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第五节
特殊人群的药学监护要点

一、老年人的药学监护

1991 年,美国老年医学专家Beers 等首次发表了主要针对门诊和长期照护患者的老年人潜在不适当用药(potentially inappropriate medication,PIM)标准,称为Beers 标准,目前已更新到2019 年版。我国目前也公布了中国老年人潜在不适当用药判断标准(2017 年版)。其中,口服或肠外给予GC 会增加NSAID(萘丁美酮)引起消化道出血、溃疡的风险。另外,老年人疾病状态下PIM 判断标准中GC 属于A 级警示的药物:神经系统方面,GC 可诱发或加重谵妄,需要避免用于有谵妄高风险者,停药需缓慢;消化系统方面,GC 可加重消化性溃疡;内分泌系统方面,GC 可加速骨质丢失而引起骨质疏松,临床需要谨慎使用;GC(长期使用)可加重糖尿病,临床应采用ICS,密切监测血糖。

80%的老年人的ADR 是药动学方面的原因所致的,并且具有剂量依赖性。同时,老年人是一组健康状况极不均一的群体,由于衰老进程、代谢和药效靶点变化不一、疾病状态不同,导致药效的个体差异特别突出,尤其是高龄老年人。目前还没有公认的老年人年龄相关的用药剂量规律可循,但是考虑到安全性,一般建议老年人采取小剂量给药的原则,用药过程中可根据疗效及耐受性逐渐调整剂量。对老年人或慢性肾病患者,即使采用标准剂量的治疗方案,某些经肾脏代谢的药物在体内的清除率也明显减慢,血药浓度-时间曲线下面积增大,可能引起严重的ADR。老年人的肾功能不能只根据血肌酐判断,一定要计算肌酐清除率,根据肌酐清除率降低给药剂量或延长给药时间。对于肝功能受损患者,并没有统一的评价肝功能的方法来调整给药剂量,需根据实际情况酌情减量或选择其他药物。

对老年患者,更有可能因GC 而患上高血压或骨质疏松症(骨病),女性尤其容易患骨病。关于老年人特殊问题的研究尚缺乏,临床药师应根据患者的药物治疗方案,随时调整药学监护的重点,对于潜在ADR 风险较大的药物应随时与临床沟通,密切监测ADR,培养专业敏感性,有利于发现治疗方案中的潜在问题。

二、儿童的药学监护

儿童长期应用GC 更应严格掌握适应证和妥当选用治疗方法。应根据年龄、体重(体表面积更佳)、疾病严重程度和患儿对治疗的反应确定糖皮质激素治疗方案。更应注意密切观察ADR,以避免或降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响。

目前国内有3 种用于儿童雾化吸入的ICS 混悬液,包括布地奈德(budesonide,BUD)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate,BDP)和丙酸氟替卡松(fluticasone propionate,FP)。布地奈德是WHO 儿童基药目录(适用于12 岁以下的儿童)中唯一推荐的抗哮喘ICS,也是目前批准的唯一可用于≤4 岁儿童的雾化ICS。丙酸氟替卡松目前仅适用于4~16 岁儿童轻至中度哮喘急性发作的治疗。

对儿童患者,口服或胃肠外给药的GC 可导致感染,如水痘或麻疹。这些药物还可以减缓或停止儿童/青少年的生长,特别是在长期使用的情况下。在给儿童/青少年服用本品前,应先与儿童的医师商量,严格遵医嘱。

家庭雾化吸入治疗的应用与管理:在家庭中开展雾化吸入治疗,可大大提高给药的及时性、方便性和舒适度。在家庭中实施雾化吸入治疗,其疗效与在医院雾化吸入治疗一致。吸入装置操作简单,给药方式简便易行,患儿家长易于接受。此治疗方法可避免交叉感染,需要长期ICS 治疗的儿科患者均可考虑家庭雾化吸入治疗。家庭雾化吸入治疗适用于各年龄组儿童,最常见的适应证是儿童哮喘,尤其适用于年幼哮喘患儿的长期维持治疗。

三、孕妇的药学监护

1.糖皮质激素对胎盘的作用

动物实验证实妊娠期使用GC 可增加胚胎破裂、胎盘功能不全、自发性流产和子宫内生长发育迟缓的发生率。人类使用药理剂量的GC 可增加胎盘功能不全、新生儿体重减轻或死胎的发生率。尚未证明GC 对人类有致畸作用。

2.糖皮质激素的代谢

地塞米松可通过胎盘,小剂量即可影响胎儿发育,但是泼尼松和泼尼松龙通过胎盘时可失活。因此,妊娠期间使用糖皮质激素应首选泼尼松或泼尼松龙。胎盘可产生11β-脱氢酶,能将母体循环中进入胎盘的泼尼松氧化成无活性的11-酮基形式,对胎儿的影响较小。地塞米松可以通过胎盘屏障影响胎儿(透过胎盘的比例大约46%),故不宜使用,仅限于治疗胎儿疾患(如分娩前应用以促进胎儿肺成熟)。

