依据2021年WADA发布的《世界反兴奋剂条例国际标准禁用清单》分类,有S0~S9共10类所有项目禁用的物质及P1一类仅在特殊项目禁用的物质,其中S0~S5是赛内赛外均禁用,S6~S9是赛内禁用,P1针对不同项目分为赛内赛外均禁用、赛内禁用和不禁用。赛内赛外禁用分别对应赛内检查和赛外检查。
《世界反兴奋剂条例国际标准禁用清单》尚未涉及的,且未经任何政府健康管理部门批准用于人体治疗的药物(例如尚在临床前或正在临床试验阶段或已经终止临床试验的药物、策划药物、仅批准作为兽药的物质),在所有情况下禁用。因为没有批准文号,医院一般无此类药品,但需要关注临床实验用药等是否含有兴奋剂。
蛋白同化制剂是睾酮的合成衍生物,通过激活雄激素受体增加蛋白质合成、减少蛋白质分解(合成代谢效应,同化效应)和增加肌肉生长(雄激素效应),提高动作力度,是使用最多的一类兴奋剂。俄罗斯前反兴奋剂实验室主任罗琴科夫逃往美国后自称曾经发明了一种鸡尾酒,并提供给了参加2014年索契冬奥会的数十名俄罗斯运动员,其中包括15名奖牌得主,鸡尾酒主要由类固醇混合威士忌调制而成。基于对运动员身体的严重影响和对竞赛精神的严重威胁,蛋白同化制剂早已被列入兴奋剂名单,并被多国的药监、执法等部门严格管制。在美国,此类药物与毒品一样接受美国缉毒局管理,而在我国,蛋白同化制剂实行和麻醉药品一样的定点生产、定点销售制度。
医院常用含蛋白同化制剂成分的药品有孕三烯酮片(胶囊)、替勃龙片、氨溴特罗口服溶液和十一酸睾酮胶囊等。西黄丸(胶囊)、麝香保心丸、小金丸(胶囊)等中成药因为含有麝香或人工麝香,因而含有普拉睾酮这一禁用物质,属于含兴奋剂药品。
蛋白同化制剂虽然是使用最多的兴奋剂,但并不是所有运动项目都需要过人的肌肉力量,例如自行车、滑雪和长跑等项目更加要求运动员有充分的耐力。EPO是一种循环糖基化蛋白激素,是红细胞形成的主要调节因子。红细胞内含有血红蛋白,是血液中关键的携氧成分。氧的供应对运动员的运动成绩起着至关重要的作用。EPO正是通过增加肌肉的氧供应,从而提高运动员耐力。
20世纪60年代称霸越野滑雪项目的丹麦运动员埃罗·门蒂兰塔,似乎天生就有着过人的耐力和运动能力,参加4届冬季奥运会便拿到3金2银2铜的过人成绩。门蒂兰塔几次在赛后血液检查中都被怀疑使用违禁药品,因为他血液中的红细胞数比其他运动员多出20%以上。在调查了门蒂兰塔家族多达200人的血液样本后发现,门蒂兰塔出生时体内就已经存在着红细胞生成素受体(EPOR)基因突变,使得他的携氧能力提升了25%~50%。这就意味着他的血液能够携带比普通人更多的氧气,从而使他在滑雪比赛中速度更快、耐力更持久。正是由于其有着如此“神奇”的功效,自从促红素制剂商业化以来,很多耐力项目的运动员便把它视为提高赛事成绩的“秘籍”。例如“环法七冠王”兰斯·阿姆斯特朗,在战胜癌症后的不少战绩便是靠注射促红素取得的,2013年,阿姆斯特朗在美国著名主持人奥普拉·温弗瑞主持的电视节目里承认使用了促红素兴奋剂。
国家体育局前局长袁伟民2009年推出专著《袁伟民与体坛风云》,书中写到“马家军”无缘2000年悉尼奥运会,原因是7名受检运动员2人尿检超标,4人血检超标,7人中有6人被证实使用了兴奋剂或者有使用兴奋剂嫌疑,用的正是促红素类兴奋剂。最终,体育总局决定将马家军拒之于悉尼奥运会的大门之外。
医院常用含促红素类兴奋剂药品有重组人促红素-β注射液和重组人促红素注射液等。
(1)绒促性素及促黄体生成素及其释放因子:
绒促性素及促黄体生成素可以刺激男性睾丸中睾酮的产生。刺激睾酮的产生可以增强肌肉力量,而女性并没有睾丸,绒促性素及促黄体生成素只能促进女性卵巢中的孕酮及雌二醇的产生,在女性中并没有显示出对运动成绩有明显的有益影响。因此,绒促性素及促黄体生成素只是男性运动员禁用,女性运动员并不禁用。医院常用含绒促性素及促黄体生成素兴奋剂药品有绒促性素注射液、注射用戈那瑞林、醋酸戈舍瑞林缓释植入剂、注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球、注射用醋酸亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林注射液等。
(2)促皮质素类及其释放因子:
促皮质素参与下丘脑-垂体-肾上腺轴反应并在应激反应中释放,导致皮质醇增加。通过这种皮质醇的反应,游离脂肪酸被释放,可能保留糖原,这被认为有利于耐力表现,促皮质素还能刺激糖皮质激素分泌。医院常用含促皮质素兴奋剂药品有注射用促皮质素等。
(3)生长激素及其片段和释放因子:
生长激素具有合成代谢和脂肪分解的作用,可以增加肌肉量,减少脂肪量。医院常用含生长激素肽类兴奋剂药品有重组人生长激素注射液和聚乙二醇重组人生长激素注射液等。
胰岛素样生长因子和生长激素可以协同刺激蛋白的合成,生长激素刺激蛋白合成途径和类固醇不同,效果可能是相加的。医院常用含生长因子以及生长因子调节剂类兴奋剂药品有重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液(凝胶或眼用凝胶)等。
一些肉类生产厂家为了生产瘦肉型猪牟取高额利润,会在动物饲料中添加β 2 肾上腺素受体激动剂克伦特罗,即大家耳熟能详的“瘦肉精”。另一β 2 肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇也曾经被添加于牲畜饲料来增加牲畜的瘦肉量。食用这种肉类,机体可能出现心动过速或震颤等中毒症状。克伦特罗和沙丁胺醇已被列为养殖行业违禁药物,不得在畜禽养殖中添加。
β 2 肾上腺素受体激动剂有正性肌力作用,可以加快心率,通过合成代谢作用增加肌肉重量,降低体脂。一般来说,运动员增肌必定增脂,而服用克伦特罗则不需要改变饮食结构就可以降低体脂率,使得长期处于低体脂状态同时增肌成为可能。在某些情况下,食品污染也有可能使运动员样本中出现低剂量的克仑特罗,2016年11月30日,CADA官网公布了17名运动员兴奋剂违规处理结果,其中包括里约奥运会柔道男子90公斤级铜牌得主程训钊等名将。17人的违规类型全部是克仑特罗呈阳性。
医院常用β 2 肾上腺素受体激动剂有硫酸沙丁胺醇气雾剂、布地奈德福莫特罗粉吸入剂、沙美特罗替卡松粉吸入剂、妥洛特罗贴剂、硫酸特布他林注射液和盐酸丙卡特罗口服溶液(片)。另外,经世界反兴奋剂机构确认,去甲乌药碱属于β 2 肾上腺素受体激动剂类禁用物质,赛内赛外均禁用。附子、乌头、乌药等中药材含有禁用物质去甲乌药碱,因此,运动员应避免使用含有此类成分的中草药、中成药及食物。常见药品有云南白药各种剂型、连花清瘟胶囊、奇正消痛贴膏等。
需要注意的是,β 2 肾上腺素受体激动剂并不是完全禁用的,一些β 2 肾上腺素受体激动剂实行的是阈值管理。以下行为都是被允许的:①吸入使用沙丁胺醇24小时内最多不超过1 600μg,任意12小时不超过800μg;②吸入使用福莫特罗24小时内最大摄入剂量不超过54μg;③吸入使用沙美特罗24小时内最多不超过200μg;④吸入使用维兰特罗24小时内最多不超过25μg。需要注意的是若尿中沙丁胺醇浓度超过1 000ng/ml,或福莫特罗浓度超过40ng/ml,不符合该物质的治疗用途,除非该运动员通过受控的药代动力学研究,证明此异常结果是由治疗性吸入最大剂量药物所致,否则将视为阳性检测结果。
