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慢性活动性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体的严重综合征，以12岁以下儿童和青少年多见，成人感染相对少见。患者病程3个月以上，主要表现为EBV感染后出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）样症状，以慢性疲劳、发热、淋巴结病和/或肝脾大为特征，并伴随EBV抗体的异常改变，病程中可出现严重的或致死的并发症。EBV感染细胞可侵入全身多器官包括肝、脾、骨髓、肺、心血管系统及中枢神经系统等，其病理改变几乎可涉及全身各个器官。无论成人或儿童，CAEBV预后均差，50%以上患者从首发症状出现后5年内因严重并发症死亡，主要死于肝衰竭、心力衰竭、机会性感染及噬血细胞综合征等。
CAEBV的诊疗经过通常包括以下环节：
（1）详细询问流行病学史，以便与其他传染病相鉴别。
（2）详细询问发热及相关伴随症状和其他相关病史。
（3）仔细检查各系统体征，包括有无皮疹及浅表淋巴结肿大等体征。
（4）针对疑似的患者完善血、尿、大便（包括潜血）三大常规，生化、感染相关指标，外周血EBV抗体、EBV DNA等检查。
（5）对于外周淋巴结肿大的患者，行腹部超声或CT检查，必要时行正电子发射计算机体层显像仪（PET/CT）检查，明确有无深部淋巴结肿大。
（6）受累组织的病理标本进行组织学及病毒学方面的检查可有助于明确诊断。
（7）抗EBV治疗通常无效；激素或其他免疫抑制剂或可减轻症状，短暂控制炎症反应，但随着时间的推移，患者的病情呈进行性进展，出现机会性感染或淋巴增殖性疾病；异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是目前治疗CAEBV的有效方法。
（8）注意观察病情变化，预防和及早发现并发症并及时处理。
1.仔细询问热程、热型、最高体温、热退情况及发热的伴随症状，尤其是有无皮疹、咽痛。
2.临床表现形式多样，要注意除外其他感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒和利什曼原虫、真菌、细菌等感染所致疾病。
3.CAEBV患者的血常规特点是外周血细胞一系或多系减少，其中以血红蛋白和血小板减少多见。
4.CAEBV可能为淋巴瘤的前期表现，骨髓细胞学检查和组织病理检查很重要。在受累组织中进行原位杂交，检测含EBV编码的小RNA（EBV-encoded RNA，EBER）有助于明确诊断。
5.CAEBV的诊断主要依据临床表现、EBV抗体、EBV病毒载量及组织病理损害等。
6.某些自身免疫性疾病、肿瘤性疾病及免疫缺陷性疾病具有与CAEBV相似的临床表现，应注意鉴别。
7.目前CAEBV尚无标准的治疗手段，allo-HSCT是目前最有效的治疗方法。
患者，男性，15岁，学生，因“反复发热6个月”入院。
6个月前患者无明显诱因出现畏寒、发热，最高体温39.8℃，于当地医院发现脾脏及全身多处淋巴结肿大，EBV DNA 6.15×10 6 copies/ml，骨髓涂片：异常淋巴细胞4%。转入某三甲医院小儿外科，行脾脏切除，腹腔内淋巴结活检术，术后活检诊断为传染性单核细胞增多症，给予更昔洛韦抗病毒治疗，体温及血液学各项指标恢复正常后出院。入院2个月前，患者受凉后出现发热，最高体温40℃，伴咳嗽、咳少量黄色脓痰及全身淋巴结肿大，于某三甲医院查EBV DNA 1.3×10 2 copies/ml，痰培养示铜绿假单胞菌，诊断为传染性单核细胞增多症并发肺部感染，遂给予更昔洛韦、哌拉西林/他唑巴坦、甲泼尼龙治疗3周后好转出院，出院前复查EBV DNA（−）。入院20余日前，患者再次出现畏寒、发热，体温最高达39.5℃，热型不规则，伴头痛、乏力，无咳嗽、咳痰等，于当地医院给予抗生素（具体不详）及更昔洛韦抗病毒治疗无明显好转，为进一步诊治再次入院。自发病以来，患者精神状态尚可，食欲减退，睡眠欠佳，二便如常，体重无明显减轻。
既往史：否认肝炎、结核或其他病史。
