第三节
格雷夫斯眼病

一、疾病简介

毒性弥漫性甲状腺肿又称格雷夫斯病，是一种自身免疫性甲状腺疾病，也是甲状腺功能亢进症（甲亢）的常见原因。格雷夫斯眼病（Graves'ophthalmopathy，GO）是格雷夫斯病最常见的甲状腺外表现。格雷夫斯眼病亦称为浸润性突眼、甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）等。

（一）流行病学

GO 的发病率较小，估计男性每年发病率为0.54～0.9 人/10 万，女性每年发病率为2.67～3.3 人/10 万，其中中至重度患者仅占5%～6%。丹麦一项于1992—2009 年调查显示，格雷夫斯病患者中，中重度及极重度GO 患者的患病率为4.9%。

（二）病因及发病机制

格雷夫斯眼病的发生和发展与许多因素有关，如遗传、免疫、环境等。

1.眼眶内的成纤维细胞是导致GO 发病的主要靶细胞，TSH 受体是GO 发病机制中的主要抗原。

2.格雷夫斯眼病的遗传因素可能涉及多个基因，目前提出50 多个相关基因，其中可能以人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ型、细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22（PTPN22）、白细胞分化抗原44（CD44）、促甲状腺激素受体（TSHR）基因等最为重要。

3.在环境因素中，吸烟是一个重要的危险因素，有人观察到83%的格雷夫斯眼病是吸烟者，吸烟者的格雷夫斯眼病较非吸烟者严重。吸烟者的GO 行GC 和眶部放疗后，改善程度较非吸烟者小。放射性碘治疗、精神和机体的重大创伤也是引发GO 的危险因素。

4.还有一些学者提出体液免疫和细胞免疫因素与GO 相关，都还在进一步的研究论证中。

（三）临床表现

GO 的眼部症状是眼睛有沙粒感、眼睛有压力或疼痛（30%）、复视（17%）、流泪/畏光（15%～20%）及视物模糊（7.5%）。GO 的眼部体征有结膜和眼睑水肿、眼球突出、眼睑退缩（＞90%）、限制性眼外肌病变（40%）和视神经功能障碍（5%）。其他临床特征包括胫前黏液性水肿（4%）、肢端肥厚（1%）和重症肌无力（＜1%）。

（四）实验室检查

1.甲状腺功能评估指标

①TSH 测定：临床甲亢、亚临床甲亢和非甲亢性甲状腺毒症患者的TSH 均低于正常值下限；②甲状腺激素测定：在一般情况下，临床甲亢患者的血清TT ₃ 、TT ₄ 、FT ₃ 、FT ₄ 均升高。

2.甲状腺自身抗体

①促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）测定：格雷夫斯病患者的TRAb 阳性率达80%～100%，多呈高滴度阳性；②甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）测定：格雷夫斯眼病患者可见TPO-Ab、TgAb 阳性。

3.眼眶CT/MRI

CT 或MRI 可用于评价格雷夫斯眼病患者的眼外肌大小和密度、眼球位置等，并有助于排除其他病因所致的突眼。

（五）诊断

GO 的诊断一般是通过眼部症状和体征的出现来确定的。目前临床常用的是Bartley 诊断标准：

1.存在眼睑退缩，合并以下体征或检查结果之一即可诊断：①甲状腺功能异常；②眼球突出；③视神经功能障碍，包括视力下降、瞳孔反射、色觉与视野异常，且无法用其他病变解释；④眼外肌受累，眼球活动受限。

2.在无眼睑挛缩的情况下，除必须具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一：①眼球突出；②眼外肌受累或视神经障碍，并排除其他眼病引起的类似症状。

格雷夫斯眼病的病情评估见表3-1。临床活动状态评估（clinical activity score，CAS）见表3-2，CAS ≥3 分提示炎症处于活动状态，分值越高，炎症越重。

