早期肝癌大多为无临床表现的亚临床肝癌,过去仅因癌结节破裂出血被发现或在手术中被偶然发现,导致肝癌病人被诊断时通常已处于晚期。因此,肝癌早期发现、早期诊断、早期治疗具有重要意义。
血清甲胎蛋白(AFP)被发现已有50余年的历史。20世纪70年代初,我国基础研究工作者通过引进并改善AFP检测技术,使得其敏感性及特异性显著提高。随后,复旦大学附属中山医院肝癌研究所汤钊猷院士等,在肝癌高发区(启东)开展人群普查并经手术验证,结果显示AFP普查可使早期肝癌诊断比例达到35%,经手术切除病人3年生存率达38.7%,显著提高了早诊早治的效果,表明AFP可作为肝癌早期筛查的标志物。
20世纪80年代,考虑到普查经费及效益问题,大多研究者主张肝癌应由自然人群普查逐渐转向高危人群普查,并由单一的AFP转向AFP联合超声检查。尤其在20世纪80年代中期,中国人民解放军第二军医大学(现为中国人民解放军海军军医大学)长海医院赵玉华教授通过引进彩超技术并应用于肝癌检查,使得AFP联合超声应用于肝癌早期筛查,极大提高了肝癌早期诊断的敏感性。此外,通过对我国肝癌高危人群的划分,对高危人群普查可使肝癌检出率明显提高。如20世纪80年代中期,以江苏启东为代表的部分地区开始针对伴有慢性肝炎肝硬化的离退休人员进行AFP联合超声随访。至20世纪80年代末,通过对肝癌发病人群的研究,研究者开始对30岁以上伴乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性人群进行定期随访,并将随访时间设定为每6个月一次。
随着国内流行病学研究的不断进展,我国肝癌的高危人群主要包括:乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染;长期酗酒(酒精性肝病);非酒精性脂肪性肝炎;长期食用被黄曲霉毒素污染的食物;各种原因引起的肝硬化;有直系亲属患肝癌的家族史等。近年来研究表明,糖尿病、肥胖以及吸烟等也是肝癌的高危因素。在肝癌筛查方面,对于肝癌高危人群应该严密监测,建议每3~6个月进行一次AFP联合超声检测。至此,我国肝癌早期筛查体系逐步建立。
肝癌的临床诊断早期主要依靠临床体征和同位素扫描发现肝占位,但此标准诊断出的肝癌通常已处于晚期。自20世纪70年代AFP应用于临床开始,肝癌诊断技术不断得以发展,肝癌诊断的敏感性及特异性不断提高。
早期肝癌多无明显症状,随着肿瘤增大可出现肝区疼痛、食欲减退、腹胀、乏力、消瘦、腹泻等临床表现。
这是最常见的主诉,多数病人因此而就诊。在我国肝癌病人中,该症状的发生率为74%~84%,疼痛多为持续性隐痛、胀痛、钝痛或刺痛,夜间或劳累后尤为明显。疼痛多系癌肿迅速生长使肝包膜张力加大所致。疼痛部位与病灶位置关系密切,病灶位于右叶可表现为右季肋或右上腹部疼痛;病灶位于左外叶可表现为胃部不适;病灶位于膈顶可放射至肩胛或腰背部。
主要有食欲减退,恶心呕吐等。食欲减退是最常见的消化道症状,并且随着病情的加重而越发明显。部分病人可出现腹泻,多为进食后出现,常不伴有腹痛。
早期不明显,晚期可出现乏力、消瘦,甚至有恶病质。此外,肝癌晚期可出现不明原因的午后中低度的发热。
肿瘤破裂出血引起突发的腹部剧痛以及急腹症征象;肿瘤压迫胆管引起的梗阻性黄疸;肿瘤侵犯门静脉导致腹水增加而引起腹胀;肿瘤侵犯骨骼引起骨痛,在部分病人中骨痛甚至是唯一的症状。
多数肝癌病人无明显相关的阳性体征,部分病人可伴有如下表现:
肝大是最常见的阳性体征,常呈不对称性肝大,局部隆起,可随呼吸上下运动,触诊肝表面光滑或有大结节感,质硬有压痛。左肝癌常表现为剑突下包块,右肝癌位于右肝下部时可在右肋缘下触及包块,而位于右肝靠近膈顶时可见右膈抬高。
往往为肝癌晚期表现,引起腹水的原因主要包括:肝功能失代偿致门静脉高压、低蛋白血症引起的腹水;肿瘤侵犯门静脉或肝静脉致门静脉高压引起的腹水;肿瘤腹腔种植转移引起的癌性腹水;肿瘤转移并堵塞淋巴管后引起的浑浊或乳糜样腹水;以及肝癌破裂出血引起的腹腔内积液。因此,鉴别腹水的性质对后续治疗有重要意义。