查体：体温38.4℃，脉搏88次/min，呼吸21次/min，血压114/68mmHg，神志清楚，急性热病容，皮肤巩膜无黄染，右侧下颌下、右侧颈部、左侧腋下、双侧腹股沟扪及多个淋巴结，直径1～2cm，质韧，无明显压痛，与周围组织无明显粘连，活动度较好。胸廓未见异常，双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音。心率88次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹部饱满，软，无压痛及反跳痛。左上腹见一长约10cm手术瘢痕，肝肋缘下未触及，移动性浊音阴性。
初步采集病史及查体后，得出患者的临床表现为长期反复发热（病程6个月），有一定的毒血症症状（畏寒、头痛、乏力）及多处浅表淋巴结肿大。对于此类患者，临床上随之需要考虑以下几个相关问题。
该患者发热、淋巴结肿大考虑哪些疾病？
以发热、淋巴结肿大为主要表现的疾病很多，临床工作中需要结合临床症状、查体和其他辅助检查综合分析，进行诊断和鉴别诊断。常见的疾病大致可分为：
1.感染性疾病 如细菌感染（结核、布鲁氏菌病），病毒感染（EBV、巨细胞病毒、HIV、风疹病毒等）及螺旋体病、黑热病、弓形虫病、猫抓病、组织胞浆菌病等。
2.肿瘤性疾病 淋巴瘤、白血病、转移癌等。
3.结缔组织疾病及其他 系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病、药物热、卡斯尔曼病、免疫母细胞淋巴结病、坏死性淋巴结炎等。
根据以上考虑到的疾病，需进一步完善以下检查：
（1）常规检查：血常规、尿常规、大便常规、生化、凝血功能、降钙素原。
（2）免疫学检查。
（3）病原学检查：呼吸道病毒核酸检测、EBV抗体、EBV DNA、TORCH（弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒抗体）、结核感染T细胞检测（T-SPOT.TB）、输血前全套（乙肝五项、丙肝抗体、HIV抗体、梅毒抗体）、血培养。
（4）影像学检查：胸部CT、淋巴结彩超、心脏彩超、腹部彩超。
（5）骨髓检查。
1.降钙素原为降钙素前体，由116个氨基酸组成，甲状腺滤泡旁细胞C细胞、肺和小肠的内分泌细胞分泌，是细菌感染的有效标志物，可用于诊断和监测细菌感染性疾病、指导临床抗生素合理应用。
2.免疫学检查 包括体液免疫和细胞免疫相关指标、抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）和自身免疫性肝病相关抗体，有助于排查结缔组织疾病。
3.呼吸道病毒 如甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。
4.EBV抗体检测 包括衣壳抗原（VCA）抗体IgM和IgG、早期抗原（EA）抗体IgG和核抗原（NA）抗体IgG。抗VCA IgG和抗NA IgG可持续终身，抗VCA IgM阳性是原发EBV感染的诊断依据，而抗EA IgG阳性是新近感染或EBV活跃复制的标志。血清特异性抗体检测通常用来判断EBV感染状态，但是EBV感染后血清学反应复杂多样，有的机体感染EBV后抗VCA IgM产生延迟，有的则不产生或长期存在；有的机体感染EBV不产生抗NA IgG或含量很低；有的既往感染EBV的患者抗VCA IgG检测却是阴性。因此，临床应用中推荐进行多指标的联合检测，以提高诊断准确率。
5.EBV DNA检测 实时PCR检测标本中EBV DNA有较高的特异性和敏感性，但阳性只能提示机体内存在活动性EBV感染，不能判断原发感染还是既往感染再活动。
6.TORCH抗体检测 如IgM抗体阳性，对诊断有帮助；如进一步检查病毒核酸阳性，提示病毒存在复制。
7.影像学检查 胸部CT、心脏彩超、腹部彩超及淋巴结彩超检查，有助于进一步排查及明确病变部位。
8.骨髓检查 有助于排查血液系统疾病。
结果回报：
血常规：WBC 2.13×10 9 /L，中性粒细胞百分比49.4%，淋巴细胞百分比48.8%，异型淋巴细胞百分比2%，Hb 106g/L，PLT 88×10 9 /L。
生化：总胆红素 8.2μmol/L，直接胆红素 2.8μmol/L，ALT 86U/L，AST 125U/L，ALB 28.9g/L，ALP 195U/L，GGT 136U/L，LDH 554U/L，α-羟丁酸脱氢酶2358U/L。
凝血功能检查：未见异常。