芳香化酶抑制剂能够降低将雄激素转化为雌激素的酶活性,导致雌激素水平降低,从而通过抑制下丘脑的负反馈,达到更高的睾酮水平。医院常用的含芳香化酶抑制剂类兴奋剂药品有依西美坦片等。
医院常用的含抗雌激素作用兴奋剂药品有枸橼酸氯米芬片等。选择性雌激素受体调节剂的作用与芳香化酶抑制剂相似,会导致垂体促性腺激素分泌增加,从而导致男性睾丸激素水平的增加。医院常用的含选择性雌激素受体调节剂类兴奋剂药品有枸橼酸他莫昔芬片和枸橼酸托瑞米芬片等。
包括但不限于激活素A中和抗体类、激活素受体ⅡB竞争剂类、激活素受体ⅡB抗体类、肌抑素抑制剂类、肌抑素表达消减剂类、肌抑素结合蛋白类和肌抑素中和抗体类。
包括AMP活化的蛋白激酶激动剂、胰岛素类以及胰岛素模拟物类和曲美他嗪等。胰岛素能抑制蛋白质分解,因而许多运动员会合用生长激素、胰岛素和类固醇。游离脂肪酸氧化抑制剂曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢,阻止细胞内ATP水平的下降,从而保证离子泵的正常功能和钠钾泵的正常运转,维护细胞内环境的稳定。研究表明,曲美他嗪能够提高缺血性心脏病或跛行患者的运动能力或肌肉耐力,2014年被列入我国《兴奋剂目录》。医院常用的含代谢调节剂类兴奋剂药品有各种胰岛素和盐酸曲美他嗪片(缓释片)等。
利尿剂和掩蔽剂以及其他具有相似化学结构和相似生物作用的物质,运动员禁用。掩蔽剂被认为会干扰对禁用清单上的标记物或其他物质的分析测试,如血容量扩充剂类(静脉输入人血白蛋白和右旋糖酐等)可以扩充血容量,稀释血液,进而改变红细胞比容等血液检查指标。利尿剂可加快禁用药物的排泄,稀释尿样中药物的浓度,从而干扰尿液中违禁物质的检测。其强大的排水能力也会被用于在体育赛事中为了达到某一体重类别而需要的快速减肥。
医院常用的含利尿剂或其相似物类兴奋剂药品有呋塞米片(注射液)、螺内酯片(胶囊)、托拉塞米注射液、培哚普利吲达帕胺片、氢氯噻嗪片及含有氢氯噻嗪的各种复方中西药制剂(如厄贝沙坦氢氯噻嗪片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片、复方利血平片、脉君安片等)、醋酸去氨加压素片(注射液)和托伐普坦片等。
医院常用的含掩蔽剂类兴奋剂药品有人血白蛋白注射液、右旋糖酐40葡萄糖注射液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液和甘露醇注射液等。
对于福莫特罗、沙丁胺醇、去甲伪麻黄碱、麻黄碱、甲基麻黄碱和伪麻黄碱这些阈值物质,除非运动员已经获得这类物质以及利尿剂或掩蔽剂的治疗用药豁免的批准,否则运动员在任何时间或赛内检查的样本中发现任何剂量的阈值物质与利尿剂或掩蔽剂同时存在时,兴奋剂检测结果将被视为阳性。
刺激剂是最早使用的一类兴奋剂,可刺激神经系统,提高兴奋性,能够延缓疲劳、提高耐力及增加攻击性。刺激剂可能通过影响大脑中的神经递质水平来改善运动表现。刺激剂中的苯丙胺又称安非他明,甲基苯丙胺俗称“冰毒”,他们都是“摇头丸”的主要成分之一。
医院常用的刺激剂类兴奋剂药品有麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱,其具体制剂包括盐酸麻黄碱滴鼻液、盐酸麻黄碱注射液、复方氨酚愈敏口服溶液、氨酚麻美干混悬剂、酚麻美敏混悬液(片)、氨酚伪麻美芬片/氨麻美敏片Ⅱ、连花清瘟胶囊、大活络胶囊、克咳胶囊、麻黄等。医院常用的刺激剂类兴奋剂药品还有士的宁类(甜梦口服液、追风活血膏、止痛消肿膏、腰痛宁片、七味马钱子丸等)、盐酸肾上腺素注射液、盐酸哌甲酯片(缓释片)、注射用盐酸哌甲酯、肾上腺素注射液和尼可刹米注射液等。去甲伪麻黄碱尿中浓度超过5μg/ml时禁用,麻黄碱或甲基麻黄碱尿中浓度超过10μg/ml时禁用,伪麻黄碱尿中浓度超过150μg/ml时禁用,肾上腺素局部使用(如鼻、眼)或与局部麻醉药合用不禁用。
