口腔为消化道起始部位,向后向下与口咽相连。前界由上下唇组成的口裂构成,后界借软腭、咽前柱、舌轮廓乳头与口咽分开,上界为硬腭,下界为口底,两外侧壁由颊部构成并与齿龈相延续。按照国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control,UICC)标准,口腔包括以下几个解剖部位:颊黏膜(上下唇内侧黏膜、颊黏膜、磨牙后区域、上下颊龈沟)、上牙槽牙龈、下牙槽牙龈、硬腭、舌(包括舌背面、舌腹面和舌两侧缘)、口底。
口腔癌是一组病,是常见的头颈部恶性肿瘤,在国内,口腔癌占全身恶性肿瘤的1.9%~3.5%,占头颈部恶性肿瘤的4.7%~20.3%,居头颈部恶性肿瘤的第2位。男性较女性发病率高,约为(3~4)∶1。
目前较公认口腔癌的发病可能与口腔黏膜白斑(或红斑)、长期异物刺激(义齿)、饮酒、嚼槟榔、吸烟、紫外线与电离辐射等有关。尽管口腔的所有部位都非常容易看到和触到,而且口腔病变的检查手段也较为简单,但由于疏忽或没有很好的口腔癌筛查体系,口腔癌患者就诊时,晚期病例较多。
口腔癌中,舌癌最常见,其次为齿龈、颊黏膜癌,再次为口底癌和磨牙后三角区发生的肿瘤。口腔癌的病理类型以鳞状细胞癌为主,且通常伴有与肿瘤有关的黏膜改变,大部分口腔癌都原发于口腔黏膜表面。早期的黏膜病变仅感觉黏膜粗糙,或表现为几乎无症状的表浅的结节,或较软、较表浅的溃疡。晚期病变通常浸润深部结构如肌肉和骨,与周围器官粘连固定,甚至出现疼痛、影响患者讲话,可出现吞咽困难及痰中带血等。口腔癌的淋巴结转移率约为36%,而且与病变部位及浸润深度有关,颈部转移率自高到低依次为舌、口底、下牙龈、颊黏膜、上牙龈、硬腭和唇的恶性肿瘤。口腔癌一般出现远处转移较晚,大多数死于远处转移的患者也同时合并锁骨以上区域的局部或区域复发。
(1)详细询问患者的发病过程和疼痛、吞咽困难及痰中带血等症状及与之相关的病史,诊疗经过,目前状况等。
(2)仔细观察黏膜有无红斑、白斑、黏膜粗糙、溃破、结节,细致、全面地对全部口腔黏膜进行触诊检查,特别是舌和口底(需双合诊),以了解肿瘤的部位和范围,特别是黏膜下浸润或深部浸润的程度及范围,了解口底肿物与颌下腺的关系。
(3)原发灶和/或颈部转移淋巴结活检以确诊及了解病理类型,最好能完整切除淋巴结进行活检,尽量避免切取部分组织进行活检;直接或间接全部头颈部黏膜检查以排除第二原发性肿瘤。
(4)口腔增强CT/MRI检查包括口腔及相关淋巴引流区,确定肿瘤的侵犯范围、程度及与颌骨的关系(下颌骨受侵与否)。胸部CT或胸片了解有无肺转移及第二原发性肿瘤(肺),颈部和腹部超声检查了解颈部淋巴结转移(作为疗效评价和随诊的对比)及肝、腹膜后淋巴结情况。
(5)气管镜、下咽及食管造影或食管镜检查以除外第二原发性肿瘤。
(6)询问是否有其他内科合并症。
(7)搜集整理所有检查资料,明确分期并进行一般状况评估。
(8)口腔处理包括洁齿及患牙的填充或拔除,减少放疗并发症的发生概率。
(9)早期病变多选择手术治疗或放疗,中晚期病变多选择放化疗。
(10)治疗后进行疗效评价,给予患者治疗后指导建议,定期随访。
(1)舌癌的诊断需要病理诊断证实。
(2)舌MRI/增强CT是诊断舌癌、明确分期的重要影像学检查手段。
(3)舌癌的诊断要注意排除第二原发性肿瘤。
(4)舌癌的治疗与分期密切相关,早期病变多选择手术治疗或放疗,中晚期病变多选择放化疗。
(5)舌癌治疗的评价遵循世界卫生组织(World Health Organization,WHO)或实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)。
