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甲型病毒性肝炎是由甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）引起的一种以肝脏炎症病变为主的急性传染病，为国家法定乙类传染病。甲型病毒性肝炎传染源主要是急性患者和隐性感染者，患者自潜伏末期至发病后10日传染性最大，粪-口途径是其主要传播途径，水、食物污染可导致暴发性流行，日常生活接触是散发病例的主要传播途径。任何年龄均可患本病，但主要为儿童和青少年。成人甲型病毒性肝炎的临床症状一般较儿童重。冬春季节常是甲型病毒性肝炎发病的高峰期。本病病程呈自限性，极少发生重型肝炎。临床表现为急性起病，有畏寒、发热、食欲减退、恶心、疲乏、肝大及肝功能异常。无症状感染病例较常见，不转为慢性和病原携带状态。本病在临床上可分为急性黄疸型、急性无黄疸型、淤胆型与重型，病程为2～4个月。诊断需结合流行病学资料和甲型肝炎病毒IgM抗体（抗-HAV IgM）阳性结果。随着甲型肝炎疫苗的广泛使用及环境卫生和个人卫生的改善，甲型病毒性肝炎的流行已得到有效的控制。
甲型病毒性肝炎的诊疗经过通常包括以下环节：
（1）全面了解临床症状。
（2）仔细进行专科查体，尤其是皮肤巩膜黄染和腹部体征。
（3）详细询问流行病学史。
（4）针对疑似患者进行血常规、尿常规、肝功能、肝炎病原学、甲胎蛋白、腹部超声等检查及复查。
（5）对确诊患者采取肠道隔离。
（6）采用保肝降酶对症治疗。
（7）注意病情观察，预防和及早发现并发症并及时处理。
（8）确定出院随访日期，以及出院后的注意事项。
1.临床诊断根据急性起病、消化道症状、肝功能明显异常。病初可有“上呼吸道感染”样症状。
2.仔细查体，注意有无皮肤黄染和腹部体征。
3.详细询问流行病学史，特别是近6周内是否有不洁饮食史或服药史，平时有无不良的个人卫生习惯。
4.确诊的“金标准”是抗-HAV IgM检测。
5.重症化少见，极少数患者可出现肝性脑病、出血等并发症。
患者，男性，20岁，未婚，自由职业，因“尿黄、肤黄、腹胀、食欲减退5日”入院。
1周前患者开始出现畏寒、低热、鼻塞、不适、疲乏，2日后热退，但出现尿黄，小便呈浓茶色，尿量无增减，无尿频、尿急、尿痛，伴轻度腹胀，食欲减退，饭量为之前的一半，进食一碗“米酒”后出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，并出现巩膜及皮肤发黄，无腹痛、腹泻，无胸闷、气促，无胸痛、心悸，无头昏、头痛，无呕血、黑便，无皮肤瘙痒及皮疹，无明显关节疼痛等，遂至当地医院就诊，查肝功能示：丙氨酸转氨酶（ALT）1526U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）1266U/L，总胆红素123.8μmol/L，直接胆红素95.5μmol/L，乙型肝炎表面抗原阴性。予以甘草酸二铵输液治疗1日，门诊以“肝功能异常待查”收入住院。患病来，患者神志清，精神可，大便无特殊，小便如上述，体重无明显下降。
初步采集病史，发现患者急性起病，在短暂的“上呼吸道感染”样症状之后出现消化道症状（腹胀、食欲减退、恶心、呕吐），肝功能明显异常。对于此类患者，临床上随之需要考虑以下几个问题。
患者为青年男性，急性起病，在短暂的“上呼吸道感染”样症状之后出现明显的消化道症状，肝功能异常。这种“上呼吸道感染”样症状可以看作急性病毒性肝炎非特异的前驱症状。
甲、戊型病毒性肝炎起病较急，60%～80%患者先有发热、畏寒、疲乏等非特异的前驱症状，与短暂的病毒血症有关，常误诊为上呼吸道感染。症状的轻重和时间长短可有很大不同，可自数日至2周。也可无明显前驱症状，而以黄疸及消化道症状为最早的表现。乙、丙、丁型病毒性肝炎起病相对较缓，仅少数有低热。
应补充询问个人史、既往史及遗传病史。该例患者近1个月内无用药史，无长期饮酒习惯，无毒物及放射性物质接触史，体型偏瘦，否认二系三代有遗传病史。
该例患者为青年男性，急性起病，黄疸虽以直接胆红素升高为主，但伴有较明显的消化道症状及肝功能异常，近期无用药史，也无长期饮酒及遗传病史，应考虑急性病毒性肝炎，经当地医院检测乙型肝炎表面抗原为阴性，应首先考虑甲型或戊型病毒性肝炎。
对于具有传染性的急性感染性疾病，明确流行病学史是建立诊断的重要依据。流行病学史的询问内容应根据不同疾病而定，对于该例患者，需询问：①当地人群特别是密切接触人群是否有类似病例；②发病前6周内是否去过急性病毒性肝炎暴发流行地区；③发病前6周内有无进食不洁食物或可疑污染水；④发病前6周内有无接触有类似表现的患者。
注意： 对于急性感染性疾病的诊断，流行病学史至关重要，每例患者都要仔细询问。该例患者的病史采集有此缺陷，应引以为戒。
补充流行病学史：无业，发病期间家人、朋友均无类似症状，病前3周去外地旅游，曾多次在路边排档就餐。既往体健，5年前曾经接种乙型肝炎疫苗。
该例患者的查体重点应包括：①有无皮肤巩膜黄染，明确诊断并判断病情；②有无角膜色素环（K-F环），排除肝豆状核变性病；③有无浅表淋巴结肿大，排除其他感染性疾病或肿瘤；④神经系统，如有无烦躁、易怒、表情欣快或少言寡语、失眠、定向力减退、计算力下降等肝性脑病的早期表现；⑤呼吸道，包括咽部和扁桃体及肺部体征，了解有无呼吸道感染；⑥腹部查体，应全面仔细，包括肝脾区有无叩痛、有无肿大、腹部压痛部位、有无反跳痛、墨菲征是否阳性，以及肠鸣音有无活跃等；⑦其余部位，如关节有无红肿痛、脊柱有无压痛等，也应检查，了解有无感染灶，以及为鉴别诊断提供依据。
上述体征对判定病情严重程度或并发症是否有一定的帮助？
如果患者的临床情况较差，特别要关注其生命体征（体温、呼吸、频率、脉搏和血压等），同时要注意观察患者的意识状态、定向力与计算力变化、有无行为异常，警惕肝性脑病。
体温36.5℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压115/80mmHg，神志清，精神可，全身浅表淋巴结未触及肿大，皮肤巩膜中度黄染，全身皮肤未见皮疹，咽无充血，两肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区及双肾区叩痛阴性，墨菲征阴性，移动性浊音阴性，双下肢不肿。颈软，克尼格征、布鲁津斯基征阴性，双膝腱反射对称存在，双侧巴宾斯基征阴性，四肢肌力、肌张力正常。关节无肿痛，脊柱无压痛。
查体发现患者皮肤巩膜中度黄染，未见其他系统器官定位体征，结合患者小便呈浓茶色，有明显的消化道症状及肝功能异常，曾多次在路边排档就餐，应首先考虑急性病毒性肝炎，主要是甲型或戊型病毒性肝炎的诊断，并需排除其他原因引起的肝损害。为明确诊断，该例患者应做以下辅助检查，包括：三大常规（血常规、尿常规、大便常规）、生化（肝肾功能、电解质、血脂、血糖、心肌酶谱）、凝血功能、肝炎病原学（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎系列）、其他肝损害病原学（巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒）、自身免疫性抗体［抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗线粒体抗体（AMA）、平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体等］、感染指标［C反应蛋白（CRP）、中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分、降钙素原（PCT）等］、腹部（肝、胆、脾、胰、双肾）超声，以及胸部X线检查等。
三大常规：血常规和大便常规均未见异常。尿常规：潜血阴性，尿蛋白阴性，尿胆原阳性，尿胆红素阳性。
肝功能：白蛋白40.5g/L，ALT 940U/L，AST 648U/L，谷氨酰转肽酶88U/L，碱性磷酸酶94U/L，总胆红素153μmol/L，直接胆红素116μmol/L，胆碱酯酶6239U/L，总胆汁酸173μmol/L。
其他生化功能：肾功能、电解质、血脂、血糖、心肌酶谱均未见异常。
肝炎病原学：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）定量检测阴性，乙型肝炎表面抗体（HBsAb）195.8U/L，抗-丙型肝炎病毒（HCV）IgG、丁型肝炎病毒抗原（HDAg）、抗丁型肝炎病毒（HDV）、抗-戊型肝炎病毒（HEV）IgM、抗-HEV IgG、抗-HAV IgG均为阴性，抗-HAV IgM阳性。
其他肝损害病原学：抗-巨细胞病毒（CMV）IgM、抗-CMV IgG、抗-EB病毒（EBV）IgM、抗-EBV IgG、肠道病毒总核糖核酸（RNA）均为阴性。
凝血功能：正常。
自身免疫性抗体：ANA、ANCA、AMA、SMA、抗肝肾微粒体抗体均为阴性。
感染指标：均正常［CRP 4mg/L，红细胞沉降率（ESR）10mm/h，PCT 0.08μg/L］。
胸部X线正位片：未见明显异常X线征象。
腹部超声：肝、胆、脾、胰、双肾均未见明显异常。
该例患者抗-HAV IgM阳性，提示HAV新近感染，HBsAb 195.8U/L，表示对乙型肝炎病毒有免疫力。
抗-HAV IgM：HAV新近感染证据，是早期诊断甲型病毒性肝炎最简便而可靠的血清学标志。在发病后数日即可表现为阳性，3～6个月后转阴。
抗-HAV IgG：出现稍晚，于HAV感染后2～3个月达到高峰，持续多年或终身。属于保护性抗体，是机体具有免疫力的标志。单份血清抗-HAV IgG阳性提示HAV既往感染或甲型肝炎疫苗接种后反应。如果急性期及恢复期双份血清抗-HAV IgG效价有4倍或以上增长，亦是诊断甲型病毒性肝炎的依据。
患者起病急，有明显的消化道症状，ALT、总胆红素明显升高，符合急性黄疸型肝炎的诊断，而白蛋白、凝血功能正常，提示肝脏合成及储备功能尚正常。肝炎病原学检测提示抗-HAV IgM阳性，故甲型病毒性肝炎诊断明确。
1.急性起病，病程呈自限性，无慢性化，引起重型肝炎者极为少见。
2.典型临床表现有畏寒、发热、食欲减退、恶心、疲乏、肝大及肝功能异常。出现厌油感有较大的诊断意义。
在临床上分为急性黄疸型、急性无黄疸型、淤胆型与重型，病程为2～4个月。
1.有急性病毒性肝炎的临床表现。
2.具备下列任何一项，即可确诊为甲型病毒性肝炎。
（1）抗-HAV IgM阳性。
（2）抗-HAV IgG急性期阴性，恢复期阳性。
（3）大便中检出HAV颗粒或抗原或HAV RNA。
入住消化道隔离病房，做好床边隔离，加隔离标记，避免患者相互接触，防止交叉感染。患者自己固定食具和便器，其排泄物、呕吐物均须彻底消毒。同时对患者进行相关传染病知识的健康教育。按乙类传染病向相关部门报告。
1.建立健全疫情报告系统，由疫情报告员组织疫情报告工作。
2.疫情报告员均应按法定传染病报告时限及时报告疫情。
3.临床科室医师应及时准确填报疫情卡片。如发生漏报、迟报、谎报疫情，甲类传染病按医疗事故处理，乙类传染病按医疗缺陷处理。
4.接诊医务人员对甲类传染病或疑似甲类传染病，或需要按甲类管理的乙类传染病，或发现其他传染病和不明原因疾病暴发时，必须立即电话报告当地县级疾病预防控制中心；同时疫情直报人员应于2小时内将传染病报告卡通过网络报告；未实行网络直报的责任报告单位，应于2小时内以最快的通讯方式（电话、传真）向当地县级疾病预防控制机构报告，并于2小时内寄送出传染病报告卡。
5.对其他乙、丙类传染病病例、疑似病例和规定报告的传染病病原携带者，疫情直报人员应于24小时内将传染病报告卡通过网络报告；未实行网络直报的责任报告单位，应于24小时内寄送出传染病报告卡。