丁胺苯丙酮、咖啡因、尼古丁、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、哌苯甲醇和辛弗林,这些被列于2021年监控程序中的物质不视为禁用物质。
使用麻醉剂可使人心理亢奋,产生欣快感,提高痛阈,给运动员造成能超越体能的幻觉,降低痛感。
医院常用的含麻醉剂类兴奋剂药品有吗啡类药品[吗啡片(缓释片或注射液)、阿片酊、复方甘草含片(口服溶液)、克咳胶囊、枇杷止咳胶囊等]、芬太尼及其衍生物类药品(芬太尼透皮贴剂、枸橼酸芬太尼注射液、枸橼酸舒芬太尼注射液、注射用盐酸瑞芬太尼)、盐酸哌替啶片(注射液)、盐酸氢吗啡酮缓释片(注射液)、盐酸羟考酮缓释片(注射液)、氨酚羟考酮片、丁丙诺啡透皮贴剂、盐酸丁丙诺啡注射液、喷他佐辛注射液等。
所有天然的和合成的大麻(酚)类都是被禁止的(大麻二醇除外)。我国医院一般无此类兴奋剂药品。
糖皮质激素是天然或合成的类固醇激素,作用于代谢和免疫系统,刺激糖异生,促进氨基酸和脂肪酸的利用,缓解疲劳和炎症,充当精神刺激剂,并增加对疼痛的耐受性。所有糖皮质激素,赛内均禁止口服、静脉注射、肌内注射或直肠给药。
医院常用的糖皮质激素类兴奋剂药品有注射用氢化可的松琥珀酸钠、醋酸地塞米松片、注射用地塞米松磷酸钠、醋酸泼尼松片、氢化泼尼松注射液、甲泼尼龙片、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠和曲安奈德注射液等。
β 2 肾上腺素受体激动剂是被禁用的兴奋剂,和它作用相反的β肾上腺素受体拮抗剂会降低体能,加大运动负荷,因而对于耐力运动是不利的。但β肾上腺素受体拮抗剂可以降低心率,减少肌肉震颤,缓解焦虑症状,可提高射箭、射击等运动员的稳定性和精准性,因而只被禁用于特定的项目。汽车运动、台球、飞镖、高尔夫、滑雪/单板滑雪、水下运动赛内禁用,射箭和射击赛内、赛外均禁用。
医院常用β肾上腺素受体拮抗剂类兴奋剂药品有富马酸比索洛尔片(胶囊)、盐酸卡替洛尔滴眼液、卡维地洛片、盐酸艾司洛尔注射液、布林佐胺噻吗洛尔滴眼液、盐酸拉贝洛尔片、琥珀酸美托洛尔缓释片、盐酸普萘洛尔片和盐酸阿罗洛尔片等。
2021年版《世界反兴奋剂条例国际标准禁用清单》禁用方法中还指出全血、血液成分、血红细胞制品运动员禁用,它们同样属于医疗机构管理的对象。运动员如确需使用这些含兴奋剂药品用于治疗目的,可以按规定向相应管理机构进行治疗用药豁免申请。
依据我国《反兴奋剂条例》第十七条:药品、食品中含有兴奋剂目录所列禁用物质的,生产企业应当在包装标识或者产品说明书上用中文注明“运动员慎用”字样。医院所有含兴奋剂药品外包装或说明书上应该有“运动员慎用”标识。第七届世界军人运动会前夕,相关医院的药师对医院在用含兴奋剂药品目录及标识进行了系统整理,发现了标识和目录都存在一些需要探讨的问题。例如,虽然大多数含兴奋剂药品都在药品外包装或说明书上印有“运动员慎用”标识,但也存在少数含兴奋剂药品没有标识的情况。时至今日,含兴奋剂药品的标识和目录仍在不断改进完善,我国对含兴奋剂药品的管理日趋严格规范。
按照2019年《兴奋剂目录》中的分类查找药品实物,其中“特殊品种”是依据2019年《兴奋剂目录》第二部分特殊说明整理。以国内某医疗机构为例,医院在用含兴奋剂药品品规数和有“运动员慎用”标识品规数统计结果见表2-3。
表2-3 某医疗机构在用含兴奋剂药品品规数和有“运动员慎用”标识品规数统计