二、治疗原则和药物治疗方案

为GO 患者选择最适合的治疗方案要基于其眼部病变的活动性和严重性。

（一）控制危险因素

1.戒烟

目前研究已证实吸烟是GO 的明确的危险因素。对于格雷夫斯甲亢患者，无论其是否合并有GO，都应该督促其戒烟。

2.维持甲状腺功能正常

由于甲亢和甲减都会加重GO 的病情，因此，出现GO 时应尽快恢复甲状腺功能正常并维持稳定。抗甲状腺药物和甲状腺手术本身并不会影响GO 的自然病程。而放射性碘治疗则已明确会促进GO 发生或加重，但这种影响可以通过联合口服GC 来预防。对于吸烟、严重甲亢和新近出现的甲亢患者，在接受放射性碘治疗时应口服泼尼松预防，起始剂量为0.3～0.5g/（kg·d），疗程为3 个月。

（二）局部治疗的全程使用

眼表炎症和眼干燥症是GO 的常见症状，建议对所有GO 患者进行眼表评估，出现眼干燥症的患者应全程使用无防腐剂并具有渗透压保护作用的人工泪液；如有角膜暴露，需要用保护作用更强的凝胶或软膏，尤其是夜间。

（三）轻度GO 的治疗

轻度GO 的病程一般呈自限性，不需要强化治疗，治疗以局部和控制甲亢为主，如戴有色眼镜减轻畏光等不适；使用人工泪液、夜间遮盖角膜以消除角膜异物感，保护角膜；抬高床头减轻眶周水肿；戴棱镜矫正轻度复视。控制甲亢是基础治疗；告知患者戒烟。轻度GO 是稳定的，一般不会发展为中度和重度GO。在硒缺乏地区的一项大型多中心随机双盲安慰剂对照试验结果显示，对于病程较短的轻度GO 患者，6 个月疗程的硒剂治疗可以明显改善生活质量和眼部症状，在硒富足地区及长期非活动期轻度GO 暂无相关证据支持。

（四）中至重度活动期GO 的治疗

中至重度活动期GO 在上述治疗的基础上强化治疗，治疗效果取决于疾病的活动程度。

1.一线治疗

推荐采用大剂量静脉GC 冲击治疗作为中至重度活动期GO 的一线治疗方案。静脉注射糖皮质激素的有效率为70%～80%，而口服糖皮质激素的有效率仅为50%。此外，静脉注射糖皮质激素比口服糖皮质激素表现出更好的耐受性。方案为静脉注射甲泼尼龙0.5g/（次·w）×6 周+0.25g/（次·w）×6 周（累积剂量为4.5g）；部分严重的患者可增大剂量为静脉注射甲泼尼龙0.75g/（次·w）×6 周+0.5g/（次·w）×6 周（累积剂量为7.5g）。静脉注射GC 的累积剂量不应超过8.0g。

2.二线治疗

对于静脉GC 治疗不敏感或部分敏感及复发的患者，可考虑选择如下几种方案。

（1）第2 个疗程的静脉激素治疗：

前提是患者能承受，但甲泼尼龙的累积剂量不要超过8g。

（2）口服GC 联合眼眶放疗或联合环孢素：

泼尼松40～80mg/d，分次口服，持续2～4 周，以后每2～4 周减量2.5～10mg。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。GC 治疗需要持续3～12 个月。眼眶放射治疗可改善复视和眼球运动，并且与口服激素治疗具有协同效应。随机对照研究显示，在中至重度活动期GO 患者中联合应用环孢素和口服GC 比任何一种单独应用都有效。

（3）利妥昔单抗：

目前研究对于利妥昔单抗在GO 治疗中的作用仍存在争议，因此仍需要大型多中心研究来明确利妥昔单抗是否可以替代大剂量激素冲击治疗作为中至重度活动期GO 的一线治疗措施。

（4）眼眶减压手术：

部分病程较长的患者停用GC 后活动性眼部特征持续存在，可考虑行眼眶减压术增加眼眶静脉回流而改善眼球突出，缓解视神经压迫。

（5）其他治疗：

局部注射醋酸曲安奈德、硫唑嘌呤、生长抑素类似物均对GO 有轻微或未经证实的改善，目前尚不推荐它们在中至重度活动性GO 患者中使用；免疫球蛋白静脉冲击与大剂量口服GC 的疗效相仿，然而，高昂的费用及病毒（肝炎病毒及HIV）扩散限制了其广泛运用；就活动性非持续性复视而言，棱镜能帮助减轻复视或斜颈症状；肉毒杆菌毒素同样能治疗上眼睑挛缩及睑裂闭合不全。2020 年，美国FDA 批准首款针对性治疗活动性GO 的药物teprotumumab。Teprotumumab 是一种胰岛素样生长因子1 受体的靶向抑制剂。推荐该药物的初始剂量为10mg/kg 静脉滴注，然后再进行7 个疗程的每3 周静脉滴注20mg/kg。

