器，使得吸嘴对着自己，向外推滑动杆，直至发出咔嗒声，表明准纳器已做好吸药的准备。③吸入。将吸嘴放入口中，从准纳器中深深地平稳地吸入药物，切勿从鼻吸入。然后将准纳器从口中拿出，继续屏气约10 秒，关闭准纳器。④漱口。
4）使用过程注意：
不要将气呼入准纳器中；将吸嘴放入口中；从准纳器深深地平稳地吸入药物，切勿从鼻吸入；将准纳器从口中拿出；继续屏气约10 秒，在没有不适的情况下尽量屏住呼吸；缓慢恢复呼气。
案例： 患者，女，65 岁。10 年前诊断为“支气管哮喘”，经治疗后好转。此后哮喘症状反复发作，闻到刺激性气味或受凉后诱发，每年1～3 次，治疗后均可以缓解。4 天前受凉后出现咳嗽、咳痰（为少量白黏痰）喘息加重、不能平卧而收入院。患者既往不规律使用沙丁胺醇及氟替卡松/沙美特罗治疗哮喘。无食物、药物过敏史。无烟酒嗜好。诊断为支气管哮喘、肺炎。入院第1 天对症处理，氟替卡松/沙美特罗（舒利迭）250/50μg 1 吸b.i.d.、甲泼尼龙40mg i.v.q.d.治疗5 天后哮喘发作有明显改善，静息无喘，活动后有轻度喘息；静脉激素改为口服泼尼松龙30mg q.d.治疗4 天，喘憋较前明显缓解，夜间睡眠可，无喘息发作；泼尼松龙改为20mg q.d.p.o.治疗3 天，减量为15mg q.d.p.o.治疗3 天，继续减量为10mg q.d.p.o.治疗3 天，哮喘发作控制理想，出院。
分析： 除轻度发作以外的哮喘发作均推荐早期全身（静脉和口服）应用GC 治疗，7 天的疗程与14 天同样有效。该患者选择静脉制剂40mg 甲泼尼龙治疗，由于患者入院时症状较重，剂量及给药途径均符合指南推荐。
甲泼尼龙为中效GC 类药物，起效迅速。甲泼尼龙与GR 的亲和力最强，具有较强的抗炎作用，作为常用GC 应用于临床，尤其适用于冲击治疗，因而急性加重期选择甲泼尼龙治疗合理。后续患者病情好转，序贯口服合理。泼尼松龙的抗炎作用与甲泼尼龙相似，后续患者病情好转，序贯泼尼松口服合理，但泼尼松具有复杂的药动学特点，低剂量时呈现非线性药动学特点，因而在停药过程中要警惕病情反跳现象。泼尼松进入体内后主要与CBG 特异性结合，少部分与白蛋白结合。血浆中的蛋白主要以白蛋白为主，而泼尼松龙与CBG 具有高亲和力，CBG 血浆中含量较少，因而泼尼松使用过程中易出现饱和现象。有文献研究发现当泼尼松龙的剂量＞20mg/d 时，CBG 已达到饱和状态，血液中的游离泼尼松龙随着剂量进一步增加而增加。游离状态的激素到达作用位点并与受体相互作用才能发挥效应，所以泼尼松龙的剂量＜20mg/d，尤其＜10mg/d 时其药动学呈非线性，也就是说这个剂量的泼尼松龙大多与CBG 结合，其游离状态激素药动学呈非线性，病情易反跳，需要关注。