免疫学检查：IgG 2.95g/L，IgA 117.00mg/L，IgM 47.80mg/L，CD388.40%，CD453.30%，ANCA（−），自身免疫性肝病相关抗体（−）。
病原学检查：TORCH（−），抗 VCA IgG（−），EBV DNA（−），血培养阴性。
影像学检查：腹部彩超提示肝脏体积增大，腹腔淋巴结肿大；心脏彩超正常；淋巴结彩超提示颈部、腋下、腹股沟淋巴结肿大；胸部CT提示双肺纹理增多增粗，右肺上叶后段见直径0.5cm小结节影，怀疑炎性结节或其他。
骨髓检查：骨髓细胞学可见少量泪滴形红细胞，目前骨髓增生活跃，巨核细胞产板差；骨髓培养未见细菌生长；骨髓病理示目前骨髓造血细胞增生活跃，粒系、红系、巨核系均有。
青少年男性，病程迁延；无特殊流行病学史；长期反复发热、淋巴结肿大；三系减少，肝功能异常；抗核抗体谱均为阴性；长期EBV DNA阳性，此次外周血EBV抗体及EBV DNA均阴性。考虑诊断：发热、淋巴结肿大原因待查，慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）？血液系统肿瘤？其他？
同时满足下列1、2和3条者，可以诊断CAEBV。
1.传染性单核细胞增多症（IM）样症状持续或反复发作3个月以上。
IM样症状：发热、淋巴结肿大和肝脾大。
IM的其他系统并发症：血液系统（如血细胞减少）、消化道（如出血与溃疡）、肺（如间质性肺炎）、眼（如视网膜炎）、皮肤（如牛痘样水疱及蚊虫叮咬过敏）和心血管并发症（包括动脉瘤和心瓣膜病）等。
2.EBV感染及引起组织病理损害的证据，满足下列条件中的2条：
（1）外周血单个核细胞（PBMC）中EBV DNA水平高于1×10 2.5 copies/μg DNA，或血清、血浆EBV DNA阳性。
（2）受累组织中EBER原位杂交或EBV潜伏期膜蛋白1（EBV-LMP1）免疫组织化学染色阳性。
（3）Southern杂交在组织或外周血细胞中检测出EBV DNA。
3.排除目前已知自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述临床表现。
原因未明的长期发热伴淋巴结肿大是淋巴结活检的适应证。
进一步行颈部淋巴结活检，颈部淋巴结病理报告：在成片增生中等大小淋巴样细胞背景中，查见散在CD30（+）、CD15（−）、LCA（+）、CD20（+）、EBER（+）、EBV（+）的双核或多核大细胞，IgH 基因重排提示存在克隆性重排，TCR-γ基因重排阴性，病理学诊断为EBV（+）儿童淋巴增生性疾病，已从传染性单核细胞增多症进展为大B细胞淋巴瘤（侵袭性）（图2-7-1）。患者遂自动出院，一周后死亡。
图2-7-1 颈部淋巴结病理
A.双核或多核大细胞（肿瘤细胞）；B.EB病毒阳性大细胞；C.EB病毒编码的小核糖核酸（RNA）阳性大细胞。
（1）误诊原因：CAEBV的诊断主要依据临床表现、EBV抗体、EBV DNA检测及组织病理损害等。因IM症状多样化及不典型性，即临床表现无特异性，故易致漏诊、误诊。
（2）掌握CAEBV的临床表现及并发症，尽早进行EBV相关抗体及EBV DNA的检测，对了解体内病毒的存在状态及临床诊断具有重要意义。此外，EBER是病毒在宿主细胞内复制、表达的产物，EBER原位杂交检测目前被视为诊断EB病毒感染的最敏感的指标之一。该患者虽外周血EBV抗体及EBV DNA阴性，但其淋巴结中仍发现EBER阳性、EBV阳性的双核或多核大细胞。因此，对CAEBV患者应尽可能取得病理标本进行组织学及病毒学方面的检查以明确诊断。
（3）凡临床遇到如下情况应考虑CAEBV的可能：①诊断不明的发热合并多器官、多系统损伤；②临床找不到病原的慢性肝炎、心肌病、肾脏损害等；③有高度蚊虫叮咬过敏史并伴皮肤损害，外周血中出现大颗粒样淋巴细胞异常增多伴血浆IgE升高者；④部分诊断为自身免疫性肝炎的患者可能存在CAEBV。
EBV感染机体后，在体内的发生发展过程如下：
1.EBV原发感染大多发生在学龄前或青少年，可无症状或表现为传染性单核细胞增多症（IM），常为自限性，预后良好，但病毒随后潜伏于B淋巴细胞中，使其成为静止期记忆B淋巴细胞，病毒基因由原来裂解感染时的线状环化成附加体，不再进行自主复制。