引起黄疸的原因主要包括:肝癌晚期肝功能失代偿引起的以间接胆红素升高为主的黄疸;肝脏肿瘤压迫肝内胆管、肝门部肿大淋巴结压迫肝门部胆管或者肿瘤侵犯阻塞胆管引起的以直接胆红素升高为主的黄疸。临床上应仔细鉴别黄疸原因,从而制订相应的治疗方案。
如肝功能失代偿时,可出现肝掌、蜘蛛痣和腹壁静脉曲张等体征;若近期出现咳嗽、咯血、骨痛、病理性骨折、左锁骨上淋巴结肿大等,则应考虑远处转移的可能。
对于原发性肝癌,可能出现血液碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高、白蛋白降低等肝脏功能改变以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。
肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖的过程中,由肿瘤细胞合成、释放或者是机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质。最近在肝癌标志物的研究领域,从早期的血清蛋白标志物,到现在的遗传物质(如游离DNA、miRNA等),再到最新的蛋白质组学及代谢组学等方面均有发现和进展,但临床应用仍存在重大的挑战。
自20世纪70年代引进并改善检测方法以来,AFP仍是目前肝癌诊断最常用的标志物,正常人血清AFP<20μg/L。AFP诊断早期肝癌的敏感性为39%~65%,特异性可达76%~97%。血清AFP≥400μg/L,且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤及妊娠等,应高度怀疑肝癌。
20世纪90年代初,Taketa等将血清AFP与各种凝聚素结合后进行电泳、分离,发现在肝癌病人的血清中AFP与外源凝集素,如刀豆素和小扁豆素结合后电泳被分成3带,并依次命名为AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3。AFP-L1来自良性肝病,是AFP的主要成分;AFP-L2来自孕妇;AFP-L3为肝癌细胞特有,正常值应低于10%,>10%提示肝癌可能性大。虽然AFP-L3的敏感性仅有37%~60%,但特异性高达90%。我国几乎与AFP同时代应用于临床研究,并不断探索与AFP等联合应用于早期肝癌的诊断。
是肝内合成的无活性凝血酶原前体,正常时在维生素K作用下经γ羧化过程转化为活性形式。维生素K缺乏或应用维生素K拮抗剂时,特异性谷氨酸不能转化为γ羧基谷氨酸,从而引起凝血酶原前体的释放,故称之为“维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白质”(prothrombin induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ),亦称为DCP。1984年Liebman首次发现肝癌中91%的病人DCP升高。随后大量研究报道表明,其诊断早期肝癌的敏感性为48%~62%,特异性可达81%~98%。DCP的敏感性可随肿瘤体积增大而升高,且DCP在诊断肝炎相关性肝癌时的敏感性和特异性均高于AFP。DCP以临床常用的40ng/ml作为诊断界值,其诊断肝癌的敏感度在80%左右,而特异度在90%以上。我国台湾学者Lo KJ等于1991年在 Journal of Hepatology 上首次报道DCP的临床应用,但由于仅纳入35例病人,得出DCP敏感性低于AFP的结论。国内DCP的临床应用及研究起步较晚,上海东方肝胆外科医院杨田等做了一项荟萃分析,结果显示,DCP诊断肝癌的敏感性及特异性均优于AFP。