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先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组常染色体隐性遗传性疾病。其共同的病因在于皮质醇生物合成过程中某一种必需的酶存在缺陷，引起皮质醇合成不足，由于反馈抑制减弱，继发下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和垂体的ACTH 代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生。
按已知缺陷酶的种类，将CAH 大致分为6 型，分别为21- 羟化酶缺陷症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）、11β-羟化酶缺陷症（11β-hydroxylase deficiency，11β-OHD）、3β- 羟类固醇脱氢酶缺陷症［3β-hydroxysteroid dehydrogenase（3β-HSD）deficiency］、17α-羟化酶缺陷症（17α-hydroxylase deficiency，17α-OHD）和胆固醇碳链酶缺陷症（cholesterol desmolase deficiency）和P450 氧化还原酶缺乏症（P450-oxidoreductase deficiency，PORD）。目前临床上以21-羟化酶缺陷症最常见，占90%～95%，其发病率约为1/4500 新生儿，国内的发病率为1/16466～1/12200；其次为11β-羟化酶缺陷症，占5%～8%，其发病率为1/（5000～7000）新生儿；再次是3β-HSD 缺陷症；17α-羟化酶缺陷症和胆固醇碳链酶缺陷症罕见。
胆固醇是合成所有类固醇激素的前体物质。正常肾上腺皮质激素的生物合成途径见图3-2。从醛固酮到皮质醇的生物合成需要5 个不同的酶促反应步骤，即胆固醇碳链酶（包括20-羟化酶、22-羟化酶、20，22-碳链酶）、3β-羟类固醇脱氢酶、17α-羟化酶、21-羟化酶和11β-羟化酶，其中20，22-碳链酶是限速酶。这些酶中的任何一个都有可能存在缺陷，从而导致不同类型的CAH。
图3-2 正常肾上腺皮质激素的生物合成途径
最常见分为单纯男性化型、经典失盐型、非经典失盐型3 个亚型，可根据临床表现、ACTH 兴奋试验和限钠试验来区分这3 种临床类型。21-羟化酶缺陷症的主要临床特征是皮质醇分泌不足、失盐及雄激素分泌过多引起的各种表现。
单纯男性化型是指21-羟化酶缺陷症患者有明显的雄激素分泌过多的表现，如女性患者可有外生殖器男性化表现，但无失盐的临床表现。21-羟化酶缺陷症是女性假两性畸形最常见的原因。对男性胎儿的外生殖器分化的影响较小，可出现大阴茎和小睾丸。由于皮质醇缺乏、高ACTH 水平，致两性外生殖器等部位的皮肤和黏膜色素沉着。患儿早期生长加速、躯体高大而肌肉强健，后期因骨骺愈合过早，致最终身高低于其双亲的平均身高。女性可有性发育迟缓、原发性闭经或月经不规则、不育伴或不伴多毛症，男性可出现小睾丸和无精子症。
表现为低钠、高钾血症和高尿钠，血清醛固酮水平降低（＜5.0ng/dl），伴血浆肾素活性（PRA）增高［＞100ng/（ml·h）］，血容量降低，低血压，脱水和代谢性酸中毒等。患儿出生后2 周内可出现低血容量、低血糖症等肾上腺危象，可迅速导致休克和死亡。