并发症决定着病情的严重程度，并与治疗方案的制订相关。甲型病毒性肝炎可能出现的并发症主要包括继发感染、肝性脑病、消化道出血等。根据该例患者的临床症状、体征及检验检查结果，诊断为急性黄疸型肝炎，目前无上述并发症，但患者肝功能明显异常，提示肝脏有明显炎症，病情仍处在进展期，应警惕其病情迅速加重的可能，需严密观察。
甲型病毒性肝炎是自限性疾病，预后良好，不转慢性，所以治疗主要采取对症及支持疗法，酌情选用保肝护肝药物。该例患者治疗要点：清淡饮食，补充足够能量，适当营养，给予降酶、解毒、退黄治疗，注意防止感染、肝性脑病等并发症。治疗期间应禁酒、禁用损害肝脏的药物。
1.降酶保肝药物 如五味子制剂、甘草酸制剂、水飞蓟素类等。
2.解毒保肝药物 如还原型谷胱甘肽、半胱氨酸等。
3.利胆保肝药物 如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、前列腺素E 1 、门冬氨酸钾镁等。
4.其他 如多烯磷脂酰胆碱等。
患者入院后给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸等药物，进行护肝、降酶、解毒、退黄对症处理。治疗1周后，临床症状明显缓解，复查肝功能：ALT 146U/L，AST 90U/L，总胆红素105μmol/L，直接胆红素71μmol/L，总胆汁酸38μmol/L。凝血功能正常。治疗2周后，已无明显消化道症状，复查肝功能：ALT 67U/L，AST 35U/L，总胆红素48μmol/L，直接胆红素23μmol/L，总胆汁酸10μmol/L。凝血功能正常。
患者入院治疗后临床症状明显缓解，肝功能明显好转，治疗有效。甲型病毒性肝炎患者的隔离期为自发病日起3周。该例患者起病1周入院，治疗2周后明显好转，可以解除消化道隔离。
根据甲型病毒性肝炎的流行病学特点，从以下几点预防甲型病毒性肝炎的发生：
急性患者应隔离治疗至病毒消失，或自发病日起3周。现症感染者不能从事食品加工、饮食服务、托幼保育等工作。
搞好环境卫生和个人卫生，加强粪便、水源管理，做好食品卫生、食具消毒等工作，防止“病从口入”。
高危人群可通过接种甲型肝炎减毒活疫苗以获得主动免疫。对近期（6周内）有与甲型肝炎患者密切接触的易感者，可用人丙种球蛋白进行被动免疫预防注射，时间越早越好，免疫期为2～3个月。
1.传染源 甲型肝炎无病毒携带状态。传染源为急性患者和隐性感染者，后者数量远多于前者。患者自潜伏末期（起病前2周）至发病后10日传染性最强。
2.传播途径 粪-口途径是其主要传播途径，水源或食物污染可致暴发性流行，日常生活接触是散发病例的主要传播途径。
3.易感人群 抗-HAV IgG阴性者均为易感人群。任何年龄均可患本病，但主要为儿童和青少年。成年病例的临床症状一般较儿童为重。感染后可获得持久免疫。
4.流行特征 冬春季节好发。流行率与居住条件、卫生习惯及教育程度有密切关系，农村高于城市，发展中国家高于发达国家。
（阮冰）
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的，经血液或血制品、母婴、破损的皮肤和黏膜及性接触传播，以肝脏炎症坏死和纤维化为主的疾病，是我国常见的传染病之一。为国家法定乙类传染病，其主要传染源是急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。我国现有慢性HBV感染者约8600万人，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者近3000万例。HBV血清标志物、肝功能检查可确诊慢性乙型肝炎，治疗方案主要包括抗病毒、免疫调节、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间。
乙型病毒性肝炎的诊疗经过通常包括以下环节：
（1）详细询问既往乙型病毒性肝炎感染史和家族史。
（2）详细询问消化道及相关伴随症状和其他相关病史。
（3）仔细检查各系统体征，尤其腹部体征。
（4）针对疑似的患者进行肝炎病毒血清标志物、肝功能、肝胆胰脾超声、肝组织穿刺活检等检查，以明确诊断。
（5）根据患者病情严重程度，选择治疗方案。
（6）结合患者病情，既往治疗情况、意愿并参考治疗指南，选择适当的抗病毒治疗方案。
（7）注意定期复查，判断疗效并及时调整治疗方案。
（8）预防和早期发现肝硬化、肝癌等并发症并及时处理。
1.了解患者感染病程和家族史，有助于诊断。
2.完善肝炎病毒标志物和肝功能检查，评估患者病情严重程度。
3.抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
4.在进行抗病毒治疗前，必须对慢性乙型肝炎患者进行彻底评估及咨询指导。
5.恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦、聚乙二醇干扰素是首选的一线抗病毒治疗药物。
6.抗病毒治疗过程中应定期监测肝功能、HBV相关指标，预防和处理不良反应。
7.对于核苷（酸）类似物治疗患者，应确保其已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。
8.核苷（酸）类似物治疗如发现耐药，尽早给予救援治疗。
患者，男性，42岁，因“发现HBsAg阳性12年，食欲减退、恶心、乏力3日”就诊。患者于12年前体检发现HBsAg阳性，未行乙型肝炎e抗原（HBeAg）和肝功能等检查，无不适，其后亦未定期检查。4年前在外院检查示“HBsAg、HBeAg阳性，HBV脱氧核糖核酸（DNA）1.5×10 6 copies/ml”，无不适症状。2年前在外院门诊行肝功能检查示“丙氨酸转氨酶（ALT）50U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）36U/L，瞬时弹性成像测得肝脏硬度值4.8kPa”，此后定期检查肝功能未发现异常。3日前无明显诱因出现食欲减退、厌油腻，自觉乏力、恶心，无呕吐，无发热、腹痛、腹胀、腹泻等，门诊检查示转氨酶显著升高，今为进一步治疗来院就诊，拟“慢性乙型肝炎”收入院。自发病以来，患者精神状态和体力较差，睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，晨起小便呈茶色。患者母亲有“乙型肝炎”病史。
HBV主要经血制品和母婴途径传播。该患者母亲有“乙型肝炎”病史，考虑母婴传播可能性大。
HBV属嗜肝DNA病毒科，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但65℃ 10小时、煮沸10分钟或高压蒸汽均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。
1.传染源 急、慢性乙型肝炎患者和病毒携带者。
2.传播途径 主要经母婴途径传播、血和血制品传播及性接触传播。
3.易感人群 所有未感染过HBV或未接受过乙型肝炎疫苗接种者均易感。婴幼儿时期是获得HBV感染的最危险时期。高危人群包括：HBsAg阳性母亲的新生儿、HBsAg阳性者的家属、反复输血及血制品者、血液透析患者、多个性伴侣者、静脉药瘾者及接触血液的医务工作者等。
对于该患者，重点查体应包括：①观察患者生命体征、意识状态，有无巩膜、皮肤黄染，有无皮肤黏膜出血点，有无肝掌、蜘蛛痣；②腹部查体注意有无腹壁静脉曲张，肝脾有无肿大，腹部有无压痛、反跳痛，墨菲征是否阳性，肝脾有无叩痛、移动性浊音等；③下肢有无水肿等。
体温37℃，神志清楚，对答切题，面色晦暗。皮肤、巩膜轻度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，未见出血点。心肺查体未发现异常。腹部平软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，腹部移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
肝功能：ALT 1815.2U/L，AST 1209.5U/L，直接胆红素19.8μmol/L，总胆红素43.5μmol/L。
HBV DNA定量：HBV DNA 6.3×10 6 copies/ml。
腹部超声：肝内光点粗糙，胆囊多发息肉，脾、胰无异常图像。
依据患者多年HBsAg阳性史、现有症状（食欲减退、恶心、乏力）和门诊转氨酶、胆红素的检查结果，目前诊断考虑慢性乙型肝炎。
既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和/或HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性乙型肝炎。
根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性乙型肝炎分为：
1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，丙氨酸转氨酶持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
主要与下列疾病进行鉴别：
患者起病急，需与甲型病毒性肝炎及戊型病毒性肝炎相鉴别。甲型肝炎以儿童多见，戊型肝炎以成人感染多见，常伴消化道症状，化验甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒抗体可明确诊断。
包括原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等。诊断依靠自身抗体检测及组织病理学检查。
血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边缘可发现K-F环。患者眼角膜边缘无K-F环，化验血清铜蓝蛋白可筛查肝豆状核变性。
患者无饮酒史，肝脏无增大，肝炎病毒标志物阳性，可排除。
有使用肝损害药物的病史，停药后肝功能可逐渐恢复，再次用药可导致肝功能异常，通常肝炎病毒标志物为阴性。患者无特殊用药史、无有毒物质长期接触史，可排除。
为排除合并其他病毒感染和评估患者疾病严重程度，入院后需行血、尿、大便常规，凝血功能、肝肾功能、血脂、其他病毒性肝炎标志物、自身免疫性抗体、铜蓝蛋白测定检查；X线胸片、心电图检查，必要时予肝组织穿刺活检。
血常规检查：白细胞计数（WBC）5.61×10 9 /L，血红蛋白（Hb）146g/L，血小板计数（PLT）137×10 9 /L。
尿常规：尿胆红素（+），尿胆原（++）。
大便常规：未见异常。
凝血四项：凝血酶原时间（PT）16秒，凝血酶原活动度（PTA）63%，活化部分凝血活酶时间（APTT）38秒，凝血酶时间（TT）19.3秒。
肝功能：谷氨酰转肽酶（GGT）106.5U/L，碱性磷酸酶（ALP）96.5U/L，乳酸脱氢酶（LDH）742.2U/L，白蛋白（ALB）45.2g/L。
血脂：甘油三酯2.24mmol/L，总胆固醇（CHOL）3.78mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）0.57mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.56mmol/L。
CRP 14.6mg/L。
自身免疫性抗体、血清铜蓝蛋白、肾功能及电解质：未见异常。
肝炎病毒血清标志物检查：HBsAg（+）、抗 -HBs（−）、HBeAg（+）、抗 -HBe（−）、抗 -HBc（+）；HBV DNA 6.3×10 6 copies/ml；抗-HAV IgM（−）、抗-HCV（−）、抗-HEV IgM（−）、抗-HDV IgM（−）。
X线胸片及心电图检查：未见异常。