杨田、沈锋团队于2019年12月在 Clinical Chemistry 上发表了一项中国大型的多中心研究,他们基于年龄(age)、性别(sex)、AFP、PIVKA-Ⅱ创新性地构建了一个诊断乙肝相关性肝癌的诊断模型,命名为ASAP模型。结果显示,ASAP模型对乙肝相关性肝癌的诊断效能良好,在训练队列和验证队列中对早期乙肝相关性肝癌的敏感度分别达到76.1%和73.8%,其特异度分别达到90.4%和90.0%,远远高于单用AFP或PIVKA-Ⅱ的诊断效能。研究人员认为,相比传统的影像学检查,ASAP模型整合病人的基本临床资料(年龄、性别)以及AFP、PIVKA-Ⅱ的血清水平,方便快捷、结果客观,排除了操作者需要经验判读的主观性,在慢性乙型肝炎病人中的肝癌早期筛查中可以发挥重要作用,是一种具有广泛临床应用前景的肝癌筛查手段。
王红阳院士领衔的课题组于2014年成功研发具有自主知识产权的新型肝癌诊断试剂GPC-3。据报道,此试剂盒主要用于肝癌的病理诊断与分型,尤其是肝脏肿瘤疑难病例良、恶性的鉴别诊断,对临床及时开展肝脏肿瘤恶性病例个性化治疗和避免良性病例过度治疗,具有重要的应用价值。
近年来,国内肝癌标志物的基础和临床研究不断深入,新的肿瘤标志物不断被发现,如血清膜联蛋白(annexin A3),载脂蛋白 A1,骨桥蛋白(osteopontin,OPN),Wnt通路抑制因子(dickkopf-1,DKK-1),岩藻糖苷酶(α-1-fucosidase,AFU),高尔基体蛋白(golgi protein-73,GP-73),鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)等。
由于AFP诊断肝癌的敏感性仅为60%~70%,特异性也不高。因此,自20世纪90年代AFP异质体被发现以来,国内学者不断研究和探索不同肝癌标志物联合诊断肝癌的研究,如AFP联合AFP-L3,AFP联合AFU及AFP联合AFP-L3及DCP等。各研究均表明,联合应用诊断敏感性及特异性较单个指标显著提高。ASAP模型和GALAD模型都属于此类联合诊断应用的范畴。
自2003年人类基因组计划以来,随着基因检测技术的不断发展,基因检测的基础和临床研究亦不断发展。在肝癌方面,国内大量学者研究发现具有肝癌早期诊断应用前景的基因标志物:如周伟平教授等应用血浆环状RNA(cirRNA)试剂盒(包含hsa_circ_0000976、hsa_circ_0007750及hsa_circ_0139897)诊断乙肝相关肝癌,结果表明该试剂盒较AFP诊断准确率更高,且其对小肝癌、AFP阴性的肝癌诊断敏感性也较好;中山大学癌症中心徐瑞华教授等研究表明,循环肿瘤DNA(ctDNA)携带癌症特异性遗传和表观遗传异常,可能使无创的“液体活检”诊断和监测癌症成为可能,并通过检测ctDNA甲基化,提示其可用于肝癌早期诊断。中山大学附属第三医院庄诗美教授等鉴定了一个包含七种差异表达 miRNA(miR-29a、miR-29c、miR-133a、miR-143、miR-145、miR-192和 miR-505)的miRNA分类器,证实其可以应用于肝癌检测,并且较AFP敏感性更高。王红阳院士等通过研究非编码调节RNA网络,发现cirRNA中非编码调节区域在肝癌中发生改变,具有潜在检测肝癌发生的价值。国家癌症中心焦宇晨等开发了一种名为肝癌筛查的液体活组织检查方法,并显示了100%的敏感性、94%的特异性和17%的阳性预测值。中国人民解放军总医院刘荣团队研究发现外泌体miRNA(miRNAs,miR-30d,miR-140 and miR-29b)具有潜在预测肝癌发生的价值。2019年,樊嘉院士等发表关于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相关肝癌的蛋白基因组学研究,通过对比肝癌组织和癌周组织,分析其表达差异,具有潜在临床应用价值。此外,在代谢组学方面,杨田教授团队通过液相色谱-质谱分析来表现肝细胞癌的代谢特征,并识别包含肝脏组织和血清代谢物的应用于肝癌诊断和指导预后的候选生物标志物,最终发现视黄醇代谢相关物质对于肝癌病人具有较高的诊断和预后价值。
