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儿科危重病死亡率最高的原因是循环衰竭，循环衰竭的主要病理生理本质是微循环障碍。微循环障碍是多种危重病的直接致死原因，也是多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的共同病理生理过程。有效治疗和预防微循环障碍是治疗危重病的有效方法，也是降低死亡率和远期并发症重要的治疗措施。重视微循环的监控、调解和治疗成为当今危重病医学的主要基础和关键措施。儿科危重医学工作者必须高度重视，清晰认识微循环相关理论和掌握相关技术。
微循环是微动脉与微静脉之间的毛细血管中的血液循环，是循环系统的最基本结构和功能单位。它的组成包括：微动脉、微静脉、毛细淋巴管和组织管道内的体液循环。
1.为器官组织和每个细胞供应氧气和营养物质。
2.传递信息和能量。
3.排出二氧化碳和代谢废物。
微动脉受运动神经支配，主要为交感神经的血管收缩作用和副交感神经的血管舒张作用。
心脏收缩功能、心输出量、有效循环血量对微循环都有直接影响。此外，血液黏稠度对微循环也有重要影响。
使微血管收缩的激素有：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、前列腺素A、血管紧张素等。舒张血管的体液介质有：组织胺、缓激肽、胰舒血管素、乳酸、二氧化碳等酸性代谢产物。此外，与5-羟色胺和乙酰胆碱具有双调节作用。对过度收缩的血管5-羟色胺有扩张作用，反之有收缩作用。乙酰胆碱在生理状态下可使微血管扩张，病理情况下可使微血管收缩。
微循环障碍是微循环解剖结构的病理组织学损伤和血液理化性质的改变，使管腔狭窄，血液流量减少或血栓形成导致微血管部分或完全阻塞，使组织细胞缺血、缺氧及缺养，局部组织坏死，器官功能障碍引起的复杂多样的临床表现。微循环障碍是百病之源，微循环通畅百病不生。
人体微循环一旦发生障碍，组织细胞的氧供和营养物质供应就会短缺或停止，组织细胞就会出现病理损伤和功能异常，甚至组织细胞坏死、器官功能障碍，从而导致免疫和生理功能紊乱，严重者会迅速出现功能衰竭导致死亡。
微循环功能障碍的本质是氧和营养物质供给障碍，代谢产物排泄异常，大量堆积而导致继发性损伤，如缺血缺氧性损伤、酸中毒、严重脓毒症及脓毒症休克。严重微循环障碍也常常导致中枢神经系统功能障碍、心力衰竭、肾衰竭、免疫系统紊乱、凝血功能障碍、广泛性出血不止、胃肠道功能衰竭等。
近年大量研究已经揭示炎症、脓毒症与微循环功能障碍密切相关。炎症得不到及时控制就会恶化发展为脓毒症。感染创伤、应激也是脓毒症的主要病因。脓毒症的主要病理组织学损伤和病理生理机制最关键的也是微循环障碍。
首先，炎症和脓毒症时大量释放的炎症介质，如5-羟色胺、组织胺、乙酰胆碱等炎症介质在不同程度炎症时对血管舒缩功能产生不同的影响。不管是缩血管作用和舒血管作用均可直接影响微循环。
其次，炎症和脓毒症时产生的大量细胞因子和炎症介质损伤血管内膜。内膜损伤，触发血小板黏附聚集并相互作用是导致血栓形成的先决条件，也是激活凝血机制的主要途径。炎症时的血管内膜充血、肿胀和内膜损伤导致血管内径狭窄，加上血栓堵塞均是微循环障碍的主要因素，还会导致局部组织渗漏。
再者，代谢产物堆积、酸中毒等因素导致血管扩张，有效循环血量急剧减少也会导致严重微循环障碍。有研究显示，因严重炎症和脓毒症导致血管扩张，血管床大量开放，有效循环血量大量急剧减少的情况是很严重的，有时导致液体复苏需求量很大，文献报道的液体复苏量可高达200～300ml/kg。这一问题提醒我们要高度重视，严密科学地监视循环状况，防止微循环障碍的发生。防线前移往往收到很好效果，迁延迟滞的液体复苏液会导致治疗复杂化，后果严重。
炎症和脓毒症导致微循环障碍和凝血功能障碍已经被实验研究所证实。因此，有学者提出“炎症、脓毒症是微循环障碍病”“脓毒症也是凝血功能障碍病”的观点得到学术界的认同。
另外，氧化应激与微循环障碍密切相关。氧化应激是炎症反应和脓毒症的主要参与机制之一，因此对微循环障碍也起着重要作用。脓毒症发生时机体氧化应激反应活跃，氧化应激对机体有双相作用，既有保护作用也有损伤作用。细胞间黏附分子（intercellularadhension molecular-1，ICAM-1）是介导细胞之间，细胞与胞外基质结合的膜表面糖蛋白，在炎症反应中起重要作用。因此，ICAM-1也是导致微循环障碍的重要因素。
微循环障碍是脓毒症的动能源。脓毒症时发生微循环障碍，微循环障碍反过来又对脓毒症的进展产生推波助澜的作用。有学者实验研究显示微循环障碍是脓毒症进展的动力源，这一实验结果提示了微循环障碍的严重性，也为脓毒症治疗提供了思路，治疗脓毒症一定要纠正微循环障碍。