患者入院行病毒性肝炎血清标志物检查，乙型肝炎血清标志物检查示：HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性；抗-HAV IgM、抗-HCV、抗-HEV IgM和抗-HDV IgM均为阴性，可排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎及合并丁型肝炎感染。该患者诊断HBeAg阳性慢性乙型肝炎明确，此次起病考虑HBV复制活跃导致肝脏炎症活动所致。
①该患者总胆红素升高，与查体发现皮肤、巩膜轻度黄染的体征相符。②尿常规检查示尿胆红素（+），尿胆原（++），表明慢性乙型肝炎患者黄疸类型是肝细胞性黄疸。③凝血功能提示PT延长，超过正常对照值3秒，反映肝脏凝血因子合成功能障碍。PTA对判断疾病进展与预后有较大价值，该患者PTA＞40%，未达到肝衰竭的标准。④检查自身免疫性抗体、血清铜蓝蛋白正常，可初步排除自身免疫性肝炎和肝豆状核变性。
1.HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc及抗-HBc IgM。
2.HBsAg为HBV感染的标志，血清中HBsAg阳性持续超过6个月，意味着HBV感染的慢性化。
3.抗-HBs是HBsAg相应的抗体，是保护性抗体，其阳性对于HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者。
4.HBeAg是代表病毒复制较实用的血清标志物，与血清HBV DNA水平相关。
5.HBV DNA水平是体内HBV复制最直接的证据，其高低与病毒复制程度相关。
6.抗-HBe是HBV感染病毒复制低下、病变静止的标志，但当前C区或C基因启动子发生变异，可使HBeAg不表达或低表达，此时抗-HBe阳性，可有病毒复制。
7.HBsAg转阴及抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换，HBeAg转阴及抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换。HBeAg血清学转换对预测患者预后具有重要的意义。
8.抗-HBc IgM阳性提示HBV复制，常与HBsAg并存，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc IgG，常与抗-HBs并存，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。
各种使肝细胞严重损害的疾病均可导致黄疸发生，如病毒性肝炎、肝硬化、中毒性肝炎、钩端螺旋体病、败血症等。由于肝细胞的损伤致肝细胞对胆红素的摄取、结合功能降低，因而血中的非结合胆红素（unconjugated bilirubin，UCB）（又称间接胆红素）增加，而未受损的肝细胞仍能将部分非结合胆红素转变为结合胆红素（conjugated bilirubin，CB）（又称直接胆红素）。CB部分仍经毛细胆管从胆道排泄，另一部分则由于毛细胆管和胆小管因肝细胞肿胀压迫、炎性细胞浸润或胆栓的阻塞使胆汁排泄受阻而反流入血液循环中，致血中CB亦增加，而出现黄疸。黄疸型肝炎时，血中CB与UCB均增加。CB经胆道排泄入肠道，经肠道细菌的作用，生成尿胆原，尿胆原经过肠肝循环，由于肝脏处理肠肝循环的尿胆原能力下降，尿胆原经肾脏随尿液排出体外，在体外被氧化为尿胆素，故尿胆原和尿胆素均增加。
1.血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST） 血清ALT和AST水平多反映肝细胞损伤的程度，最为常用。
2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需要与肝内、肝外胆汁淤积所致的胆红素升高鉴别。正常血清总胆红素为1.7～17.1μmol/L。胆红素为17.1～34.2μmol/L时，临床不易察觉，称为隐性黄疸，超过34.2μmol/L时出现临床可见黄疸。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，甚至出现“胆酶分离”现象（即胆红素进行性升高而ALT/AST进行性下降）。
3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。
4.凝血酶原时间（PT） 反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标。PTA是凝血酶原活动度，对判断疾病进展与预后有较大价值，PTA进行性降至40%以下，为肝衰竭的重要诊断标准。
5.胆碱酯酶（CHE） 可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。
6.甲胎蛋白（AFP） AFP明显增高，主要见于原发性肝癌，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT/AST的关系，并结合患者的临床表现及肝脏超声显像等影像学检查进行综合分析。
患者入院后给予血液-体液隔离，嘱患者休息，加强营养支持，予护肝、降酶、退黄治疗，避免使用肝毒性药物。
患者住院后予异甘草酸镁注射液、多烯磷脂酰胆碱等治疗，1周后复查肝功能：ALT 622.7U/L，AST 147.4U/L，总胆红素27.8μmol/L，直接胆红素10.7μmol/L。患者恶心、腹胀、厌油腻等较前好转，皮肤巩膜无黄染，腹软，无压痛，无反跳痛。
该患者入院后予护肝、降酶、退黄治疗1周，复查血清转氨酶和胆红素水平均较入院前有所下降，恶心、腹胀、厌油腻等症状缓解，皮肤巩膜黄染消退，提示治疗效果可。现患者有抗病毒治疗的指征，下一步向患者说明抗病毒治疗的必要性及可能的不良反应，尽早予抗病毒治疗。
抗HBV治疗的指征需同时满足：①HBeAg阳性者，HBV DNA≥10 5 copies/ml（相当于20000U/ml）；HBeAg阴性者，HBV DNA≥10 4 copies/ml（相当于2000U/ml）。②ALT≥2×健康人群高限（upper limit of normal，ULN）；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN。
对于持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应该考虑给予抗病毒治疗：
1.存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上。
2.ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄＞30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，若有明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。
3.ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄＞30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若有明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。
4.存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况如何，均建议积极抗病毒治疗。
需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。
在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST作为主要指标。
决定采取何种药物应当根据患者的个体情况，包括病情的严重性、肝炎发作史、肝功能状况、药物的起效速度、耐药特点、不良反应及患者的选择意愿等。该患者有多年HBsAg阳性史，目前HBV DNA 6.3×10 6 copies/ml（＞20000U/ml），ALT水平升高（＞2×ULN），有抗病毒治疗指征。经过沟通，患者同意接受恩替卡韦抗病毒治疗。
目前抗HBV治疗的主要药物为干扰素类和核苷（酸）类似物。干扰素包括普通干扰素（IFN）和聚乙二醇干扰素（Peg IFN）。已应用于临床的核苷（酸）类药物包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯。初治患者应首选强效低耐药药物（恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦）治疗。不推荐阿德福韦酯、替比夫定和拉米夫定用于HBV感染者抗病毒治疗。经治或正在应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药药物，以进一步降低耐药风险。
初治患者可采用普通IFN 5～10MU，每周3次，或Peg IFN-α-2a 180μg或1～1.5μg/kg，每周1次；或恩替卡韦0.5mg，每日1次；或富马酸替诺福韦酯300mg，每日1次；或丙酚替诺福韦25mg，每日1次。
该患者使用恩替卡韦抗病毒治疗7日后，未诉不适，查体：皮肤巩膜无黄染，腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音可，双下肢无水肿。复查肝功能：ALT 175.1U/L，AST 69.5U/L，直接胆红素10.5μmol/L，总胆红素22.3μmol/L。患者病情稳定，可院外继续予护肝、抗病毒等治疗，告知患者不可随意停用抗病毒药，定期门诊随访。
在确定患者的抗病毒治疗方案后，后期需要注意监测患者的治疗应答和不良反应，并根据具体情况给予及时处理和调整。该患者在抗病毒治疗过程中，应至少每3个月检测一次ALT、HBeAg和HBV DNA。
核苷（酸）类似物抗病毒治疗过程中，应至少每隔3个月监测1次ALT、HBeAg和HBV DNA。若使用富马酸替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或者阿德福韦酯，还应监测肾功能。用替比夫定治疗时应监测肌酸激酶及肌力是否减弱。在应用IFN治疗期间，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应。
该患者为HBeAg阳性，使用恩替卡韦治疗。对于这样的患者，在出现ALT恢复正常、HBeAg血清学转换且HBV DNA不可检测水平后，再巩固治疗至少3年，总疗程至少4年，可考虑停药。在停止治疗的初始3个月内应当每月监测肝功能、HBV血清学标志物和HBV DNA，之后每3个月监测1次，至少随访1年，以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。此后，对于持续ALT正常且HBV DNA低于检测值下限者，建议至少半年进行1次HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白和超声影像检查。
IFN-α和Peg IFN-α的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍＞20000U/ml，建议停止治疗，改用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。IFN疗程结束后，推荐进行6～12个月随访观察，以便观察迟发性应答及确定应答是否持久。