为21-羟化酶缺陷程度较轻者，临床表现不如前2 型典型和严重。一般女婴不会出现明显的假两性畸形。临床表现差异甚大，可于任何年龄发病并逐渐加重。虽一般无外生殖器畸形，但可出现不同程度的男性化表现。极轻者可无任何临床表现，仅能通过家系分析、基因突变检测才可发现。
人类的11β-羟化酶有两种同工酶，即CYP11B1（11β-羟化酶）和CYP11B2（醛固酮合成酶），两者分别参与皮质醇和醛固酮的合成。11β-羟化酶缺陷症可分为经典型和非经典型2 类。
经典型者可出现高血压、高钾血症、低钠血症、血容量降低等盐皮质激素缺乏的症状和不同程度的男性化表现。
高血压是本型的特征性表现，借此可与21-羟化酶缺陷症相鉴别。约有1/3 的患者伴左心室肥厚和视网膜病变。
非经典型者的血压往往正常或轻度升高，其他临床表现则与非经典失盐型CYP21 缺陷症相似。患者出生时外生殖器一般正常，女性患者在青春期前后可出现轻度阴蒂肥大、多毛和月经稀少等。
3β-HSD 可分为两种类型，Ⅰ型为外周组织-性腺型，Ⅱ型为肾上腺-性腺型，两种类型之间有区别。3β-HSD 缺陷症由Ⅱ型3β-HSD 基因突变所致。
表现为高血压失盐和男性假两性畸形（不同程度的小阴茎、尿道下裂、泌尿生殖窦或盲端阴道，而睾丸常位于阴囊中）。多数有男性乳房发育，女性患者则出现轻至中度男性化（阴蒂肥大、阴唇融合等女性假两性畸形）。多数患者可伴有失盐表现。
非经典型3β-HSD 缺陷症患者出生时无明显异常。患者的病情一般较轻，女性常有多毛、痤疮、月经稀少和不育等雄激素过多的表现。
17α-羟化酶具有两种不同的生物活性，即17α-羟化酶活性和17，20-裂链酶活性，两种酶活性不足引起皮质醇和性腺类固醇缺乏。该症患者一般没有肾上腺皮质功能减退症的表现，因为该酶缺陷时皮质酮的分泌大量增加，而皮质酮本身具有一定程度的糖皮质激素活性。男性患者可出现完全的假两性畸形，即外生殖器可表现为幼稚型女性，有盲端阴道，内有小睾丸或小阴茎，尿道下裂伴男性乳房发育。女性患者出生时正常，在青春期第二性征不发育，原发性闭经，无阴毛和腋毛。同时伴低钾血症、代谢性碱中毒和低肾素性高血压。
为CAH 中病情最严重的类型，极为罕见，分为Ⅰ和Ⅱ型。Ⅰ型即18-羟化酶缺陷，不能使皮质酮羟化为18-羟皮质酮，造成18-羟皮质酮及醛固酮合成障碍；Ⅱ型缺陷使18-羟皮质酮不能转变为醛固酮，导致选择性醛固酮缺乏症。大量胆固醇和脂质积聚在肾上腺皮质细胞内，呈现明显增生的脂肪样外貌，故又称类脂性肾上腺皮质增生症。
患者出生时无任何异常，出生后第2 周左右临床表现变得明显，出现严重的失盐表现，包括昏睡、呕吐、腹泻、脱水、体重下降、低血压、低钠血症、高钾血症、高尿钠和代谢性碱中毒、色素沉着等。如未经及时诊断和治疗，往往迅速死于肾上腺危象。
CAH 的特征性生化改变为血浆和尿中测不到任何类固醇激素，而ACTH和PRA 水平却极高。
CAH 有多种临床类型，由于基因缺陷的遗传背景不同，其临床表现和生化改变表现各异，有些是共同具有的，有些却是特征性的，结合实验室检查尤其各种兴奋和抑制试验可有助于诊断。
若新生儿就出现假两性畸形，伴失盐表现，但血压正常，应首先考虑21-羟化酶缺陷症。随着年龄增长，其雄激素过多所致的表现愈明显，再加上实验室检查证实其血浆17-羟孕酮（17-OHP）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮、孕酮和尿17-酮类固醇（17-KS）均增高，ACTH 兴奋后均进一步增高，即可确诊。