（五）威胁视力的GO 的治疗

甲状腺相关眼病视神经病变（dysthyroid optic neuropathy，DON）与角膜破裂是威胁视力的两大因素。由于DON 和/或严重的角膜暴露（大量上皮和/或间质细胞缺陷）或角膜破裂（后弹力层膨出或直接穿孔）所导致的威胁视力的GO 需紧急治疗。

通常情况下，超大剂量的静脉GC（甲泼尼龙500～1000mg 连续治疗3 天或在第1 周内隔日冲击）应作为治疗DON 的一线选择。如果治疗后DON 缓解或在2 周后改善，应继续每周1 次甲泼尼龙脉冲治疗，其疗程同中至重度活动性GO；若2 周内疗效不明显或疗效欠佳，或视觉功能迅速恶化（视力/视野），应立即行眼眶减压手术。

三、药学监护

（一）有效性监护

CAS 可用于评估治疗是否有效，但GO 的特异性生活质量评估也是衡量疗效的关键要素。

（二）安全性监护

GC 冲击治疗建议单次剂量＜750mg、累积剂量＜8g，避免连续2 天治疗。治疗前应行氨基转移酶、肝炎病毒标志物、空腹血糖及肝脏超声检查。治疗期间应每月监测氨基转移酶、血糖及血压。推荐常规使用质子泵抑制剂预防消化道溃疡。此外，在GC 治疗过程中应注意骨骼保护，尤其是对存在多个骨质疏松危险因素的患者。糖皮质激素停药后，有必要监测类似于活动期GO 的眼眶血管充血情况，如眼睑水肿、眼睑或结膜红肿、结膜水肿，尤其是病程较长的患者。

（三）依从性监护

大剂量静脉GC 冲击治疗中至重度活动期GO 需要维持数月，口服GC 治疗时间更久，需要对患者进行依从性评估。具体参照第二章第三节。

（四）适宜性监护

近期感染病毒性肝炎、肝功能明显异常、严重的心血管并发症、未控制的高血压、精神异常及控制欠佳的糖尿病为激素冲击治疗的禁忌证。

（五）用药教育

眼部的自我防护；激素治疗出现不适症状时立即就医等。其他相关用药教育参照第二章第四节。

案例分析

案例： 患者，女，40 岁。10 年前出现怕热、多汗、心悸、手抖、消瘦等症状，至医院确诊为“格雷夫斯病”，予丙硫氧嘧啶抗甲亢治疗1 年余后病情缓解，遵医嘱停药。半年前再次出现怕热、多汗、心悸、手抖、消瘦等症状，确诊为格雷夫斯病复发，于外院行 ¹³¹ I 治疗。患者治疗后逐渐出现双眼突出、眼睑肿胀、畏光、流泪、眼部疼痛，眼眶MRI 增强符合GO。查甲状腺功能+抗体示TSH 2.98mIU/ml，FT ₄ 8.88pmol/L，FT ₃ 3.56pmol/L，TRAb 40.00U/L，TGAb ＞2000IU/ml，TPO-Ab ＞1000IU/ml；眼球突出度示右18mm，左20mm；CAS（眼睑水肿、结膜水肿、结膜充血）为3 分。检查排除GC 冲击治疗的禁忌证后，予甲泼尼龙500mg 静脉冲击治疗，并予甲巯咪唑10mg q.d.口服控制格雷夫斯病，1 周后行第2 次GC 冲击治疗。

分析： 患者为青年女性，格雷夫斯病复发，行 ¹³¹ I 治疗后逐渐出现双眼突出、眼睑肿胀、畏光、流泪、眼部疼痛，眼眶MRI 增强符合GO，诊断为GO。在给予甲巯咪唑控制原发病的基础上，根据患者的CAS 和病情严重性，在多项检查排除禁忌证后，给予大剂量GC 冲击治疗。

（钱玉兰） 3G46L84onmczwvo7uEtLWh6ngQTFwW9LUN30+qvD3oKReotDymN1TUKGAu8D1Cvy