微循环和大循环之间的密切相关。2018年有学者提出大循环-微循环偶联的观点，认为微循环是大循环和细胞间的桥梁，休克复苏后大循环异常虽然已被纠正但并不能保证微循环的完全恢复，研究者引入微循环的动态监测的技术，并发明了舌下微循环成像监测技术和仪器，实时动态评估微循环的状态，为病情判断和疗效评估提供科学决策的依据。目前这一技术已应用于临床，受到ICU医生的好评。
脓毒症休克必然会导致微循环障碍。休克状态下的微循环障碍的特点是微循环的不均一性，即在局部组织中有些部位微循环血流严重不足，这些区域被称为“微循环缺区”（microcirculatory weak unit，MWU）。微循环缺血区的面积与脓毒症严重程度呈正相关。MWU的形成原因是综合因素所致，其中循环血量减少和微栓塞形成是主要原因。休克微循环障碍会导致缺血缺氧性损伤。当经过合理有效的治疗后，微循环重新建立，血流恢复时可发生“再灌注损伤”，损伤因素主要是代谢产物和游离氧自由基。再灌注损伤主要是恢复为循环的原发缺血部和远处血运丰富的组织器官。因早期恢复的血流带着大量的代谢产物，流经血运丰富实部所致。在血流恢复时，因时间迁延血栓形成的区域会继续阻塞，因此会出现“无复流现象”，这是微循环障碍治疗中容易忽略的病理生理状态。有研究显示，只有在微循环障碍早期足量的液体治疗才能改善微循环，中后期的液体复苏改善微循环疗效不好，这可能是微血栓阻塞的原因。因此对液体复苏用量的问题争议较大。临床经验丰实的学者都十分重视时间问题（timing），因此在休克处理的理念上提倡“黄金一小时”（golden hour），近年更提出“白金十分钟”。笔者本人多年曾鉴于亲历的临床实践提出要做到“钻石数分钟”（diamond minute）才能更有效地降低死亡率。“无复流现象”可说明早期液体复苏的重要性，多年前曾有专家达成共识，休克液体复苏治疗最重要的是“时间和容量”（timing and volume），如何强调Timing的重要性也不为过。
由于危重病时机体处于高代谢状态，需要大量能量供应。线粒体是能量产生场所和能量生产的位点，线粒体内的三羧酸循环，需要应急动员大量生产ATP，以便为机体提供高代谢所需能量。这种应急性大量生产ATP的现象被称为“呼吸爆发”。当线粒体功能难以应付这种呼吸爆发时，就会产生功能障碍。这种有氧代谢机制出现功能障碍，就会导致“细胞性病理缺氧”（cytopathic hypoxia），主要表现为：即使氧供正常，但氧利用障碍导致细胞出现病理性缺氧，在临床上表现为氧饱度和血液氧分压（PO 2 ）正常，但乳酸很高，呼吸心率加快，病情加重。随着病情加重恶化，微循环障碍更加严重，线粒体损伤也更严重，脓毒症时的免疫性损伤也更加严重。微循环功能障碍、线粒体损伤、免疫性损伤也进入恶性循环，即使血流动力学稳定，循环状态恢复正常，但病情仍不断加重，尤其是细胞内缺氧状态加重，器官功能障碍加重，所产生的一系列临床表现被称为微循环线粒体窘迫综合征（microcirculatory mitochondria stress syndrome，MMDS），肺功能障碍导致缺氧称为ARDS。线粒体三羧酸循环机制被称为内呼吸，那么MMDS亦可以被理解为“内呼吸窘迫综合征”。虽然学术界尚未有提出此概念，但从病理生理的角度将MMDS理解成为“内呼吸窘迫综合征”则可以更容易理解其临床意义。MMDS是脓毒症休克、微循环功能障碍的终末阶段，大多数情况属不可逆状态，治疗难度较大，死亡率高，因而目前被认为是脓毒症死亡率较高的主要原因。
早期防止MMDS的发生是治疗脓毒症休克，降低死亡率的主要环节。一旦发生MMDS，应减少患者耗氧，积极能量支持，积极改善微循环。
微循环障碍的治疗因其原因众多而十分复杂，简单微循环治疗是不合适的。微循环障碍应根据病因和微循环调节因素作依据考虑治疗方案的制定，以下几方面可做治疗参考。
纠正血流动力学失衡，保持血流动力学稳定的措施包括血容量补充、心脏支持、血管活性药物应用。目前依据文献研究比较多的学者主张，在液体复苏容量≥60ml/kg血流动力学仍未稳定时，可酌情继续增加补液量，特别是增加胶体量，并适当选用血管活性药物。实验研究结果和文献报道显示，这样结合补液量和血管活性药物使用的方法，相对死亡率较低。
出现微循环障碍时，应尽快作出正确诊断，并明确病因，及时针对病因做出合理治疗。
大多数微循环障碍与炎性疾病有关，尤其是脓毒症。因此，合理的抗炎治疗往往会有效改善微循环。常用抗炎药物有：
可小剂量短疗程应用。如甲强龙0.25～0.5mg/（kg·d），适用2～3天，也可用相应等剂量的地塞米松和氢化可的松。
阿司匹林、布洛芬等。
小剂量肾上腺素、肝素、呋塞米均有较好的抗炎作用。