近年来,国内学者在不同研究方向亦有所研究。浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士团队首次对肝癌病人肠道微生物群落特征进行了研究,并报道了肝癌微生物标志物诊断模型的成功建立和跨区域验证,表明以肠道微生物为靶点的生物标志物是一种潜在的无创早期诊断HCC的工具。此外,多种临床血液指标的联合应用可提高早期肝癌诊断的敏感性和特异性,如香港中文大学华南肿瘤学国家重点实验室Wong VW等于2010年在 Journal ofClinical Oncology 杂志发表的研究显示,通过联合年龄、胆红素水平、白蛋白水平、乙肝病毒DNA及肝硬化五项来预测早期肝癌的发生,结果表明该预测评分系统在预测慢性乙型肝炎病人罹患肝癌的发生率上有较高的准确性。
超声技术自20世纪50年代引入中国,然而,由于早期其只能区分肝脏实性或囊性占位而在肝癌诊断中受限。自20世纪80年代,赵玉华教授引进彩超技术并应用于肝癌检查,至此,超声因操作简便、价廉、实时、无创和可重复性,一直为肝脏检查首选的方法。随着超声技术的发展,尤其是近年三维超声及超声造影技术的应用,明显提高了超声诊断的分辨力、敏感性和特异性,在肝脏肿瘤的检出和定性诊断中具有重要价值。
早期CT对于直径≤1cm的肝癌病灶检出率很低,20世纪80年代初应用CT动脉造影,即在肝固有动脉内直接注射造影剂的同时进行动态扫描,以肝动脉供血为主的肝癌病灶强化十分显著,可与肝实质形成鲜明对比,对直径≤1cm的病灶检出率可达80%。动脉期CT门静脉造影,即将导管插至肠系膜上动脉或脾动脉后注造影剂,造影剂经门静脉回流到肝脏后行CT扫描,正常肝组织明显增强,对直径≤1cm的病灶检出率可达85%。至20世纪80年代末,螺旋CT应用于临床,可在一次屏气期内完成全肝扫描,避免漏层和呼吸运动所致伪影,并可行动脉期和门静脉期的双期扫描,兼顾不同血供类型病灶的检出。碘油CT(CT+肝动脉造影)可进一步提高诊断灵敏度,小至直径0.3cm的癌灶也能检出。CT诊断不足之处在于对弥漫性肝癌和等密度病灶容易漏诊,此外肝左叶的肿瘤可因胃内气体产生的伪影而发生误诊。
无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像。诊断价值与CT相仿,在显示肝癌病灶内部的组织结构如出血坏死、脂肪变性、包膜等方面要优于CT和US。同时,对于肝癌结节的鉴别也有帮助,这一点优于肝动脉造影外的其他检查。近年随着造影对比剂的研究进展,目前推荐采用MRI肝胆特异对比剂(如Gd-EOB-DTPA,钆塞酸二钠注射液)增强扫描,可以增加小病灶甚至小癌栓的检出率,且鉴别治疗后坏死灶、出血灶、再生结节以及肝癌复发等情况,是目前国际上公认的准确的影像学检查方法。
1979年,国内首次报道通过血管造影检查诊断肝癌,是目前最敏感的肝癌影像学诊断方法,可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况,适用于其他检查后仍未能确诊的病人。检查成功率可在90%以上,诊断准确率可达88%~93%。肝动脉造影的诊断价值取决于肝癌是否具有富血管的特性,如为乏血供类型则无法与胆管细胞癌区别。此外,肝动脉造影可同时进行化疗和碘油栓塞等治疗手段。肝动脉造影是一种创伤性检查且有发生出血、栓塞等并发症的危险,要做到高选择性需要一定的经验。