3.妊娠期糖皮质激素的用法

糖皮质激素在动物实验中无致畸性,或者动物实验显示对胎儿有不良影响,但这些作用在孕妇中未被证实,可慎用于孕妇。妊娠期可以使用泼尼松或泼尼松龙,不应使用地塞米松(特殊情况除外)。

妊娠期使用GC 的剂量不宜过大,尤其是前3 个月,最好控制在泼尼松≤10mg/d,因为糖皮质激素可能使唇裂、腭裂等的发生率升高。妊娠3 个月后,胎儿的口腔发育已经基本完成,激素用量可以放宽。如果妊娠期间出现病情活动,泼尼松的用量可增加至≤30mg/d;如病情加重,必须加大剂量才能控制急性发作或病情恶化,可短期内应用大剂量糖皮质激素,甚至有学者应用冲击治疗。但必须注意其除对胎儿有影响外,还可增加先兆子痫、妊娠高血压、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破的发生率,必须慎重衡量。

大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕。孕妇慎用糖皮质激素,建议泼尼松的剂量≤15mg/d 时方可考虑妊娠。特殊情况下临床医师可根据情况决定糖皮质激素的使用,例如慢性肾上腺皮质功能减退症及先天性肾上腺皮质增生症患者妊娠期应坚持糖皮质激素替代治疗,严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮也可考虑使用糖皮质激素。

4.特殊情况下糖皮质激素的使用

对早产儿,为避免呼吸窘迫综合征,可在分娩前给母亲使用适量的地塞米松,以诱导早产儿肺表面活化蛋白的形成,促进胎儿肺成熟。由于仅短期应用,对婴幼儿的生长和发育未见有不良影响。

一项研究表明,孕妇口服倍氯米松不会导致出生缺陷或其他问题。在人类中还没有用布地奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松或曲安奈德对出生缺陷进行过研究。在动物实验中,妊娠期间口服或注射皮质类固醇会导致出生缺陷。此外,在妊娠期间,特别是在妊娠的前3 个月,过多使用皮质类固醇可能会对婴儿造成其他不必要的影响,如生长迟缓和肾上腺皮质功能减退。

5.吸入性GC

虽然在动物中的研究表明,吸入性皮质类固醇会导致出生缺陷和其他问题。但在人类中,这些药物在妊娠期间每天定期使用以控制母亲的哮喘时,尚未报告会导致新生儿的呼吸问题或出生缺陷。

欧洲抗风湿病联盟(EULAR)指南汇总了3500 例次母亲暴露于激素的妊娠结局,结果显示流产率为21.1%,稍高于对照组,且与剂量有关;先天畸形率为1.1%,与对照组比较差异无统计学意义,证据强度为2B 级。因此,EULAR 专家组认为在整个妊娠期都可以口服最低有效剂量的GC,一致强度为100%;且静脉注射、关节腔内注射或肌内注射GC 也不增加先天畸形率,整个妊娠期如有需要都可以使用,一致强度为100%。含氟激素因不能被胎盘降解,应谨慎使用,通常用于治疗胎儿疾病,一致强度为100%。

四、哺乳期妇女的药学监护

糖皮质激素可经乳汁排泄。生理剂量或低药理剂量(泼尼松5~25mg/d 或更低的剂量)时,乳汁中的泼尼松和泼尼松龙浓度很低,约80mg/L,相当于新生儿的内源性氢化可的松的10%,对新生儿一般无不良影响,故哺乳期可以应用低剂量的泼尼松或泼尼松龙治疗。母乳喂养时,若服用的泼尼松剂量>20mg/d 或相当剂量者应弃去服药后4 小时内的乳汁,服药4 小时后再哺乳。如果哺乳期妇女接受大剂量GC 治疗,则不应哺乳,否则对婴儿会造成不良影响,如生长受抑制、肾上腺皮质功能受抑制等。因此,美国儿科研究院认为哺乳期可以使用低剂量的泼尼松或泼尼松龙治疗,但接受大剂量糖皮质激素治疗的产妇不宜哺乳。

在哺乳期的母亲中不建议使用地塞米松,因为地塞米松会进入母乳,并可能影响婴儿的生长。目前尚不清楚倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松或曲安奈德是否进入母乳。尽管大多数药物少量进入母乳,但其中许多药物在母乳喂养时可以安全使用。母乳中的莫米松含量是不可测量的,因此接触量很低。服用这些药物并希望母乳喂养的母亲应与医师讨论。

五、肝肾功能异常人群的药学监护

在存在肝功能异常时,需要经过体内代谢才具有活性的糖皮质激素可能影响治疗的疗效,此时可考虑选择泼尼松龙等;肾功能异常时不需要调整剂量。

(杭永付 缪丽燕) 3LHeu9JQBfy10xQEw6Ka9Uv5eB5438xK7OjNrSfpJZJTl1E0FMZVIF7+jJzn7T/K

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