(6)舌癌的预后与分期及淋巴结转移与否有关。
(7)定期随访是舌癌诊疗的重要组成部分。
患者,女,28岁。以“反复左舌肿物伴疼痛1年”为主诉入院。
患者于1年前无意中发现舌左侧缘肿物,约黄豆大小,表面粗糙,伴异物感及轻度疼痛感,无舌运动障碍,无发热,口腔其他部位黏膜无破损,无周期性发作的溃疡面,无张口困难等不适,就诊于当地医院,考虑口腔炎症,予以抗感染治疗后肿物消退,此后肿物反复出现,多次抗感染治疗后未能再消退,后肿物进行性增大,累及舌前段,自发性疼痛明显,向耳颞处放射痛,舌运动稍受限,伴口音含糊。予口服止痛药无明显好转。7天前就诊于当地某三甲医院,行舌肿物活检病理示:(舌)中分化鳞状细胞癌。
查体:KPS评分80分,神志清楚,左上颈可触及1枚肿大淋巴结,大小约2cm×1cm,质韧,无触痛,余双颈部、锁骨上、腋窝等浅表淋巴结无肿大。口唇无苍白,左侧舌缘中段见肿物隆起,大小约3cm×2cm,表面凹凸不平,伴溃疡占位,肿物过中线,未累及扁桃体,舌肌僵硬,舌运动稍受限(图4-1)。鼻咽未见肿物隆起,脑神经检查正常。双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音。心律齐,各瓣膜区无异常杂音。腹软,全腹无压痛、反跳痛。双下肢无水肿。
图4-1 入院查体舌癌病灶所见
舌是一个与咀嚼、吞咽、语言和味觉有关的肌性器官。舌口腔部为舌前2/3区域。舌肌分为舌内肌(起止于舌内)和舌外肌(起于骨止于舌内)。血供主要来自舌动脉(终末支:舌下动脉和舌深动脉)。淋巴引流:舌的淋巴管经不同途径引流至颈深淋巴结及二腹肌淋巴结,一部分(舌体前1/3)可引流至颌下淋巴结。舌癌的临床表现与舌的解剖及舌的功能密切相关。
舌癌的好发部位为舌侧缘,其次为舌腹和舌背,而发生于舌尖者最少。多表现为溃疡和肿物,且逐渐增大,可合并有局部疼痛或同侧耳牵扯痛。晚期病变由于舌深部肌肉的广泛受侵而引起舌活动受限,此时患者出现吞咽困难和言语困难。
1.舌癌的发病与口腔卫生差、酗酒、过量吸烟等因素有关。
2.早期可表现为长期不愈合的浅溃疡,伴或不伴疼痛,或结节状肿物触之易出血,或浸润性生长伴溃疡形成。
3.晚期可出现局部肿物变硬、固定并侵犯邻近结构,当肿瘤侵及舌神经时,可出现同侧耳痛、唾液分泌增多。当肿瘤侵犯范围较大或固定时,患者可出现舌活动受限、说话和吞咽困难。
4.患者常死于局部肿瘤未控所致的出血、恶病质、吸入性肺炎和其他并发症。
5.舌癌是口腔癌中最易出现颈部淋巴结转移的肿瘤,最常受累的淋巴结是二腹肌淋巴结,其次为颌下淋巴结和中颈淋巴结。
对于恶性肿瘤的检查,一般分为局部检查和全身检查,局部检查主要评估肿瘤的侵犯范围和深度及区域淋巴结转移状态。舌癌一般采用MRI和/或CT,确诊依赖于活检证实。全身检查主要评估肿瘤是否存在身体其他部位转移,有胸片或胸部CT、腹部超声,颈部彩色多普勒超声对颈部淋巴结的诊断和可疑淋巴结的动态观察具有一定价值。气管镜、下咽及食管造影或食管镜检查对除外第二原发性肿瘤具有重要作用。常规的血液检查包括血常规、血生化、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)等。
1.舌癌常伴有邻近器官浸润,口腔MRI能较好地显示肿瘤侵犯范围,可作为分期依据。
2.舌癌最易出现颈部淋巴结转移,颈部彩色多普勒超声检查对颈部淋巴结(伴有动脉血流)的诊断和可疑淋巴结的动态观察有一定价值。