对于核苷（酸）类似物，在HBeAg阳性非肝硬化患者，总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测值下限、ALT恢复正常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长。
治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病的进展及肝细胞癌的发生。在停药后3个月内应当每月监测肝功能、HBV血清学标志物和HBV DNA，之后每3个月监测1次，至少随访1年，以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。此后，对于持续ALT正常且HBV DNA低于检测值下限者，建议至少半年进行1次HBV DNA、肝功能、甲胎蛋白和超声影像检查。对于肝硬化患者，应该每3个月检测甲胎蛋白和腹部超声显像，必要时做CT或MRI以早期发现肝细胞癌。对肝硬化者还应每1～2年进行胃镜检查，以观察有无食管-胃底静脉曲张及其进展情况。
接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿、15岁以下的未免疫人群和高危人群。乙型肝炎疫苗全程需要接种3针，按照0、1、6个月方案。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24小时内，越早越好。对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应该在出生后24小时内尽早（最好在出生后12小时内）注射高效价乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B hyper-immune globulin，HBIG），同时在不同部位接种乙型肝炎疫苗，在第1、第6个月时分别接种第2、第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。
1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月，均显示血清ALT及AST处于正常范围内，肝组织学检查无明显异常。
2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于检测值下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT和AST均在正常范围内。肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数（HAI）＜4，或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。
血清HBsAg阴性，但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和/或抗-HBc阳性，但约有20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清标志均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测，尤其对抗-HBc持续阳性者。
1.IFN抗病毒疗效的预测因素 具备下列因素的HBeAg阳性者常可取得较好的疗效：①治疗前ALT水平较高；②治疗前HBV DNA＜2×10 8 U/ml；③基因型为A或B型；④基线低HBsAg水平；⑤肝组织炎症坏死较重（2级以上）；治疗24周HBsAg和HBV DNA定量水平较低。
2.IFN治疗的监测和随访
（1）治疗前应检查：①生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；③病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；④对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）检测以排除妊娠。
（2）治疗过程中应检查：①开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；②生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；④每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始IFN治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；⑤应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
3.IFN的不良反应及其处理
（1）流感样综合征：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN或在注射IFN同时服用解热镇痛药。
（2）一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×10 9 /L和/或血小板计数＜50×10 9 /L，应降低IFN剂量，1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5×10 9 /L和/或血小板计数＜30×10 9 /L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。
（3）精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。
（4）自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。
（5）其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN治疗。
4.IFN治疗的禁忌证
（1）绝对禁忌证：包括妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染、视网膜疾病、心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病等基础疾病。
（2）相对禁忌证：包括甲状腺疾病，既往抑郁症史，未有效控制的糖尿病和高血压病，治疗前中性粒细胞绝对计数＜1.5×10 9 /L和/或血小板计数＜90×10 9 /L。
图2-1-1 慢性乙型肝炎病毒感染者管理流程图
HBsAg.乙型肝炎表面抗原；HBV DNA.乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸；HBeAg.乙型肝炎e抗原；ALT.丙氨酸转氨酶；ULN.健康人群高限。
（侯金林）
丙型病毒性肝炎（viral hepatitis C，简称丙型肝炎），系丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染所引起的疾病，主要经血源、性接触、母婴传播等途径传染。HCV属于黄病毒科（flaviviridae），其基因组为单股正链核糖核酸（RNA）。丙型肝炎分布较广，慢性化概率和程度高，60%～80%的HCV感染者会出现慢性化。慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，慢性丙型肝炎病程在20～25年的患者进展为肝硬化者高达20%。肝硬化患者可出现肝细胞癌，年发生率为1%～4%。丙肝的治疗目标主要是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。
自1989年发现HCV至今，丙型肝炎的治疗经历了几个阶段，即干扰素（interferon，IFN）、IFN联合利巴韦林（ribavirin，RBV）、聚乙二醇干扰素（Peg IFN）联合利巴韦林（简称PR）、直接抗病毒药物（direct acting antiviral agent，DAA）。随着DAA在中国的上市，丙型肝炎的治疗已由DAA逐步取代了原来的PR治疗。
丙型肝炎的诊疗经过通常包括以下环节：
（1）详细询问流行病学史，尤其是HCV感染的高危因素的暴露。
（2）详细询问发病史及相关伴随症状、基础疾病及用药史。
（3）仔细检查各系统体征，尤其是生命体征和腹部体征。
（4）针对疑诊患者进行流行病学史询问及临床表现、实验室、超声影像学等检查，以尽早明确诊断并评估其肝脏疾病状态。
（5）结合患者的情况，综合评估，选择合适的抗病毒治疗方案。
（6）注意抗病毒治疗过程的规范管理，包括定期随访监测相关指标，预防和及早发现抗病毒治疗的不良反应并及时合理处理，应注意在治疗过程中药物与药物之间的相互作用。
（7）正确及时判断抗病毒治疗的应答，并注意达到持续病毒学应答后的随访观察，即使目前采用DAA治疗方案后的持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）率非常高，但仍有部分人群出现延迟复发，尤其是基因3型合并肝硬化患者，应注意DAA治疗后复发问题，以及对DAA复发患者的挽救治疗。
（8）应注意在DAA时代对一些特殊人群包括老年人、孕妇、儿童和青少年以及基因3型、失代偿性肝硬化、CKD、肝/肾移植、HCV/HBV及HCV/HIV共感染等患者的管理。
（9）DAA适用治疗人群更为广泛，尤其是一些原来PR无法治疗的人群，包括肝硬化代偿期和失代偿期患者，对这些人群使用DAA治疗达到SVR后仍应密切随访监测疾病进展和HCC的筛查及管理。
1.血液、体液传播是HCV感染的主要途径。静脉吸毒、经皮肤黏膜破损的传播途径仍是目前感染HCV的最常见高危途径。
2.HCV感染高危人群包括静脉吸毒者、职业献血员、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、性乱者、接受有创操作或治疗者、接受血液透析者及职业暴露人员等。
3.急性HCV感染慢性化率高达55%～85%，多数急性感染患者无症状，起病较为隐匿。
4.丙型肝炎可以根据其流行病学史、临床表现及实验室检查以明确诊断。近一半的慢性丙型肝炎患者无临床症状和肝功能ALT正常，通常通过对高危人群的筛查，可以及早发现丙型肝炎患者。血清丙型肝炎抗体及血清HCV RNA定量检测是最常用的HCV感染的特异性诊断方法。
5.丙型肝炎相关的实验室检测包括常规检测及血液生化学检查、血清HCV抗体检测、血清HCV核心抗原检测、HCV RNA定量检测、HCV基因型检测和基线耐药相关突变（resistance-associated substitution，RAS）检测。
6.HCV分1～6个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域差异。中国大陆HCV基因型以1b型为主。最近几年来，我国南部和西部地区基因3型和6型比例高于我国平均比例，特别是在重庆、贵州、四川和云南，基因3型比例超过5%。在使用泛基因型方案时，一般不需要在治疗前检测HCV的基因型，但是，根据世界卫生组织（WHO）专家组的意见，在基因3型超过5%的地区，在接受DAA治疗前，仍应先明确基因型。在我国2019年批准的医疗保险报销的DAA方案中，仍需要通过检测基因型来决定治疗方案。
7.丙型肝炎的治疗目标是通过最大限度地抑制或清除HCV，表现为HCV RNA持续阴性，肝功能正常，停药后保持持久的病毒学应答，从而达到减少丙型肝炎相关肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌的发生，提高生活质量。