正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)/CT 18 F-FDG及 18 F标记的脱氧葡萄糖能够被肿瘤细胞大量摄取,并在磷酸激酶的作用下形成 18 F-FDG-6-磷酸,由于被脱氧无法生成二磷酸己糖,不能参与下一步代谢而滞留在肿瘤细胞内。PET能够在横断、冠状、矢状位清楚地显示FDG摄取增加部位,此即PET成像及应用的肿瘤学原理。PET/CT是将PET与CT融合而成的功能分子影像成像系统,既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息,又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位,并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况,达到早期发现病灶的目的,亦可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。但肝癌细胞对葡萄糖摄取有其特殊性,在分化较好的癌细胞内含有较高浓度的葡萄糖-6-磷酸酶,可以加速 18 F-FDG的代谢过程,因此在高分化肝癌类型中 18 F-FDG含量较低,不足表现出高代谢表现,PET显像时常为阴性,从而出现假阴性结果。PET/CT在我国大多数医院尚未普及应用,且其肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高,不作为肝癌诊断的常规检查方法,可作为其他方法的补充。
优点是有目的进针,能避开穿刺目标附近的大血管及其他器官,如果肿瘤较大且中心有不规则坏死液化的话,此时更能引导并选择有组织成分重点取样,避免变性坏死导致假阴性。应用此法,肝癌诊断率为80%以上,并对早期癌结节可获得组织学诊断依据。
图2-1为原发性HCC诊断思路。
病理诊断是肝癌诊断的金标准,但在病理诊断时仍需重视结合临床,包括了解病人的HBV/丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染情况、血清AFP和CA19-9等肿瘤标志物的检测结果,以及肝占位的影像学特点等情况。
图2-1 HCC诊断思路
注:a.主要包括四种影像学检查:动态增强CT、动态增强MRI、Gd-EOB-DTPA增强MRI及超声造影。b.四种影像学中,只要有1项显示有动脉期病灶明显强化、门静脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌典型特征,即可临床诊断为肝癌。c.四种影像学中,如果无典型的肝癌特征,可密切随访,AFP检测+影像学检查每2~3个月一次。如果随访过程中出现肝脏结节,则根据结节大小进入相应流程。d.四种影像学中,无或只有一项检查有典型的肝癌特征,可每2~3个月密切影像学随访。若肝脏结节保持不变,继续密切随访;若结节增大,则根据结节大小进入相应流程。e.四种影像学中,无或只有一项检查有典型的肝癌特征,可进行肝脏穿刺活检,若活检仍无法明确诊断,可每2~3个月密切影像学随访。f.四种影像学中,无一项检查有典型的肝癌特征,则需进行肝脏穿刺活检,若活检仍无法明确诊断,可每2~3个月密切影像学随访。
尽可能在肿瘤离体30分钟内送病理科取材和固定。病理标本的获取应采用“7点”基线取材法:即在肿瘤12、3、6、9点于癌和癌旁交界处按1∶1取材;肿瘤内部至少取1块;对距肿瘤边缘≤1cm(近癌旁)和>1cm(远癌旁)分别取材1块。对单个直径≤3cm者应全部取材检查。实际中还应根据肿瘤数量、直径等综合考虑。
重点描述肿瘤的部位、大小、数量、颜色、质地、与血管和胆管的关系、包膜状况、周围肝组织病变、卫星结节、肝硬化类型、肿瘤至切缘的距离以及切缘受累情况等。