3.舌癌远处转移较少见,常见的远处转移器官为肺、肝、骨,胸腹部CT及骨扫描对排除远处转移有一定价值。
4.19%患者在不同阶段出现第二原发性肿瘤,且大部分位于上消化道和上呼吸道,气管镜、食管镜、食管造影有助于排除第二原发性肿瘤。
该患者入院前已于当地三甲医院行病理活检。入院后行舌MRI:舌左侧见片状异常信号,T 2 WI呈高信号,T 1 WI呈低信号,DWI呈高信号,增强后可见强化,最大横断面大小约为3.3cm×1.8cm。双颈见多发淋巴结,较大者位于左侧,最大横断面大小约1.1cm×0.6cm。鼻咽壁右侧后壁略增厚。双侧上颌窦、筛窦见T 1 WI低信号,T 2 WI高信号。影像诊断:①考虑舌癌并双颈多发淋巴结肿大;②鼻咽壁增厚,考虑炎性增生;③鼻窦炎症(图4-2)。
肺部CT平扫:纵隔各大血管结构显示清楚,纵隔淋巴结待增强后观察,肺门结构清晰,气管、左右支气管及各段叶支气管开口无狭窄,管壁无明显增厚。双肺野未见明显实质性病灶。胸壁光整,未见胸腔积液征。影像诊断:双肺未见明显异常。
图4-2 舌癌MRI表现
A.轴位T 1 WI增强;B.冠状位T 1 WI增强;C.矢状位T 1 WI增强。
舌癌的确诊需要依靠病理诊断,该患者入院前已于当地医院行组织病理活检,病理提示:(舌)高分化鳞状细胞癌。
分期采用2017年第8版美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期,见本章附录。
舌肿物侵犯舌深部肌肉,确定为T 4a ;双颈多发淋巴结肿大,且最大径≤6cm,确定为N 2c ;常规检查未发现远处转移,定为M 0 。
根据患者的分期检查和分期标准诊断为:①舌高分化鳞状细胞癌侵犯舌深部肌肉伴双颈淋巴结转移T 4a N 2c M 0 ,ⅣA期;②鼻窦炎。
诊断时的分期是最佳的生存预测因素,章末附录中显示了由美国癌症联合会(AJCC)制定的关于口腔肿瘤的2017年第8版TNM分期。通常来说,Ⅰ期或Ⅱ期的病变原发肿瘤相对较小,且没有淋巴结转移。Ⅲ期和Ⅳ期的病变提示原发肿瘤较大,且侵犯深部组织结构和/或转移至局部淋巴结。就诊时远处转移并不多见。一般情况下局部晚期肿瘤(Ⅲ期或Ⅳ期)患者的生存率不到早期患者的50%。
舌癌应与白斑、结核性溃疡、口腔其他肿瘤、颈部淋巴结反应性增生及颈淋巴结结核等鉴别。
(1)白斑:常发生于唇、舌、牙龈、颊部等部位,通常稍高于黏膜表面,由上皮增生和过度角化而形成,患者可自觉有粗涩感,Ⅲ度白斑通常被看作癌前病变,需行组织病理检查以明确。
(2)结核性溃疡:好发于舌背,通常溃疡表浅、表面不平、边缘不齐,常见灰黄色渗出液,患者可自觉疼痛,常有结核病病史。完善影像学检查、试验性抗结核治疗有助于鉴别诊断,必要时可行活组织检查。
(3)口腔其他肿瘤如唇癌、口底癌、颊黏膜癌等可根据发生部位及临床表现不同加以鉴别,对于口腔良性肿瘤,可予完善病理活检后加以鉴别。
(4)颈部淋巴结反应性增生:是最常见的颈部淋巴结肿大的病理改变,常见于感染性疾病。需要避免将舌癌颈部淋巴结转移误诊为淋巴结反应性增生(炎性淋巴结)。
(5)颈淋巴结结核:舌癌容易发生颈部淋巴结转移,当舌癌肿瘤隐匿时,颈部淋巴结转移易被误诊为淋巴结结核,应根据有无结核病史、结核症状加以鉴别,因此颈部肿块就诊时必须详查鼻、咽、喉、食管、肺等部位。