8.由于现有DAA方案适用于各种人群，而且SVR率高，所有血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者，不论是否有肝硬化合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗，以尽可能治愈更多的HCV感染者。
9.目前慢性丙型肝炎的抗病毒治疗已经进入DAA的泛基因型时代，个别情况下需要DAA联合利巴韦林。
10.泛基因型方案具备多个优点，包括可以覆盖几乎所有已知的基因型和基因亚型、多个不同临床特点的人群SVR率普遍比较高、方案相对比较固定、药物相互作用较少、安全性良好等。除了失代偿期肝硬化、DAA治疗失败、基因3型伴有肝硬化等少数特殊人群以外，通常不需要联合利巴韦林。
11.目前在我国批准上市的泛基因型方案包括索磷布韦/维帕他韦，以及格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦。除此之外，我国还批准上市了基因型特异性的DAA方案。
12.注意对特殊人群包括肝硬化失代偿、CKD、儿童和青少年的DAA治疗。对于肝硬化失代偿，如果在肝移植等待过程中，可以在肝移植前行抗病毒治疗。其选择方案为：来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）或索磷布韦联合达拉他韦（泛基因型），以及利巴韦林治疗12周，如果有利巴韦林禁忌证或无法耐受利巴韦林，则可以不联合利巴韦林，但疗程延长至24周。
13.所有合并CKD的患者，均可接受抗病毒治疗。对于HCV感染合并CKD 4～5期和CKD 5D（5期且已透析）患者，可以推荐艾尔巴韦/格拉瑞韦，或格卡瑞韦/哌仑他韦或索磷布韦/维帕他韦。
14.青少年患者建议12岁及以上者接受抗病毒治疗，可以按照体重超过35kg或者45kg，分别使用来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）和索磷布韦联合利巴韦林治疗（2型和3型），12岁以下可以暂缓抗病毒治疗，不建议用干扰素。
15.仍应注意治疗前和治疗过程中及治疗结束后的监测。由于DAA治疗的SVR率高，不良反应少，因此治疗前和治疗过程中的监测可以适当简化。对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，即使获得SVR，仍应坚持每3～6个月复查腹部超声和甲胎蛋白，必要时行计算机体层摄影（CT）或磁共振成像（MRI）检查筛查HCC的发生。
患者，男性，40岁，肝功能异常4年。患者4年前发现肝功能异常，ALT波动于100U/L左右，服用保肝药物后可降至正常，当时无特殊不适，未予以重视。1个月前体检再次发现肝功能异常，ALT 118U/L，AST 89U/L，自觉轻度乏力，食欲正常，无肝区不适，不伴发热、恶心、呕吐、反酸、胃灼热等情况，无明显体重减轻，夜眠可，来门诊就诊。患者20年前曾因十二指肠球部溃疡穿孔行手术，术中输血400ml，无吸毒及酗酒史，近期内未服用肝损害的药物。
初步病史采集后，因为患者有转氨酶反复升高史，对于此类患者，临床上随之需要考虑以下几个相关问题。
当肝脏受到某些致病因素的损害，可以引起肝脏形态结构的破坏和肝功能的代谢异常，从而造成转氨酶升高。
肝功能异常的原因有哪些？该患者需完善相关检查后，明确肝功能异常的原因。
引起肝功能异常的原因很多，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、药物性肝损伤（服用抗结核或抗菌药、免疫抑制剂、减肥药物等）；其他病原体感染，如钩端螺旋体病、肝结核等；自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosis cholangitis，PSC）；遗传代谢性疾病，如肝窦状核变性、血色病等；工业化学物中毒，如四氯化碳、二甲苯、二
英等；其他，如肝脏缺血、胆道疾患、肿瘤、多脏器衰竭、败血症等。
最有可能的引起该患者肝功能异常的疾病是什么？该患者既往有输血史，病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎）最先考虑。
对于具有传染性的感染性疾病，流行病学史非常重要，明确的流行病学史是疑似诊断的重要依据。对于流行病学史询问根据不同疾病而定，对于该患者需询问：①周围有无类似病例；②有无输血、吸毒、透析、性乱、文身、接受有创检查或治疗等；③有无进食不洁饮食或可疑污染水；④有无接触发热伴消化道症状或呼吸道症状患者；⑤有无接触动物；⑥有无外出旅游或到过传染病流行疫区等。
急性HCV感染慢性化率高达55%～85%。慢性丙型肝炎患者起病较为隐匿，绝大多数是体检发现的。慢性丙型肝炎患者经过25～30年进展至肝硬化的风险为5%～25%，肝硬化发生原发性肝癌的风险为每年1.4%～6.9%。
血液、体液传播是HCV感染的主要途径。静脉吸毒、经性途径也是目前感染HCV的高危途径。
HCV感染的高危人群包括静脉吸毒者、职业献血员、HIV感染者、性乱者、接受有创操作或治疗者、文身者、接受血液透析者及职业暴露人员等。
暴露于HCV后的监测应该包括抗-HCV抗体和HCV RNA的检测。
目前临床上尚无可用于预防的丙型肝炎疫苗和特异性抗-HCV的免疫球蛋白。
肝脏是沉默的器官，有些症状往往是非特异的。对肝功能轻度异常患者而言，最常见的临床表现为疲乏、休息后也不恢复；同时可伴有食欲减退、恶心、右上腹不适、肌肉及关节酸痛等表现，少数伴发热。查体可出现肝病面容，肝掌和头颈部蜘蛛痣，轻度肝大，部分可出现脾大，少数可出现黄疸。也有部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。故腹部查体至关重要。
HCV感染除了可以引起肝脏的损害外，还可引起全身的系统性症状。丙型肝炎的肝外表现包括皮肤疾病、肾炎、特发性混合性冷球蛋白血症等。其可能是机体异常免疫反应所致，尽管只有1%～2%的患者具有肝外表现，但仍要重视丙型肝炎的肝外表现。
体温36.7℃，心率70次/min，呼吸14次/min，血压125/75mmHg，发育正常，营养中等，体型正常。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双肺呼吸音清，未及干湿啰音。腹平软，无腹壁静脉曲张，肠鸣音5次/min，无反跳痛和肌紧张，未触及包块，移动性浊音阴性，肝脾肋下未及。
通过上述查体结果可以发现患者并无明显阳性体征。为进一步明确和鉴别诊断，应进行包括病毒学、自身免疫学等检查，同时进行包括腹部超声等在内的影像学检查。如有需要也可行肝活检评估肝脏炎症和纤维化程度。
丙型肝炎的影像学检查包括：彩色超声检查、CT检查、MRI检查、肝脏瞬时弹性硬度（比如FibroScan或Fibrotouch检查）等。其中FibroScan或Fibrotouch检查作为一种无创评估肝脏疾病程度的方法可通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度，并以定量分级来评估肝脏纤维化的程度。
病毒感染引起的肝功能异常包括嗜肝病毒感染及非嗜肝病毒感染，已知的嗜肝病毒有五种：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）及戊型肝炎病毒（HEV）。常见的引起肝功能异常的非嗜肝病毒主要有EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）等。
血常规检查：WBC 4.6×10 9 /L，中性粒细胞百分比70%，Hb 111g/L，PLT 148×10 9 /L。
肝功能：ALT 243U/L，AST 179U/L，GGT 60U/L，ALP 43U/L，白蛋白38g/L，总胆红素26.2mol/L，直接胆红素14.7mol/L。肾功能：肌酐76mol/L，尿素3.0mmol/L，尿酸240mol/L。
血糖：4.5mmol/L。
甲胎蛋白：27.41μg/L。
凝血酶原时间：13.3秒。
抗-HAV IgM、乙型肝炎病毒标志物检测（HBV-M）、抗-HDV IgM和抗-HEV IgM、HIV抗体均阴性，抗-HCV阳性。
腹部超声：肝脏回声较粗，胆囊壁稍毛糙，胰腺、脾脏、肾脏未见明显异常。FibroScan检查结果为CAP 260，E 8.5。
抗-HCV抗体检测及HCV RNA定量检测是常用的HCV感染的特异性诊断方法。
HCV基因分型检测对指导抗病毒治疗具有重要意义。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订DAA抗病毒治疗方案。
丙型肝炎相关的实验室检测方法包括常规检测及血清生化学检测、抗-HCV抗体检测、HCV RNA定量检测、HCV基因分型检测。
HCV分1～6型6个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域差异。中国大陆HCV基因型以1b型为主，其次是2a和2b型，但近年来基因3型和6型有升高趋势，尤其在我国西南地区。
HCV基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订抗病毒治疗的DAA方案。
患者进一步检查示HCV RNA为2×10 6 U/ml，基因型1b型。HCV基因RAS检查：HCV NS5A第31位氨基酸为野生型，HCV NS5A第93位氨基酸为野生型。甲状腺功能：游离3，5，3′-三碘甲腺原氨酸（FT 3 ）、游离甲状腺素（FT 4 ）、超敏促甲状腺激素（S-TSH）、抗甲状腺过氧化物酶自身抗体、甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺激素受体抗体均正常。自身免疫学检查：ANA、AMA、SMA阴性。心电图检查：正常。
对于转氨酶升高或有危险因素（输血或有毒品注射史）时应该怀疑丙型肝炎的诊断。
丙型肝炎可以根据其流行病学史、临床表现及实验室检查以明确诊断。进一步根据病程考虑为急性或慢性感染。
一般暴露于HCV后1～3周，在外周血可检测到HCV RNA。但在急性感染者出现临床症状时，仅50%～70%患者抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV转为阳性。
急性感染较少诊断，因多数急性感染患者无症状，且多为数年后体检或献血时才发现曾感染HCV。
感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为50%～85%。
肝活检病理学检查在慢性丙型肝炎肝组织炎症活动和纤维化评估、疗效评价、多病因重叠作用的判定及鉴别诊断都具有重要作用，被誉为慢性丙型肝炎诊断与鉴别诊断的“金标准”。
急性丙型肝炎的病理特点主要包括：肝腺泡肝窦内淋巴细胞串珠样浸润；汇管区内炎性细胞浸润明显，常见淋巴滤泡样结构形成；小叶间胆管损伤。
慢性丙型肝炎的病理特点主要包括：汇管区淋巴细胞聚集，可形成淋巴滤泡；胆管上皮细胞变性，周围有大量淋巴细胞浸润；胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、淋巴细胞聚集。
1.流行病学史 曾接受过血液、血液制品或其他人体组织、细胞成分治疗，或器官移植；有血液透析史、不洁注射史，或其他消毒不严格的有创检查、治疗史，有静脉注射史；职业供血者，特别是接受过成分血单采回输者；与HCV感染者有性接触史，或HCV感染者（母亲）所生的婴儿。
2.临床表现 病程超过6个月，全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛或不适等；部分患者可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣及轻度肝、脾大；部分患者可无明显症状和体征。