2.在个别免疫功能正常个体，EBV不能进入潜伏感染或由潜伏感染再次进入裂解感染期，EBV开始大量复制，病毒不但感染B淋巴细胞，还可感染T淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞或其他类型细胞，并呈克隆性增生，临床上即出现慢性或复发性IM样表现，以及病毒复制活跃导致不同脏器组织损伤。由于EBV可使全身不同部位各种类型的淋巴细胞感染及克隆增生，使得CAEBV的临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及各个器官。
CAEBV治疗的根本在于重建机体对EBV的有效免疫，彻底消除被EBV感染或克隆增殖的淋巴细胞。
1.目前缺乏统一有效的治疗CAEBV方案。
2.抗病毒治疗 常规抗病毒药物的主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染时的复制，而CAEBV患者机体中与裂解感染有关基因无表达，因此常规抗病毒药物如阿昔洛韦、更昔洛韦等对CAEBV的治疗均无明显疗效。
3.免疫调节及化疗 糖皮质激素、环孢霉素、硫唑嘌呤等可在短期内控制炎症反应，减轻或控制CAEBV的症状，但仍不能达到治愈的效果，病情会持续进展。某些化疗药物，如长春新碱、环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、依托泊苷（VP-16）和泼尼松等的应用，可以降低EBV病毒载量，桥接异基因造血干细胞移植。
4.异基因造血干细胞移植 是目前CAEBV的可治愈性方法，但因CAEBV患者常有多器官损害及严重并发症，干细胞移植后发生并发症的风险较大。可参考日本学者的三步策略，包括，第一步免疫抑制治疗，靶向作用于巨噬细胞并抑制活化的T/NK细胞和相关的高细胞因子血症；第二步联合化疗，清除EBV感染的T/NK细胞；第三步进行异基因造血干细胞移植，重建机体的有效免疫。
噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一类由各种原因导致淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞系统异常激活、增殖，产生大量炎性细胞因子而引起的炎症反应综合征。临床以持续发热、肝脾大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。EBV相关噬血细胞综合征是继发性噬血细胞综合征中最重要的类型。
需同时满足下列两条：
1.HLH诊断标准 依据HLH-2004方案，符合以下8条指标中的5条：
①发热：体温＞38.5℃，持续＞7日；②脾大；③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L，血小板计数＜100×10 9 /L，中性粒细胞计数＜1.0×10 9 /L且非骨髓造血功能降低所致；④高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯＞3.0mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）升高。
2.EBV感染的证据需满足下列2项之一：
①血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染；②分子生物学方法包括PCR、原位杂交和Southern杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织中检测EBV阳性，如血清或血浆EBV DNA阳性，受累组织中EBER原位杂交或EBV-LMP1免疫组织化学染色阳性。
（卢家桀）
[1] 中华医学会儿科学分会感染学组，全国儿童EB病毒感染协作组.儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识.中华儿科杂志，2021，59（11）：905-911.
[2] SAWADA A，INOUE M，KAWA K. How we treat chronic active Epstein-Barr virus infection. Int J Hematol，2017，105（4）：406-418.
[3] 噬血细胞综合征中国专家联盟，中华医学会儿科学分会血液学组.噬血细胞综合征诊治中国专家共识.中华医学杂志，2018，98（2）：91-95.