该患者住院后经过多学科综合查房讨论,诊断为:①舌高分化鳞状细胞癌侵犯舌深部肌肉伴双颈淋巴结转移T 4a N 2c M 0 ,ⅣA期;②鼻窦炎。患者行左舌癌扩大切除+双颈淋巴结清扫术+左股前外侧皮瓣移植术。手术顺利,术后病理报告:左舌高分化鳞状细胞癌,累及深部肌肉、神经及脉管,左IbLN3/5、左2LN3/4、左3LN2/14、左4LN0/8、左5LN0/6、右IbLN 2/6见转移性鳞状细胞癌,且淋巴结包膜外受侵,表皮生长因子受体(EGFR)检测(+++),据术后病理,有预后不良因素,拟行术后放化疗。
治疗决策需要综合患者的肿瘤分期、有无手术指征及患者的身体情况和治疗意愿。严重的内科并发症使得患者不能耐受手术或患者拒绝手术的意愿均需在治疗决策中加以考虑。
舌癌的治疗目的是提高患者生存率和器官功能保全率。肿瘤分期是治疗决策的主要考虑因素,该患者系T 4a N 2c M 0 ,ⅣA期,按照2018年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南,该患者应该先手术,然后根据术后病理及不良预后因素决定行术后放化疗或术后放疗。若患者有手术禁忌证或拒绝行手术治疗,可考虑行根治性放化疗。经与患者沟通后,患者同意先行手术治疗,酌情配合术后放化疗。
按照2018年NCCN指南,舌癌不良预后因素包括淋巴结包膜外受侵、切缘阳性、原发肿瘤pT 3 或pT 4 、淋巴结N 2 或N 3 、Ⅳ区或Ⅴ区淋巴结转移、神经周围受侵、血管内瘤栓、淋巴管浸润。
按照2018年NCCN指南,EGFR检测阳性的患者,对口腔鳞状细胞癌的初始治疗,可选择西妥昔单抗(2B类)联合同步放疗。Bonner研究也显示对于局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者,与单纯放疗相比,西妥昔单抗联合放疗显著提高了5年的总生存率。
患者KPS评分80分,体能状态评分(performance status,PS)评分1分,相关基线检查无放化疗禁忌证,采用大剂量顺铂单药同期化疗。
化疗方案选择应根据患者的特征(一般情况、治疗目的)选择个体化的化疗方案,据2018年NCCN指南,“全身化疗+同步放疗”可供选择的化疗方案包括:大剂量顺铂(首选)(1类);西妥昔单抗(2B类);卡铂/5-氟尿嘧啶输注(1类);5-氟尿嘧啶/羟基脲、顺铂/紫杉醇、顺铂/5-氟尿嘧啶输注、卡铂/紫杉醇(2B类);每周1次顺铂40mg/m 2 (2B类)。
可采用4~6MV高能X射线及8~12MeV电子线补充照射,术后放疗照射野应包括整个手术区和全颈,而且放疗应在伤口愈合后即开始,一般认为手术与放疗的间隔应<6周。
剂量设定:瘤床剂量≥60Gy(2.0Gy/次),颈部受侵淋巴结区域60~66Gy(2.0Gy/次),未受侵淋巴结区域44~64Gy(2.0Gy/次)。
1.原发灶野 应包括原发灶和双上颈淋巴结。上界:在含口含器、将舌压至口底情况下,应在舌面上1.5~2cm。后界:至椎体后缘,应包括颈静脉链。前界:以避开下唇为度。下界:可在舌骨水平或根据颈部淋巴结的具体情况来定,原则上尽量不在转移淋巴结上分野。
2.颈部野 包括中下颈和锁骨上区,一般采用颈部前切线野。颈部野可根据病变大小与原发灶野在舌骨下缘、喉切迹或环甲膜处分野,下界至锁骨下缘,中间挡脊髓2~2.5cm宽。36~40Gy后,将原发灶野的后界前移以避开脊髓继续推量。
腔内近距离插植技术可用于早期浅表性病变的单纯治疗,或作为体外照射的局部加量手段。