3.实验室检查 血清抗-HCV阳性；血清HCV RNA阳性；部分可有血清ALT、AST升高或血清胆红素升高。
在治疗前，应明确患者的肝脏疾病是否由HCV感染引起，只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治疗。
慢性丙型肝炎患者的治疗可根据患者的具体情况进行适当休息和降酶、保肝、抗病毒及其他对症治疗，其中最主要的治疗当属抗病毒治疗。
慢性丙型肝炎一旦确诊，需要立即进行抗病毒治疗。规范有效的抗丙型肝炎治疗是确保抗病毒治疗有效的强力保障，可以改善患者长期的生存率和生活质量，控制丙型肝炎传播和延缓疾病进展，降低肝硬化、肝衰竭和肝癌的发生概率。同时抗病毒时机越早，其疗效越好。
临床诊断慢性丙型肝炎的患者应根据慢性丙型肝炎治疗原则和方案进行治疗。
丙型肝炎的治疗目标：抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量，预防HCV传播。
目前慢性丙型肝炎的抗病毒治疗已进入DAA治疗时代。血清HCV RNA阳性的所有患者均应接受抗病毒治疗，以达到治愈。抗病毒治疗前应进行HCV RNA基因分型和HCV RNA定量基线检测。
由于现有DAA方案适用于各种人群，而且SVR率高，所有血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者，不论是否有肝硬化合并CKD或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗，以尽可能治愈更多的HCV感染者。
目前慢性丙型肝炎的抗病毒治疗已经进入DAA的泛基因型时代，个别情况下需要DAA联合利巴韦林。
泛基因型方案具备多个优点，包括可以覆盖几乎所有已知的基因型和基因亚型、多个不同临床特点的人群SVR率普遍比较高、方案相对比较固定、药物相互作用较少、安全性良好等。除了失代偿期肝硬化、DAA治疗失败、基因3型伴有肝硬化等少数特殊人群以外，通常不需要联合利巴韦林。
目前在我国批准上市的泛基因型方案包括索磷布韦/维帕他韦，以及格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦。除此之外，我国还批准上市了基因型特异性的DAA方案。
注意对特殊人群包括肝硬化失代偿、CKD、儿童和青少年的DAA治疗。对于肝硬化失代偿，如果在肝移植等待过程中，可以在肝移植前行抗病毒治疗。其选择方案为：来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）或索磷布韦联合达拉他韦（泛基因型），以及利巴韦林治疗12周，如果有利巴韦林禁忌证或无法耐受利巴韦林，则可以不联合利巴韦林，但疗程延长至24周。
所有合并CKD的患者，均可接受抗病毒治疗。对于HCV感染合并CKD 4～5期和CKD 5D期患者，可以推荐艾尔巴韦/格拉瑞韦，或格卡瑞韦/哌仑他韦或索磷布韦/维帕他韦。
青少年患者建议12岁及以上者接受抗病毒治疗，可以按照体重超过35kg或者45kg，分别使用来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）和索磷布韦联合利巴韦林治疗（2型和3型），12岁以下可以暂缓抗病毒治疗，不建议用干扰素治疗。
治疗前除了基线的HCV RNA定量、HCV基因型外。还需要进行治疗前相关基本情况评估和相关检查排除用药禁忌证，包括肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HBsAg、合并疾病，以及合并用药情况。当基因型检测不可及并且当地HCV基因3b型流行率低于5%，可不检测基因型。
慢性丙型肝炎进行DAA抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度，是否存在进展期肝纤维化或者肝硬化。
APRI（天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数）评分或FIB-4指数等血清学和/或瞬时弹性成像等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。
有失代偿期肝硬化病史者，不推荐使用含NS3蛋白酶抑制剂的方案。CTP（Child-Turcotte-Pugh）评分5分或6分的患者，若不能进行密切临床或实验室监测者，不推荐使用含NS3蛋白酶抑制剂的方案。
利巴韦林禁用于或慎用于合并下列疾患的丙型肝炎患者：妊娠、严重心脏病、肾功能不全、血红蛋白病等。利巴韦林的绝对禁忌证：妊娠；严重心脏病；肾功能不全；血红蛋白病；血红蛋白＜80g/L。利巴韦林的相对禁忌证：未控制的高血压；未控制的冠状动脉粥样硬化性心脏病；血红蛋白＜100g/L。
该患者明确诊断，诊断慢性丙型肝炎（基因1b型），予以索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）抗病毒治疗。
治疗前HCV RNA基因分型、有无肝硬化，以及是否为DAA治疗后复发是决定治疗疗程的关键指标。治疗前应进行HCV RNA基因分型，评估肝硬化状态，以及了解是否为DAA先前治疗失败病例，以决定抗病毒治疗的疗程，以及决定是否加用利巴韦林。
在抗病毒治疗的同时，必须加强患者抗病毒治疗的依从性，与患者充分沟通抗病毒治疗的重要性和抗病毒治疗过程监测管理、治疗中药物不良反应的预防和处理、药物相互作用等内容。
1.泛基因型方案
（1）索磷布韦/维帕他韦：每片复合片剂含索磷布韦400mg及维帕他韦100mg，1片，1次/d，治疗基因1～6型初治或者PRS经治（Peg IFN-α联合利巴韦林或者联合索磷布韦经治）患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因3型代偿期肝硬化或者3b型患者可以考虑增加利巴韦林，失代偿期肝硬化患者联合利巴韦林疗程12周。含NS5A 抑制剂的DAA经治患者，如果选择该方案，需要联合利巴韦林疗程24周。
以我国人群为主的亚洲研究显示，索磷布韦/维帕他韦应用12周，在基因1a型、1b型、2型、3a型、3b型和6型的SVR12率分别为100%、100%、100%、95%、76%和99%。
有限数据显示，索磷布韦/维帕他韦疗程12周在我国基因3b型无肝硬化患者的SVR率为96%，肝硬化患者的SVR率为50%，因此，在基因3b型流行率超过5%的地区，需要分辨出基因3b型。基因3b型肝硬化患者如使用此方案，建议加用利巴韦林12周。
（2）格卡瑞韦/哌仑他韦：每片复合片剂含格卡瑞韦100mg及哌仑他韦40mg，3片，1次/d，治疗基因1～6型，初治无肝硬化患者疗程8周；初治代偿期肝硬化患者疗程12周。PRS经治患者，非基因3型无肝硬化患者8周，代偿期肝硬化患者12周。基因3型PRS经治患者疗程16周。不含NS5A抑制剂但是含蛋白酶抑制剂（proteinase inhibitor，PI）的DAA经治基因1型患者疗程12周，含NS5A 抑制剂不含PI的DAA经治基因1型患者疗程16周。既往NS5A抑制剂联合PI治疗失败的患者，以及DAA治疗失败的基因3型患者不建议使用该方案。该方案禁用于肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿史的患者。
在Ⅲ期临床试验中，格卡瑞韦/哌仑他韦疗程8周，在基因1型（纤维化F0～F3，GT1a为主）、2型（纤维化F0～F3）、3型（纤维化F0～F3）、4型（纤维化 F0～F3）、5型（纤维化F0～F3）和6型（纤维化F0～F3）的SVR12率分别为99.8%、99%、97%、100%、100%和100%；格卡瑞韦/哌仑他韦疗程12周，在基因1型（纤维化F4）、2型（纤维化F4）、4型（纤维化F4）、5型（纤维化F4）和6型（纤维化F4）的SVR12率为99%、100%、100%、100%、100%；格卡瑞韦/哌仑他韦疗程16周，在基因3型（纤维化F4）的SVR12率为96%。
格卡瑞韦/哌仑他韦针对基因3型患者初治非肝硬化疗程为8周，初治代偿期肝硬化疗程需12周；经治患者伴或不伴肝硬化，需要延长疗程至16周。因此，在基因3型流行率超过5%的地区，需要分辨出基因3型。
（3）索磷布韦联合达拉他韦：索磷布韦400mg（1片）联合达拉他韦100mg（1片），1次/d，疗程12周。肝硬化患者加用利巴韦林，对于利巴韦林禁忌的肝硬化患者，需将疗程延长至24周。国外一项Ⅱb期临床试验的数据显示，SVR 率为95%～100%。
（4）索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦：每片复合片剂含索磷布韦400mg、维帕他韦100mg、伏西瑞韦100mg，1片，1次/d，治疗基因1～6型，既往含NS5A抑制剂的DAA治疗失败患者，12周疗程。针对基因1a型或基因3型患者，不含NS5A抑制剂的DAA治疗失败患者，或者基因3型肝硬化患者，建议选择该方案治疗12周。
索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦主要用于DAA治疗失败患者，针对基因3型初治或PRS经治肝硬化患者，可以考虑选择此方案。
2.基因型特异性
（1）基因1型
1）艾尔巴韦/格拉瑞韦：每片复合片剂含艾尔巴韦50mg和格拉瑞韦100mg，1片，1次/d，治疗基因1型初治及PR经治患者，疗程12周。但是针对基因1a型，在既往抗病毒治疗过程中失败的患者，需要联合利巴韦林，并且疗程延长至16周。总体上，基因1型、伴或不伴肝硬化的初治患者治疗12周，SVR率高达98%。
2）来迪派韦/索磷布韦：每片复合片剂含索磷布韦400mg和来迪派韦90mg，1片，1次/d，可用于成人及大于12岁的青少年患者。无肝硬化患者疗程12周，初治的无肝硬化患者也可以8周疗程。代偿期或失代偿期肝硬化患者，应联合利巴韦林疗程12周；或者，如有利巴韦林禁忌或不耐受，则不使用利巴韦林，但疗程延长至24周。
（2）基因 2型：索磷布韦 400mg、1次 /d联合利巴韦林（＜75kg，1000mg，1次 /d；≥75kg，1200mg，1次/d），疗程12周。肝硬化患者，特别是肝硬化经治患者，疗程应延长至16～20周。该方案的总SVR率为95%，无肝硬化患者可达97%，而肝硬化患者为83%。但是如果其他可以治疗基因2型的泛基因型方案可及时，不建议仅用索磷布韦联合利巴韦林治疗。
（3）基因3型：索磷布韦400mg、1次/d联合利巴韦林，疗程24周。肝硬化经治患者SVR率仅为60%，因此，肝硬化经治患者不建议选择此方案。如果可以获得其他可以治疗基因3型的泛基因型方案时，不建议选择此方案。
（4）基因4型：中国患者基因4型流行率非常低，可以选择艾尔巴韦/格拉瑞韦1片，1次/d，疗程12周。对治疗失败患者，需要联合利巴韦林，疗程延长至16周。对于成人及大于12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，也可选择来迪派韦/索磷布韦方案，疗程12周。经治患者不建议使用此方案。
（5）基因5/6型：对于成人及大于12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，可以选择来迪派韦/索磷布韦，疗程12周。经治患者不建议使用此方案。
许多因素可影响DAA治疗慢性丙型肝炎的疗效。治疗过程中应进行疗效和安全性监测。疗效监测主要依靠HCV RNA检测，建议在治疗基线、治疗第4周、治疗结束时、治疗结束后12周或24周采用敏感性高的实时定量PCR试剂（检测值下限＜15U/ml）检测。