参照2010版世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤组织学分类,重点描述以下内容:分化程度:可参考经典的Edmondson四级分级法,或分为高、中、低三级;组织学类型:常见有细梁型、粗梁型、假腺管型和团片型等;特殊细胞类型:如透明细胞型、富脂型、梭形细胞型和未分化型等;肿瘤坏死、淋巴细胞浸润及间质纤维化范围和程度;生长方式:癌周浸润、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和卫星结节等;慢性肝病评估:肝癌常伴随不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化,推荐采用较为简便的Scheuer评分系统和中国慢性病毒性肝炎组织学分级和分期标准。
指在显微镜下于内皮细胞衬覆的脉管腔内见到癌细胞巢团,以门静脉分支为主(含包膜内血管)。病理分级方法:M0:未发现MVI;M1(低危组):≤5个 MVI;M2(高危组):>5个 MVI,或 MVI发生于远癌旁组织。
肝细胞抗原(Hep Par1)示细胞质阳性;多克隆性癌胚抗原(pCEA)示细胞膜毛细胆管阳性;CD34示肝窦微血管弥漫性分布;GPC-3仅在HCC的细胞质内表达。此外还应鉴别肝内胆管细胞癌的代表性免疫组织化学标志物:细胞角蛋白19(CK19)和黏糖蛋白-1(MUC-1)示细胞质阳性。
如肝炎、肝硬化,应对病人血清AFP水平进行动态观察,肝病活动时AFP多与ALT同向活动,多为一过性升高或呈反复波动性,一般不超过400μg/L,时间也较短暂;如AFP与ALT异向活动和/或AFP持续高浓度,则应警惕肝癌可能。
主要通过病史、体检以及腹盆腔超声、CT检查。
某些发生于胃、胰腺、肠道的肿瘤也会引起血清AFP升高。鉴别诊断除详细的病史、体检和影像学检查外,测定血清AFP异质体则有助于鉴别肿瘤的来源。如产AFP胃癌中AFP以扁豆凝集素非结合型为主。
1.继发性肝癌多见于消化道肿瘤转移,多无肝病背景,病史可能有便血、饱胀不适、贫血、体重下降等消化道肿瘤症状,肿瘤标志物AFP阴性,而CEA、CA19-9、CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。影像学检查也有一定特点:①常为多发占位,而HCC多为单发;②典型转移瘤影像可见“牛眼征”(肿物周边有晕环,中央因乏血供而呈低回声或低密度);③CT增强或肝动脉造影可见肿瘤血管较少,血供不如HCC丰富;④消化道内镜或造影可能发现胃肠道的原发病变。
2.胆管细胞癌多无肝病背景,CEA、CA19-9等肿瘤标志物可能升高。影像学检查最有意义的是CT增强扫描,肿物血供不如肝细胞癌丰富,且纤维成分较多,呈“快进慢出”,周边有时可见扩张的末梢胆管。
3.肝肉瘤常无肝病背景,影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位,不易与AFP阴性的肝细胞癌相鉴别。
4.肝良性肿瘤或结节主要包括以下几种肝脏良性病变,需考虑鉴别诊断。
(1)肝海绵状血管瘤:又称肝血管瘤。是最常见的肝脏良性肿瘤,可呈逐渐增大趋势,无恶变倾向。常无肝病背景,女性多见,直径大于5cm者容易诊断,体积较小者容易与肝癌相混淆。超声和CT对肝血管瘤均有较高的诊断率,MRI对鉴别肝血管瘤更为准确。CT增强扫描可见从占位周边开始向内充填,呈“快进慢出”,与肝癌的“快进快出”区别,MRI可见典型的“灯泡征”。
(2)肝腺瘤:常无肝病背景,女性多见,常有口服避孕药史,与高分化的肝细胞癌不易鉴别,对鉴别较有意义的检查是 99m Tc核素扫描,肝腺瘤能摄取核素,且延迟相呈强阳性显像。肝腺瘤的出血率和恶变率分别为29%和5%,故原则上应尽早手术。