若患者有雄激素过多的表现，同时又伴有高血压，则应考虑可能为11β-羟化酶缺陷症，再经测定血浆17-OHP、脱氢表雄酮（DHEA）、Δ 4 -A、脱氧皮质酮（DOC）和11-脱氧皮质醇基础值均增高，并在ACTH 刺激下进一步增高，即可确诊。
一般可通过临床症状和血浆或尿A 5 类固醇/A 4 类固醇值明显增高获得诊断。
患者的典型临床表现为女性及外表为女性的患者却有女性第二性征不发育、原发性闭经和低肾素性高血压的表现，或者外生殖器性别难辨的患者有低肾素性高血压、低血钾和碱中毒的表现，ACTH 或HCG 兴奋试验可进一步确诊。
有皮质功能不足表现的新生儿、有假两性畸形的男性（核型为46，XY）、出生后不久即出现肾上腺皮质功能减退的危象均应疑及此症。若进一步测定肾上腺皮质或性激素水平均极低，即可确诊。
随着医学的进步，基因检测对本组疾病的诊断及鉴别将非常重要。
激素抑制性替代治疗是各种类型的CAH 的共同治疗方案，应按实际缺乏的激素种类和缺乏程度给予合适的个体化治疗。
给予合适量的外源性GC 既可替代、补充患者的内源性GC 不足，又可反馈抑制ACTH 过量分泌，达到改善症状的目的。对于所有类型的CAH，临床通常选用生理性的糖皮质激素——氢化可的松口服治疗。一般起始剂量应偏大，待1～2 周后下丘脑-垂体-肾上腺轴得到有效抑制时可减至维持剂量（剂量存在个体差异，一般为氢化可的松10～20mg/m 2 ，即20～40mg/d，分2 次口服，一般早2/3、晚1/3）。一般需终身替代治疗，并在各种应激情况下酌情增加剂量。
对于失盐型21-羟化酶缺陷症、3β-HSD 缺陷症和胆固醇碳链酶缺陷症患者，除应用糖皮质激素外，还需要适当应用盐皮质激素进行替代治疗，同时要增加每日的食盐摄入量，婴幼儿可口服食盐1～2g/d，因盐皮质激素的作用必须要以充分的钠摄入为基础。常用的盐皮质激素为9α-氟氢可的松，常用剂量为0.05～0.15mg/d，可不必考虑患者的体重和年龄。事实上，婴幼儿对盐皮质激素相对不敏感，其需要量甚至超过成人（替代剂量可为0.15～0.30mg/d）。当患者重病不能口服用药时，可以静脉滴注超生理剂量的氢化可的松［100mg/（m 2 ·d）］和等渗生理盐水来进行盐皮质激素替代治疗。绝大多数失盐型CAH 患者在成年后可以停止盐皮质激素替代治疗和补盐。
性分化异常是CAH 的主要临床表现，必须进行合理而审慎的治疗。对于CAH 的性分化异常患者，性分化异常的纠正应依据染色体核型、内和外生殖器的特点、家庭、社会、患者心理等综合因素确定。性别确定后，才能进行相应的整形手术和性激素替代治疗。
其他对症治疗包括降血压、补钾、纠正电解质和酸碱失衡。本症的早期诊断尤其是产前诊断，对CAH 的某些类型的预后至关重要。
对于所有类型的CAH 患者，治疗过程中调整GC 和盐皮质激素的剂量时必须监测血浆PRA、血浆17-OHP、DOC、11-脱氧皮质醇、雄激素、24 小时尿17-酮类固醇（17-KS）、孕三醇等，并定期监测儿童患者的身高增长速度和骨龄。
一般不建议将ACTH 和17-OHP 正常作为治疗有效的标准，因为ACTH 和17-OHP 正常提示替代治疗已经过度，因而将17-OHP 维持在正常值上限，而ACTH 应控制在正常值上限的2 倍以内。
自幼年开始的GC 替代抑制治疗可能产生一系列不良反应，这已成为内分泌临床上的一类新问题，主要包括不孕、不育、肿瘤和慢性皮质治疗反应症等。其他安全性监护参照第二章第二节。