所有接受DAA治疗的患者都应监测其安全性，包括肝功能生化指标，尤其是使用含有蛋白酶抑制剂治疗方案，对估算的肾小球滤过率（eGFR）下降的患者需每月监测肾功能。使用DAA治疗，应注意药物相互作用。
经过规范抗病毒治疗仍不能获得SVR者称为经治患者，分为两大类，一种为既往经过规范Peg IFN联合利巴韦林抗病毒治疗后失败，另一种为既往经过规范DAA治疗后失败，包括含NS5A抑制剂的DAA经治和不含NS5A抑制剂的DAA经治。
Peg IFN联合利巴韦林抗病毒治疗后失败患者选择的DAA治疗方案与初治患者类似，仅有一些基因型或者肝硬化的患者需要延长疗程。
无肝硬化或代偿期肝硬化的DAA经治患者，可以给予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗12周，或者索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周。
DAA经治失败2次的患者，可予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合，或索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦，同时加用利巴韦林治疗12周。
失代偿期肝硬化或失代偿病史的DAA经治患者，禁用蛋白酶抑制剂，应再次予索磷布韦/维帕他韦，同时加用利巴韦林治疗24周。
对该患者的治疗应进行定期监测和随访。主要分为治疗前监测、治疗期间监测及治疗后随访。
对于未治疗或治疗失败的患者仍需加强定期随访，采用无创诊断技术每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况。对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每6个月复查一次腹部超声和甲胎蛋白。
丙型病毒性肝炎可进一步进展为肝硬化及原发性肝癌，其预后与是否进行抗病毒治疗、抗病毒治疗的应答，以及肝脏疾病进一步进展有关。
丙型肝炎相关的原发性肝癌发生率在感染30年后为1%～3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者，一旦发展成为肝硬化，原发性肝癌的年发生率为1%～7%。包括糖尿病等促进丙型肝炎进展的因素均可促进原发性肝癌的发生。输血后丙型肝炎患者的原发性肝癌发生率相对较高。发生肝硬化和原发性肝癌患者的生活质量均有所下降。
感染丙型肝炎时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty hepatitis，NASH）、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。
肝硬化和原发性肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化为最主要原因。有报道称一旦发生肝硬化，10年存活率约为80%，如出现失代偿，10年的存活率仅为25%。DAA治疗后获得SVR患者原发性肝癌发生率较低，但对于肝硬化患者即使达到SVR后仍应规范随访，筛查和监测HCC的发生。
丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，HCV慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至原发性肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。其临床表现可有发热、消化道症状及肝功能异常等，部分患者病情隐匿，不易被发现。加强对HCV感染的高危人群早期筛查，可通过包括抗-HCV及HCV RNA定量等指标的检测确诊。血清HCV RNA阳性的慢性丙型肝炎患者需要抗病毒治疗，目前慢性丙肝治疗已进入无干扰素的DAA时代，通过抗病毒治疗，最大限度地清除HCV，获得治愈，表现为HCV RNA持续阴性、肝功能正常，从而达到减少丙型肝炎相关肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌的发生，提高患者生活质量。
（谢青）
戊型病毒性肝炎（简称戊型肝炎）是由戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）引起的以肝损害为特征的肠道传染病。HEV在人和许多动物中分布，如猪、牛、羊及禽类等动物，可通过进食或接触带病毒的肉类而感染，故戊型肝炎也属于人畜共患传染病。HEV主要经消化道途径传播，水源或食物污染可引起暴发流行，日常生活接触引起散发。发病以青壮年为多。
戊型肝炎的潜伏期为2～8周。临床表现可从无症状至重型肝炎，病程大多自限，但免疫力低下者可致慢性肝炎。典型表现起病急，黄疸多见。部分有发热，伴有乏力、恶心、呕吐、肝大、肝区痛；约1/3有关节痛。皮肤瘙痒、大便色浅等胆汁淤积表现较甲型肝炎明显。黄疸于2周左右消退，病程6～8周。但在免疫抑制及免疫缺陷患者则可引起慢性化或持续感染。孕妇感染HEV后临床症状及肝功能损害较重，易发生肝衰竭，尤其妊娠晚期病死率高（10%～39%），可致流产与死胎。慢性肝病患者感染HEV后可致使原有病情加重，易发展为慢加急性肝衰竭。此外，HEV可致除肝脏以外的其他器官系统如肾脏、血液及神经系统损伤。诊断戊型肝炎主要依据病原学或血清学检查。无特效治疗药物。以休息、营养为主，辅助护肝、降酶、退黄疸药物。对慢性戊型肝炎可考虑用利巴韦林或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗。我国已研制出戊肝疫苗，临床试验研究已证明对成人具有保护作用。
戊型肝炎的诊疗经过通常包括以下环节：
（1）详细询问起病原因、症状特点及相关伴随症状和其他相关病史。
（2）详细询问流行病学史。
（3）仔细检查各系统体征，尤其是生命体征和腹部体征。
（4）针对疑诊的患者进行肝功能、生化、病原学检查及超声等辅助检查，以尽早明确诊断。
（5）对确诊患者入院治疗，按肠道传染病隔离。
（6）结合患者及当地情况选择药物治疗方案。
（7）注意病情观察，预防和及早发现并发症并及时处理。
（8）在适当的时间段判断治疗方案是否合适。
（9）对于病情加重或恶化的患者，分析可能原因，并进行相应的处理。
（10）确定治疗结束的时间、出院随访日期，以及出院后的注意事项。
1.对于戊型肝炎的临床诊断，最初是消化道症状和体征及肝功能异常与相关疾病的鉴别诊断。
2.仔细询问流行病学史，为临床诊断提供依据和线索。
3.仔细询问消化道症状和体征，以及引起肝功能异常、黄疸的相关疾病问题，仔细询问伴随症状等。
4.仔细查体很重要，可以很好地寻找诊断和鉴别诊断的依据，同时可以全面了解有无其他系统的并发症。
5.病原学检查对诊断和鉴别诊断有重要意义。
6.注意与引起肝功能异常的其他肝炎鉴别，与引起黄疸的其他疾病鉴别。
7.治疗方案和注意事项。
秋季，患者，女性，21岁，农民。因“发热伴乏力、食欲缺乏1周，黄疸加重2日”来门诊就医。门诊初步采集病史如下：
患者于1周前无明显原因出现发热、畏寒、全身不适，不思饮食、乏力、咽痛伴有少许咳嗽但无痰。到乡卫生院就医，诊断为“感冒”，给予“维C银翘片”治疗2日，发热、咳嗽减轻，而乏力、厌油、恶心、食欲缺乏逐渐加重，并呕吐2次，为胃内容物，尿黄似浓茶色。今上午家人发现其皮肤巩膜黄染，自感食欲缺乏及肝区不适加重，今大便成形但色浅黄，全身轻微瘙痒，无腹痛及腹泻。
该患者病史特点有：①“感冒”样起病；②有明显的消化道症状；③皮肤巩膜黄染伴皮肤瘙痒、大便色浅、浓茶色尿。对这类患者临床上应随之考虑以下几个问题。
肝脏或胆道受损，均可引起黄疸及消化道症状，需要进一步鉴别。该患者以消化道症状及黄疸为突出表现，无腹痛，多考虑肝脏疾病，但不排除胆道疾病。
肝脏疾病是何原因所致，是感染引起？还是其他原因引起？该患者出现黄疸前有发热、畏寒、咳嗽等“感冒”样症状，考虑感染引起的可能性大。
临床上，根据引起黄疸的原因可将黄疸分为肝细胞性黄疸、梗阻性黄疸和溶血性黄疸，各自有特征性的症状和体征。肝细胞性黄疸以肝脏损伤为特征，部分患者可表现为肝内胆汁淤积，类似于梗阻性黄疸的表现。梗阻性黄疸以胆道系统阻塞为特征。溶血性黄疸以溶血为特征。
引起肝炎的原因有很多，如感染（病毒、细菌、寄生虫）、药物或毒物、酒精、自身免疫、遗传性代谢异常、妊娠等。其中以肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎最常见。
对于肝炎患者，流行病学资料有助于诊断。注意询问患者有无不洁饮水史、输血史、注射史、肝炎患者接触史，以及当地有无肝炎流行等情况。也应询问有无损肝药物史、饮酒史及家族成员有无黄疸病史。
询问流行病学史：患者为农民，主要饮用池塘水（当地称涝坝水）和渠水。平素习惯饮用生水。当地有肝炎流行，同村有多人患急性黄疸型肝炎正在住院治疗，曾有接触。否认有输血、注射史。无服用药物史及家族黄疸史、肝炎史。
该患者的流行病学特点有：①有不洁饮水史；②有急性黄疸型肝炎接触史；③当地有病毒性肝炎流行。此流行病学特点提示消化道传播的病毒性肝炎可能性很大。
经消化道传播的嗜肝病毒是甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV），其他非嗜肝病毒如疱疹病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、肠道微小病毒等亦可经消化道感染引起肝炎，但少见。
对于急性黄疸型肝炎患者查体应重点关注患者的黄疸程度，出血点，腹部体征如肝、胆、脾部位有无压痛或叩痛、墨菲征、腹水征，以及下肢水肿等。
血压116/80mmHg，脉搏90次/min，呼吸20次/min。神志清，对答切题。查体合作，步入诊室。皮肤和巩膜中度黄疸，无皮疹及出血点。心肺检查无异常。腹部平软，肝肋下2指，质地中软，边缘钝，有触痛；墨菲征阴性，脾未触及。全腹无压痛及反跳痛，肠鸣音正常，移动性浊音阴性。
在门诊用最简便的检查方法鉴别黄疸性质，即区别是溶血性黄疸、肝细胞性黄疸还是梗阻性黄疸。根据肝脏生化及血和尿中胆红素、尿胆原的变化，腹部超声检查肝胆系统有无胆管扩张，结合临床表现可初步判断溶血性黄疸、肝细胞性黄疸或梗阻性黄疸。
血常规：WBC 4.9×10 9 /L，中性粒细胞百分比55%，Hb 125g/L，PLT 250×10 9 /L。
尿常规：尿色深黄，尿胆红素（+），尿胆原（++），尿蛋白阴性。镜检：红细胞阴性，白细胞0～1个/HP。
肝脏生化：总胆红素185μmol/L，直接胆红素102μmol/L，总蛋白60g/L，白蛋白38g/L。ALT 490U/L，AST 320U/L，GGT 255U/L，ALP 260U/L。
腹部超声：肝略大，光点增多，呈弥漫性肿大。胆囊壁略厚，胆管无扩张及狭窄。
该患者的门诊化验和超声检查结果提示患者胆红素双相升高（即直接胆红素和间接胆红素均升高），无贫血和血红蛋白尿，初步可排除溶血性黄疸。患者胆红素和转氨酶异常升高，肝脏弥漫性肿大，未发现有占位病变，无胆管扩张，可初步排除梗阻性黄疸，符合肝细胞性黄疸的特点。
进一步须考虑是何原因引起的肝细胞性黄疸？引起黄疸的常见原因有：病毒、药物或毒物、酒精、自身免疫、遗传代谢异常、妊娠等。可从询问病史中了解有无近期或长期服药物史、饮酒史，若无，可排除药物及酒精引起的肝细胞性黄疸。病毒性、自身免疫性和遗传代谢性肝病须做相应检查。
肝细胞性黄疸的血清胆红素双相升高，转氨酶升高，GGT和ALP均升高，尿胆红素和尿胆原均升高。
梗阻性黄疸的血清胆红素主要为直接胆红素升高，转氨酶正常或轻微升高，GGT和ALP常升高，尿胆红素升高而尿胆原减少。