(3)肝局灶型结节性增生:好发于年轻女性病人,男女比例约1∶8,偶有出血、钙化,无恶变倾向。本病通常无症状,少数病变较大者可有上腹部不适或肝区疼痛,肿瘤破裂出血是极罕见的并发症。CT平扫表现为低密度或等密度结节,中央瘢痕呈星芒状低密度影。增强扫描动脉期可见病灶除中央瘢痕灶以外呈现均匀强化的高密度。门静脉期和延迟期扫描呈等密度,而中央瘢痕出现延迟增强。因此,多种影像学联合检查可提高准确性。
(4)肝脏炎性假瘤:是肝内以纤维组织增生和慢性炎细胞浸润为特征的炎性增生性病变。病因仍不清楚,感染、免疫反应、肝实质出血坏死、闭塞性静脉炎以及肝内胆管破裂引起的继发反应等都可能与其有关。其基本病理学改变主要为炎性增生性肿块。病变处浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞以及吞噬细胞等多种炎症细胞浸润。肝组织结构破坏消失,纤维组织增生,但肝脏通常无硬化。肝脏炎性假瘤属良性疾病,可予抗生素及非甾体抗炎药观察疗效并定期复查各项相关指标,但临床大多误诊为肝恶性肿瘤而切除。
(5)肝脏腺瘤样增生:慢性肝炎、肝硬化基础上肝细胞发生过度反应逐渐形成肿瘤样病灶称为腺瘤样增生。特指在肝硬化背景下发生的明显再生性结节。肝炎病毒感染可能是重要致病因素。肝腺瘤样增生常为单个结节,直径大于肝硬化结节,多为1~3cm,偶可达10cm。其特点为病人多伴有肝炎、肝硬化、门静脉高压、脾大等病理改变。肝腺瘤样增生被认为是肝癌的癌前病变,且术前难以与小肝癌鉴别,所以应积极治疗。
(6)肝囊肿:甚为常见。可单发,可多发,直径可达10cm以上,也可小至2~3mm。大多数肝囊肿易与肝癌鉴别,但复杂性肝囊肿与囊性病变类型的肝癌鉴别困难。肝囊肿多可动态观察,单个囊肿增大到一定程度或多发囊肿影响肝脏功能时,可考虑手术治疗。
(7)肝脓肿:常有痢疾或化脓性疾病病史而无肝病史,曾经或当前有感染表现,脓肿未液化时常与肝癌混淆,在液化后则呈液平面,应与中央坏死型肝癌鉴别。此外,肝动脉造影一般无明显肿瘤血管染色。
(8)肝包虫病:常具有多年牧区生活史以及狗、羊接触史,叩诊有“包虫囊震颤”是其特征性表现,Casoni试验为其特异性的检测手段,阳性率达90%~95%,B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声,CT有时可见囊壁钙化的头结。穿刺可诱发严重的过敏反应,因此不宜通过活检来明确诊断。
(杨田 沈锋)
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组,中国抗癌协会病理专业委员会.原发性肝癌规范化诊疗指南(2015版)[J].中华肝胆外科杂志,2015,21(3):145-151.
[2]张宝初,王墨荣,陈建国,等.在高危人群中普查随访发现的肝癌临床研究[J].中国肿瘤临床,1994,21(7):489-491.
[3]YU M C,YUAN JM.Environmental factors and risk for hepatocellular carcinoma[J].Gastroenterology,2004,127(5 Suppl 1):72-78.
[4]丛文铭.肝胆肿瘤外科病理学[M].北京:人民卫生出版社,2015:276-320.
[5]LID,MALLORY T,SATOMURA S.AFP-L3:a new generation of tumormarker for hepatocellular carcinoma[J].Clin Chim Acta,2001,313(1-2):15-19.
[6]CHAN C Y,LEE SD,WU JC,et al.The diagnostic value of the assay of des-gamma-carboxy prothrombin in the detection of small hepatocellular carcinoma[J].JHepatol,1991,13(1):21-24.