IMRT技术相比于常规放疗技术,具有物理剂量分布的优势,其可提高肿瘤局部控制并减少正常组织损伤,是主流放疗技术。该患者行术后放化疗,放疗采用IMRT技术,术后放疗靶区包括:①瘤床靶区(GTVtb),术前影像学确定的原发肿瘤范围及相应手术区域;②临床靶区(CTV),GTVtb外扩0.5~1.0cm,并包括全舌、舌根、全口底、颏舌肌,下至舌骨下缘,双侧Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、ⅤA区。具体靶区勾画及等剂量线、DVH见图4-3。
图4-3 T 4a N 2c M 0 舌癌患者术后强调适形放疗的靶区勾画、等剂量线和剂量体积直方图
A.靶区勾画及等剂量线;B.剂量体积直方图。
舌癌放疗的主要并发症为味觉减退、口干、口腔黏膜糜烂或溃疡,偶有放射性脊髓炎、放射性龋齿与颌骨骨髓炎发生。为减少并发症的出现,放射治疗前应常规行口腔处理,包括洁齿和修补龋齿或拔除残根,拔牙后应使用抗生素,原则上休息1~2周才能开始放疗,以减少放射性骨髓炎的发生。在照射技术上,可采用高能X射线或高能X射线加组织间近距离治疗,以减少周围正常组织的过量照射,减少口干和放射性龋齿的发生。
小的黏膜表面的肿瘤无论手术还是放疗均可获得满意的疗效,其5年生存率:T 1 病变为80%~90%,T 2 约为50%。无论手术或放疗对T 3 、T 4 病变的局部控制率都较低,为25%~30%。对于晚期病变,特别是N 2 、N 3 的病例可采用同步放化疗,以期提高局部控制率。生存率与分期及淋巴结转移与否有关。性别与预后有一定的关系(女性患者的预后较男性略好)。放疗的局部控制率主要与肿瘤的大小和原发肿瘤的浸润深度有关,与肿瘤的分化程度关系不大。
随访包括如下内容。
(1)病史和体格检查:第1年,每1~3个月1次;第2年,每2~4个月1次;第3~5年,每4~6个月1次;>5年,每6~12个月1次。
(2)治疗后的6个月之内,对原发部位和颈部进行基线的影像学检查。
(3)如有临床症状,进行胸部影像学检查。
(4)颈部接受过放疗,每6~12个月检查1次促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平。
(5)如有临床指征,进行语言/听力和吞咽功能评估和康复治疗。
(6)建议戒烟、戒酒。
(7)行口腔科评价。
小的、表浅的、特别是位于舌前1/3、舌尖和舌前侧缘T 1 N 0 或小T 2 N 0 (2cm)病变,可行局部切除及预防性同侧颈部淋巴结选择性清扫(Ⅰ~Ⅲ区);伴有邻近口底侵犯的病变可行肿瘤加部分下颌骨切除和颈部淋巴结清扫。
舌前部无口底受侵的T 1 N 0 、小T 2 N 0 病变、较大但表浅的或外生性、无明显深部肌肉浸润或放疗中病变消退满意的病变,以及病变虽小但部位靠后无法经口腔手术的病变可考虑根治性放疗。
T 3 N 0 的患者行原发灶切除及对至少Ⅰ~Ⅲ区行选择性或改良根治性颈部淋巴结清扫,若有包膜外受侵和/或切缘阳性,推荐术后放化疗,也可行再切除或放疗;若有除包膜外受侵和/或切缘阳性外的其他预后不良因素,可行放疗或放化疗;若无术后不良因素,可只行术后放疗。
T 4a 任何N和T 1~3 N 1~3 的患者,若有双侧颈部淋巴结转移(即N 2c ),行原发灶切除及双侧颈部淋巴结清扫;若非N 2c 则行原发灶切除+同侧颈部淋巴结清扫±对侧颈部淋巴结清扫。若有包膜外受侵和/或切缘阳性,推荐术后放化疗,也可行再切除或放疗;若有除包膜外受侵和/或切缘阳性外的其他预后不良因素,可行放疗或放化疗;若无术后不良因素,可只行术后放疗。
部分T 4 病变、无手术指征或有手术禁忌证或拒绝手术的晚期病例可考虑姑息性放疗。