各种类型的CAH 的GC 抑制性替代治疗都是漫长的治疗过程，并需要根据患者的年龄、病情及应激情况等调整用药，因此实施非常困难，需要患者高度配合。具体参照第二章第三节。
特殊类型的CAH 主要包括孕妇CAH、女性胎儿CAH、婴幼儿CAH 和伴严重发育障碍等。对于不同的特殊情况，需结合患者情况，选择合适的治疗方案。如孕妇本身患有CAH 时，GC 治疗首选氢化可的松，禁用地塞米松；但女性经典型CAH 胎儿是妊娠期地塞米松治疗的适应证，其目的是预防女性胎儿的外生殖器男性化。
一般情况下，治疗CAH 的GC 建议分7—8 时早餐后和下午3 时2 次服用；成年经典失盐型CAH 患者为了防止早晨的ACTH 与17-羟孕酮过度升高，建议应在傍晚服药，或将最大剂量安排在傍晚；GC 依从性对治疗很重要；ADR 可以预防，出现异常情况应及时就医；不可随意调整药物剂量和随意停药，应定期门诊随访评估病情，调整治疗方案。
案例： 患者，女，18 岁，因“初潮后逐渐出现阴蒂肥大、全身多毛、声音低沉及月经色淡、量偏少”入院治疗。患者初潮在16 岁，平素月经不规则，行经（3～5）/（28～180）天，经量少，无血块，无痛经。患者的既往史、家族史均无特殊，父母否认近亲结婚。入院后查体示身高为159cm，外貌似男性，可见喉结，无明显的胡须，体毛稍浓密，肩宽，肌肉发达，乳房发育Tanner Ⅰ级，心肺（-）。妇科检查示阴毛呈男性分布，阴蒂长4cm、直径为2.5cm，似阴茎，小阴不明显。肛查示子宫偏小，双附件区未及异常。B 超检查示子宫前位，宫体大小为35mm×30mm×28mm，宫颈长28mm；子宫形态规则，肌层回声均匀，内膜线居中；右卵巢25mm×20mm×15mm，左卵巢20mm×18mm×15mm，提示子宫偏小，子宫及附件未见明显异常；双肾、输卵管、膀胱未见明显异常。外院查染色体核型为46XX。入院后查游离睾酮3.0nmol/L（正常值＜2.1nmol/L），硫酸脱氢表雄酮8.9μmol/L（正常值2.1～8.8μmol/L），雄烯二酮36.2nmol/ml（正常值4.0～6.6nmol/ml），皮质醇194nmol/L（正常值248～660nmol/L），促肾上腺皮质激素155pmol/L（正常值2.2～17.6pmol/L），血17-羟孕酮5112nmol/L（正常值248～580nmol/L），24 小时尿17-羟孕酮21.8μmol/L（正常值5.5～22.1μmol/L），24 小时尿17-酮类固醇70.3μmol（正常值21～52μmol），FSH 4.2U/L，LH 8.1U/L。行地塞米松抑制试验，测ACTH、睾酮、血17-羟孕酮均正常。诊断为先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺乏症。于外科完善术前检查排除手术禁忌证后，行保留阴蒂头及其背侧皮神经的阴蒂部分切除术和阴唇融合切口整形术。术后服用地塞米松0.75mg/d 治疗，出院门诊随访。
分析： 患者为成年女性，外貌特征男性化，可见喉结，肌肉发达，乳房发育Tanner Ⅰ级。查体阴毛呈男性分布，阴蒂似阴茎，小阴不明显。实验室检查示游离睾酮↑，雄烯二酮↑，皮质醇正常，ACTH ↑，血17-羟孕酮↑。行地塞米松抑制试验，测ACTH、睾酮、血17-羟孕酮均正常。诊断为先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷症，行外科手术矫形后，予地塞米松0.75mg/d 每晚服用，长期门诊随访17-羟孕酮、皮质醇、ACTH、睾酮等。