[7]XING H,ZHENG Y J,HAN J,et al.Protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱversus alpha-fetoprotein in the diagnosis of hepatocellular carcinoma:A systematic review withmeta-analysis[J].Hepatobil Pancreat Dis Int,2018,17(6):487-495.
[8]YANG T,XING H,WANG G,et al.A novel online calculator based on serum biomarkers to detect hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis B[J].Clin Chem,2019,65(12):1543-1553.
[9]RODRIGUEZ-PERALVAREZ M,LUONG T V,ANDREANA L,etal.A systematic review of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma:diagnostic and prognostic variability[J].Ann Surg Oncol,2013,20(1):325-339.
[10]MA X L,JIANG M,ZHAO Y,et al.Application of serum annexin a3 in diagnosis,outcome prediction and therapeutic response evaluation for patientswith hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Oncol,2018,25(6):1686-1694.
[11]MA X L,GAO X H,GONG Z J,et al.Apolipoprotein A1:a novel serum biomarker for predicting the prognosis of hepatocellular carcinoma after curative resection[J].Oncotarget,2016,7(43):70654-70668.
[12]GE T,SHEN Q,WANG N,et al.Diagnostic values of alpha-fetoprotein,dickkopf-1,and osteopontin for hepatocellular carcinoma[J].Med Oncol,2015,32(3):59.
[13]YU J,DINGW B,WANG M C,et al.Plasma circular RNA panel to diagnose hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma:A large-scale,multicenter study[J].Int JCancer,2019,146(6):1754-1763.
[14]XU R H,WEI W,KRAWCZYK M,et al.Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma[J].Nat Mater,2017,16(11):1155-1161.
[15]LIN X J,CHONG Y,GUO ZW,et al.A serum microRNA classifier for early detection of hepatocellular carcinoma:amulticentre,retrospective,longitudinal biomarker identification studywith a nested case-control study[J].Lancet Oncol,2015,16(7):804-815.
[16]WEIY,CHEN X,LIANG C,et al.A noncoding regulatory rnas network driven by circ-cdyl acts specifically in the early stages hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2020,71(1):130-147.
[17]QU C,WANG Y,WANG P,et al.Detection of early-stage hepatocellular carcinoma in asymptomatic HBsAgseropositive individuals by liquid biopsy[J].Proc Natl Acad Sci U SA,2019,116(13):6308-6312.
[18]YU L X,ZHANG B L,YANG Y,et al.Exosomal microRNAs as potential biomarkers for cancer cellmigration and prognosis in hepatocellular carcinoma patient-derived cellmodels[J].Oncol Rep,2019,41(1):257-269.
[19]GAO Q,ZHU H,DONG L,et al.Integrated proteogenomic characterization of hbv-related hepatocellular carcinoma[J].Cell,2019,179(2):561-577.
[20]HAN J,HAN M L,XING H,et al.Tissue and serum metabolomic phenotyping for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma[J].Int JCancer,2020,46(6):1741-1753.
[21]REN Z,LIA,JIANG J,et al.Gutmicrobiome analysis as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for early hepatocellular carcinoma[J].Gut,2019,68(6):1014-1023.
[22]WONG V W,CHAN S L,MO F,et al.Clinical scoring system to predict hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B carriers[J].JClin Oncol,2010,28(10):1660-1665.
[23]吴孟超,沈锋.肝癌[M].北京:人民卫生出版社,2010:58-61.
[24]National Comprehensive Cancer Network(NCCN).NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Hepatobiliary Cancers.Version 1.2018[EB/OL].[2020-10-15].http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hepatobiliary.pdf.
[25]林贵,顾瑨,韩莘野,等.选择性血管造影诊断原发性肝癌[J].中华放射学杂志,1979,13(3):129-132.
[26]中国临床肿瘤学会.原发性肝癌诊疗指南[M].北京:人民卫生出版社,2018:4-16.