溶血性黄疸的血清胆红素以间接胆红素升高为主，直接胆红素正常；转氨酶正常，尿胆原明显增高而尿胆红素正常。
用超声检查患者的肝胆系统，发现肝内或肝外胆管扩张者可确诊为梗阻性黄疸，还可判断阻塞胆管的原因和性质；而无胆管扩张则为肝内胆汁淤积。
根据临床表现、体征、相关辅助检查，结合流行病学史可初步判断是否为急性病毒性肝炎。
该患者病程短，以“感冒”起病，出现消化道症状和黄疸、皮肤瘙痒、大便色浅，肝大，有触痛及肝区叩痛。血象正常，尿胆红素和尿胆原增高，腹部超声示肝大，胆管无扩张。结合患者秋季发病，有不洁饮水史，与肝炎患者接触史。综合判断，该患者为消化道传播的急性病毒性肝炎的可能性最大。
如何证实是病毒性肝炎？是哪种肝炎病毒引起的病毒性肝炎？消化道传播的肝炎病毒有哪些？
为证实是急性病毒性肝炎必须做病原学检查，主要通过检测肝炎病毒的血清标记物证实。首先应检查5种嗜肝肝炎病毒的血清学标记物，如抗-HAV、HBsAg、抗-HBc IgM、抗-HCV、抗-HDV和抗-HEV等。若上述指标为阴性，还应检测非嗜肝病毒如疱疹病毒（CMV和EBV）及其他肠道病毒感染的证据。
消化道传播的肝炎病毒是HAV和HEV。近年来，我国HEV已成为引起急性病毒性肝炎的主要病原体。
检测HEV感染的标记物有抗-HEV和HEV RNA。HEV感染在发病2日后即出现抗-HEV转阳，至发病2周后97%为阳性，于发病3个月后逐渐出现抗-HEV转阴，病后1年仅28%的患者抗-HEV阳性。故抗-HEV IgM和IgG阳性均可作为诊断急性HEV感染的指标。
用聚合酶链反应（PCR）技术检测血清或粪便HEV RNA，是诊断HEV感染的直接证据。感染3周后血液和粪便中可检出HEV RNA，病毒血症持续3～6周，粪便排病毒4～6周。
如何与自身免疫性肝炎或遗传代谢性肝病鉴别？
自身免疫性肝病须检测自身免疫相关的抗体，如抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、平滑肌抗体（SMA）等。我国遗传代谢性肝病最常见的是肝豆状核变性（Wilson’s disease），可通过检测铜蓝蛋白、血清铜、尿铜及眼裂隙灯检查有无K-F环诊断。
该患者患消化道传播的急性病毒性肝炎的可能性大，须收入院治疗与隔离。按消化道传染病隔离，防止交叉感染。待确诊后按相应的要求处理。患者的排泄物、呕吐物均须消毒。对患者进行相关病毒性肝炎相关知识的健康教育。加强护理。
如何观察患者的病情？做哪些检查能确诊？
入院后进一步化验检查：凝血功能；肝炎病毒血清学检查（抗-HAV、HBsAg、抗-HBs、抗-HCV、抗-HEV）和血液或粪便检测HEV RNA（有条件时）及其他非嗜肝病毒检测，如抗-CMV、抗-EBV或病毒核酸（EBV DNA、CMV DNA）检测。
患者于入院后，化验检查结果回报如下：
凝血功能：PTA 51%。
肝炎病毒血清学检查结果：抗-HAV阴性；HBsAg阴性，抗-HBs阳性，抗-HBc阳性；抗-HCV阴性；抗-HEV IgM阳性；抗-CMV阴性，抗-EBV阴性，抗-HSV阴性。
铜蓝蛋白：正常。
自身抗体：ANA、SMA、AMA阴性。
根据流行病学史、临床表现和体征及实验室检查进行综合诊断。因戊型病毒性肝炎的临床表现与其他急性病毒性肝炎极为相似，确诊依赖于特异性的病毒学检查。
根据患者典型流行病学史和临床表现及化验检查有显著转氨酶异常，抗-HEV IgM阳性，可确诊为急性戊型肝炎（黄疸型）。无胆管扩张可排除胆道系统疾病，也可排除自身免疫性肝病和肝豆状核变性疾病。
急性戊型肝炎的诊断依据包括流行病学、临床表现和实验室检测。①流行病学史指发病前有不洁饮食（水）史，或接触戊型肝炎患者史，或到流行区旅游史；②近期出现无其他原因可解释的乏力、食欲缺乏、厌油、肝区不适等消化道症状及肝大伴触痛或叩击痛，或皮肤巩膜黄染，排除其他原因引起的黄疸；③实验室检测有ALT异常及戊型肝炎病毒抗体阳性。
急性戊型肝炎的潜伏期为15～60日，成人多为临床型。其临床表现同其他急性病毒性肝炎，但淤胆型较多且病程长。孕妇患病后易演变为重型肝炎，病死率高。病程自限，当免疫功能低下（患艾滋病或用免疫抑制剂）可导致慢性戊型肝炎。
对急性病毒性肝炎无特效治疗药物，以休息、营养为主，辅助药物帮助退黄、降酶治疗。该患者现确诊为戊型肝炎（急性黄疸型），给予内科二级护理，易消化半流质饮食。
注意观察消化道症状、黄疸、肝功能和凝血功能变化。若黄疸加深、消化道症状加重、肝功能和凝血功能恶化，要警惕向肝衰竭演变。
该患者入院后给予甘草酸铵制剂静脉输注和口服熊去氧胆酸（750mg/d）降酶、退黄治疗1周后，患者食欲逐渐恢复，大便颜色正常，每日1次。皮肤巩膜黄染略减轻，腹部无压痛及肝脏肋下可触及。化验示：总胆红素65μmol/L，直接胆红素45μmol/L，间接胆红素20μmol/L，白蛋白35g/L，球蛋白35g/L，ALT 90U/L，AST 106U/L，PTA 60%。电解质、肾功能正常。
2周后，患者症状基本消失，皮肤、巩膜无黄染。肝生化：总胆红素20μmol/L，直接胆红素11μmol/L，间接胆红素9μmol/L，白蛋白38g/L，ALT 25U/L，AST 38U/L，PTA 75%。其余各项检查基本恢复正常。
戊型肝炎的传染源主要是患者及隐性感染者、猪及受染动物。主要通过消化道传播，水源或食物被污染可引起暴发流行。人群普遍易感，病后有一定的免疫力。本病全球分布，主要流行于发展中国家，与卫生条件密切相关。近年来，我国及欧美国家HEV感染已成为急性病毒性肝炎的主要病原体。
急性戊型肝炎患者的排病毒期通常为感染后3周，持续4～6周。该患者发病后1周左右入院。故应至少隔离2周。现患者病程已3周，可以解除消化道隔离。患者症状消失，肝功能明显好转，可以出院。
戊型肝炎患者出院后注意事项：①需要继续护肝治疗，患者出院后嘱继续口服熊去氧胆酸直至胆红素恢复正常时；②仍须注意休息，逐渐增加劳动量；③1个月后门诊随访症状，复查肝功能。
对高危人群应接种戊型肝炎疫苗。我国已有预防戊型肝炎的疫苗，大规模的临床试验已显示有良好的免疫保护作用。此外，应注意饮食、饮水卫生，把好“病从口入”关。注射丙种球蛋白对戊型肝炎无预防作用。
戊型肝炎与甲型肝炎相同，多为自限性感染，预后良好，一般不发展成慢性肝炎。但妊娠中、晚期妇女患急性戊型肝炎后容易发展成重型肝炎，病死率高（约20%）。免疫功能低下的人群（艾滋病患者、器官移植者及用免疫抑制剂者）感染HEV后可使病程延长或演变成慢性肝炎甚至肝硬化。
HEV对母体和胎儿均有不良影响。妊娠合并戊型肝炎的患者消化道症状较重，胆汁淤积多见，易发展成重型肝炎，可引起产后大出血。亦可导致胎儿流产、早产或死胎。近期报道HEV也可经母婴途径传播。
妊娠期合并急性病毒性肝炎的病情与妊娠月份有关。通常早期妊娠时患急性戊型肝炎的表现同非妊娠妇女或男性，但在妊娠中、晚期患病毒性肝炎则因肝脏有潜在损害而表现为消化道症状重，黄疸发生率高，病情进展快，易恶化成重型肝炎（发生率约20%），易发生产后大出血，甚至肝昏迷。HEV感染可致孕妇流产、早产、死胎及母婴传播。
HEV为嗜肝病毒科家族成员，为十二面对称圆球形颗粒，直径27～34nm，无包膜。HEV基因组为单股正链RNA，全长7200个碱基。含有3个开放阅读框（ORF），其中ORF1编码的非结构蛋白参与病毒复制过程；ORF2编码产生核衣壳，参与病毒组装并具有很强的免疫原性；ORF3编码产生的蛋白参与病毒释放过程。
HEV通过肠道上皮细胞进入宿主，经血流与受体结合后进入肝细胞。经历脱壳、释放RNA，以HEV正链RNA为模板合成7.2kb的正链RNA和2.2kb的RNA，翻译产生各种病毒蛋白，组装成新的病毒颗粒，成熟后释放入胆道。
HEV呈全球分布，约1/3人群被感染，尤以卫生条件差、社会经济欠发达地区流行广泛，是引起急性病毒性肝炎的主要原因之一。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年约2000万人感染HEV，其中300万人出现症状，7万人死于HEV感染，致3000例死胎。而欧洲每年约有200万人感染HEV，以基因3型感染为主。
我国曾发生11次戊型肝炎的暴发流行，是戊型肝炎高发区之一。1986—1988年新疆曾发生戊型肝炎暴发流行，约12万人感染。我国HEV基因型有1型、3型和4型，以4型为主，多为散发，偶有小型暴发流行。近十年戊型肝炎报告病例数超过甲型肝炎，已成为我国急性病毒性肝炎的主要病原体。
HEV的流行情况在发展中国家与发达国家截然不同。HEV基因1型和2型常因水源污染而引起暴发流行，是发展中国家最常见的传播方式，常在雨季洪水泛滥后发生。发达国家主要为HEV基因3型流行，以进食含病毒的猪肉及制品而感染，多为散发，无季节性。此外，HEV亦可通过母婴、输血等途径传播。人群对HEV普遍易感，以隐性感染居多。老年人、HIV感染者、肝硬化患者、器官移植者及用免疫抑制剂者等免疫功能低下者感染HEV后病情较重，甚至导致慢性感染或肝衰竭。
戊型肝炎的潜伏期为2～8周。临床表现从无症状至重型肝炎，病程大多自限，一般不发展为慢性。孕妇感染HEV基因1型后临床症状较重，易发生肝衰竭，病死率高（10%～39%），可致流产与死胎。但在实体器官移植者、免疫抑制及免疫缺陷患者则可引起慢性化或持续感染，多以HEV基因3型、4型感染为主。慢性肝病及酒精性肝病患者感染HEV后可致使原有病情加重，易发展为慢加急性肝衰竭。
免疫功能低下者感染HEV后可致慢性感染，病程6个月以上。主要发生于老年人及实体器官移植者，多数无症状或症状轻微，如恶心、厌油、食欲减退、乏力、皮肤巩膜黄染及肝脾大、肝区不适等。转氨酶轻度至中度升高或持续异常。HEV持续感染可致肝纤维化和肝硬化，有引起肝癌的可能。
HEV还可致肝脏以外的其他器官系统如肾脏、血液及神经系统损伤。欧美国家报道，HEV基因3型感染可导致肾小球肾炎、胰腺炎、过敏性紫癜、甲状腺炎、重症肌无力等自身免疫性疾病。近年发现HEV似有嗜神经性，可引起多发性神经炎、面神经麻痹、前庭神经炎、肌炎或周围神经病，并可引起吉兰巴雷综合征、神经痛性肌萎缩以及脑炎或脊髓炎。我国未见这种特征。
在血清和粪便中检出HEV RNA、抗-HEV IgM和IgG均可诊断HEV感染。血清或粪便HEV RNA是诊断的“金标准”，持续阳性6个月以上可诊断为慢性HEV感染。
鉴于急性戊型肝炎多为自限性，主要给予对症治疗，无须抗病毒治疗。但对于慢性HEV感染者可给予利巴韦林600mg/d，治疗3个月，若复发可用Peg IFN联合利巴韦林治疗3～6个月。使用免疫抑制剂患者首先须减少免疫抑制剂的剂量，可提高自发性清除率。须注意，近期已有HEV对利巴韦林治疗无应答，甚至出现耐药变异的报道。
我国已研制出戊型肝炎疫苗，临床试验研究已证明对成人具有保护作用，需要验证对老年人、孕妇、免疫力低下者的保护作用。对于HEV感染的预防，要加强饮水和饮食安全，尤其是有慢性肝病患者和免疫低下者，应避免进食未煮熟的猪肉制品。
小结： HEV的病原学、流行病学及临床表现和治疗有很大变迁，与过去的认识有很大差别，这对戊型肝炎的临床诊疗及预防提出新的挑战，应给予足够重视。
（张跃新）
[1] 李兰娟，任红.传染病学.9版.北京：人民卫生出版社，2018.
[2] 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）.中华传染病杂志，2019，（37）：711-736.
[3] 饶慧瑛，段中平，王贵强，等.《丙型肝炎防治指南（2019年版）》重点更新.中华肝脏病杂志，2020，28（2）：129-132.
[4] 中国肝炎防治基金会，中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识.临床肝胆病杂志，2018，34（9）：1855-1861.