对于术后患者,如原发肿瘤pT 3 或pT 4 、淋巴结N 2 或N 3 、Ⅳ区或Ⅴ区淋巴结转移、神经周围受侵、血管内瘤栓等可考虑术后放化疗。
(潘建基)
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(不包括非上皮性肿瘤,如淋巴组织、软组织、骨和软骨的肿瘤,黏膜黑色素瘤,以及唇红的皮肤鳞状细胞癌)
原发肿瘤(T)
T x :原发肿瘤无法评估
T 0 :无原发肿瘤证据
Tis:原位癌
T 1 :肿瘤最大径≤2cm,浸润深度≤0.5cm
T 2 :肿瘤最大径≤2cm,0.5cm<浸润深度≤1cm或2cm<肿瘤最大径≤4cm,且浸润深度≤1cm
T 3 :肿瘤最大径>4cm或任何肿瘤浸润深度>1cm但≤2cm
T 4a :中晚期局部疾病。肿瘤仅侵犯邻近结构(如穿透下颌骨或上颌骨的骨皮质,或累及上颌窦或面部皮肤)[齿龈原发肿瘤(仅)浅表侵蚀骨/牙槽窝者不足以划分为T 4 ]或肿瘤扩展累及双侧舌部和/或浸润深度>2cm
T 4b :极晚期局部疾病。肿瘤侵犯咀嚼肌间隙、翼板、或颅底和/或包绕颈内动脉
区域淋巴结(N)
临床区域淋巴结(cN)
N x :区域淋巴结无法评估
N 0 :无区域淋巴结转移
N 1 :同侧单个淋巴结转移,最大径≤3cm,淋巴结外侵犯(extranodal extension,ENE)(−)
N 2 :同侧单个淋巴结转移,3cm<最大径≤6cm且ENE(−);或同侧多个淋巴结转移,最大径≤6cm且ENE(−);或双侧或对侧淋巴结转移,最大径≤6cm且ENE(−)
N 2a :同侧单个淋巴结转移,3cm<最大径≤6cm且ENE(−)
N 2b :同侧多个淋巴结转移,最大径≤6cm且ENE(−)
N 2c :双侧或对侧淋巴结转移,最大径≤6cm且ENE(−)
N 3 :转移淋巴结最大径>6cm且ENE(−);或任何数目和大小的淋巴结转移且临床明显呈ENE(+)
N 3a :转移淋巴结最大径>6cm且ENE(−)
N 3b :任何数目和大小的淋巴结转移且临床明显呈ENE(+)
病理区域淋巴结(pN)
N x :区域淋巴结无法评估
N 0 :无区域淋巴结转移
N 1 :同侧单个淋巴结转移,最大径≤3cm且ENE(−)
N 2
N 2a :同侧单个淋巴结转移,最大径≤3cm且ENE(+);或同侧单个淋巴结转移,3cm<最大径≤6cm,且ENE(−)
N 2b :同侧多个淋巴结转移,最大径≤6cm且ENE(−)
N 2c :双侧或对侧淋巴结转移,最大径≤6cm且ENE(−)
N 3
N 3a :转移淋巴结最大径>6cm且ENE(−)
N 3b :同侧单个淋巴结转移,最大径>3cm且ENE(+);或同侧多个、双侧或对侧淋巴结转移,其中任何淋巴结呈ENE(+);或对侧单个淋巴结转移,任意大小且ENE(+)
远处转移(M)
M 0 :无远处转移
M 1 :有远处转移
预后分期分组
0期:Tis N 0 M 0
Ⅰ期:T 1 N 0 M 0
Ⅱ期:T 2 N 0 M 0
Ⅲ期:T 3 N 0 M 0 ;T 1 N 1 M 0 ;T 2 N 1 M 0 ;T 3 N 1 M 0
ⅣA期:T 4a N 0 M 0 ;T 4a N 1 M 0 ;T 1 N 2 M 0 ;T 2 N 2 M 0 ;T 3 N 2 M 0 ;T 4a N 2 M 0
ⅣB期:T 4b 任何N M 0 ;任何T N 3 M 0
ⅣC期:任何T任何N M 1
组织学分级(G)
Gx:级别无法评估
G1:高分化
G2:中分化
G3:低分化