(1)含肽类激素、麻醉药品和刺激剂(含精神药品)兴奋剂药品外包装或说明书都有“运动员慎用”标识。部分中成药成分中含有罂粟壳,因而具有吗啡(如克咳胶囊),这些药品外包装或说明书都有“运动员慎用”标识。国家药品监督管理局发布过多个有关含麻黄碱类复方制剂管理规定。得益于这类药品的严格管理,已知可查到的所有含易制毒成分的兴奋剂药品都有“运动员慎用”标识,且大都在药品外包装的明显位置,包括含此类成分的中成药如连花清瘟胶囊、鼻炎片和大活络胶囊等。
(2)常用的β肾上腺素受体拮抗剂(如比索洛尔、卡替洛尔和卡维地洛等)、激素和代谢调节剂(如去氨加压素、托伐普坦和曲美他嗪等)药品实物都有标识。
(3)2019年《兴奋剂目录》中医疗用毒性药品只有士的宁,医疗机构基本已不使用此类西药。但多种处方组成含有马钱子的中成药,如甜梦口服液,因含有士的宁,都有“运动员慎用”标识。
(4)医疗机构内已知可查找到的含蛋白同化制剂成分的所有西药都已在药品外包装或说明书上写有“运动员慎用”标识。大部分因为含有麝香(人工麝香),而具有普拉睾酮这一蛋白同化制剂成分的中成药,如西黄丸、加味西黄丸、麝香保心丸、小金丸和大活络胶囊等,都有“运动员慎用”标识。
(5)医疗机构常用利尿剂如呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯和吲达帕胺等都有“运动员慎用”标识,包括复方制剂和中成药(如脉君安片)。
(6)医疗机构常用含β 2 肾上腺素受体激动剂的西药如特布他林、沙丁胺醇、妥洛特罗、丙卡特罗、福莫特罗和沙美特罗等,都有“运动员慎用”标识。
(1)中药标识不全的现象比较多,如部分含蛋白同化制剂的中药制剂无标识;去甲乌药碱属于β 2 肾上腺素受体激动剂,部分中成药含有这一成分。尽管国家体育总局发文《关于加强去甲乌药碱阳性风险防控有关事宜的通知》(体反兴奋剂字〔2016〕401号),对这一类兴奋剂药品进行了规范指导,但部分此类中成药仍无“运动员慎用”标识。
(2)一些国外没有或在国外已退市的药品无标识,如托拉塞米不在《禁用清单》中,可能原因是该药已从美国退市。但托拉塞米是我国使用比较多的一种利尿剂,《禁用清单》明确指出:“利尿剂和掩蔽剂以及其他具有相似化学结构和相似生物作用的物质禁用”,托拉塞米和其他利尿剂的药理作用是相似的,应该同样被禁用,按照含兴奋剂药品管理。
(3)曲安奈德:《禁用清单》中有Triamcinolone acetonide这一物质,《兴奋剂目录》与此对应的是“曲安西龙”。曲安奈德和曲安西龙在药品说明书里共享一个英文名,都各有其制剂,如曲安西龙片和曲安奈德注射液。曲安西龙片药品说明书有“运动员慎用”标识,但曲安奈德注射液没有标识。
(4)多个厂家甘露醇注射液外包装和药品说明书上没有“运动员慎用”标识。
(5)标识过度药品,糖皮质激素的外用剂型、肾上腺素与局部麻醉药合用或局部使用(如鼻、眼等)并不禁用,但医院常用的多种此类药品都标有“运动员慎用”。
随着2022年北京冬奥会即将开幕,我国多部门越发关注含兴奋剂药品的标识问题,督促相关厂家根据禁用清单对药品说明书或外包装进行及时更改,“运动员慎用”标识不规范的问题已得到了大大的改进。例如前文所说的国际《禁用清单》中的Triamcinolone acetonide,我国2021版《兴奋剂目录》已经更改为“曲安奈德”,相关厂家说明书也在注意事项里标注了“运动员慎用”。托拉塞米尽管不在国际《禁用清单》目录,但在CADA官网的“运动员安全用药查询系统”中可以查询到托拉塞米赛内赛外均禁用;而地塞米松虽然是糖皮质激素,但妥布霉素地塞米松滴眼液因为是外用制剂在官网也能查询到赛内赛外均不禁用。通过体育、医药学相关部门的共同努力,标识和目录问题会日益完善,最大限度地防止运动员医源性误用含兴奋剂药品。
(李飞娥 陈顺达 贡雪芃)