可用小剂量的血管扩张剂。
也有明显抗炎效果。
（曾其毅）
机体通过神经-内分泌系统和免疫反应介导的应激反应，来维护能量代谢和血流动力学稳定，并维持内环境平衡。神经-内分泌系统通过释放大量体液介质发挥作用，如交感性儿茶酚胺、胰高血糖素、胰岛素、生长激素、甲状腺素、性腺激素等；此外，神经-内分泌系统调节免疫细胞功能，参与危重症发展过程。
严重感染或组织创伤刺激自主神经系统、内分泌系统和免疫系统，释放大量体液介质。在危重病不同阶段大致作用如下：①强烈的微血管收缩（儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、血栓素A 2 、心肌抑制因子等）；②引起微血管扩张（组织胺、激肽、β内啡肽、前列腺素E、前列环素等）；③促进血小板聚集和微血栓形成（5-羟色胺、TXA 2 等）；④增加血管通透性（组织胺、缓激肽、前列腺素、乙酰胆碱等）；⑤直接损伤细胞，导致多脏器功能衰竭。神经-内分泌系统应激分泌的体液介质受蓝斑-交感-肾上腺髓质系统、下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统、下丘脑-垂体-生长激素轴/甲状腺素轴/性腺轴调控。
蓝斑-交感-肾上腺髓质系统是应激时快速响应系统，其中枢整合部位位于脑桥蓝斑。蓝斑是中枢神经系统应激最敏感的部位，其中去甲肾上腺素能神经元具有广泛的上、下行纤维联系。其上行纤维主要投射至杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质，是应激时情绪变化、学习记忆及行为改变的结构基础。蓝斑中肾上腺素能神经元的下行纤维主要分布于脊髓侧角，调节交感神经张力及肾上腺髓质中儿茶酚胺的分泌。
应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应，与脑区中去甲肾上腺素释放有关。
应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统的外周效应主要表现为血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等迅速升高。多种应激原可激活该系统，使各种组织、血液及尿液中儿茶酚胺水平升高。低温、休克、缺氧可使血浆去甲肾上腺素升高10～20倍，肾上腺素升高4～5倍；失血性休克时血浆肾上腺素浓度可升高50倍，去甲肾上腺素可升高10倍。应激原性质、强度、作用时间及个体差异，儿茶酚胺类物质变化幅度可有差异，其恢复至正常水平的时间亦不同。大面积烧伤患者在烧伤半个月后，尿中儿茶酚胺排出量仍高达正常人的7～8倍。应激时肾上腺髓质中酪氨酸羟化酶、多巴胺β-羟化酶及苯乙醇胺N-甲基转移酶等儿茶酚胺生物合成酶基因表达增加，促进其生物合成速度明显增加，释放增加。
儿茶酚胺经Ca 2+ 依赖通道释放入血，与α 1 -肾上腺素能受体、α 2 -肾上腺素能受体和β-肾上腺素能受体结合发挥不同的生物学效应。肾上腺素能受体与不同的G蛋白偶联，经Gi抑制或Gs激活环腺苷单磷酸/蛋白激酶A（cAMP/PKA）途径，调节下游靶蛋白的磷酸化；经Gq受体刺激肌醇1，4，5-三磷酸/二酰基甘油（IP3/DAG）途径，开放内质网Ca 2+ 通道，增加Ca 2+ 水平。儿茶酚胺增加有助于改善休克状态下的心肌衰弱或血管麻痹，但是持续高水平儿茶酚胺会对免疫、代谢和凝血等方面器官损害。重症肠道病毒71型感染手足口病患者进行血液滤过/透析后，可显著降低肾上腺素、多巴胺水平，改善患者体温、心率、收缩压、左室射血分数和心排血指数。
交感兴奋及儿茶酚胺释放可使心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加；由于外周血管中受体分布密度的差异，儿茶酚胺除使血压上升外，还导致血液重新分配，使心、脑等重要器官的血液灌流得到保证，而肠道血液灌注降低；在休克等的应激反应中，骨骼肌的血流量亦明显减少。
儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于增加肺泡通气量，以满足应激时机体对氧的需求。
儿茶酚胺通过兴奋α受体而使胰岛素分泌减少，通过兴奋β受体而使胰高血糖素分泌增加。肝脏糖原分解增加、糖异生增强、生酮作用增强致血糖升高，细胞因子合成增加；肌肉组织内糖酵解增强、乳酸释放增加；而脂肪组织内脂肪动员增强，使血浆中游离脂肪酸增加，从而满足应激时机体增加的能量需求。
儿茶酚胺还可促进促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素、肾素、促红细胞生成素及甲状腺素等分泌，以便更广泛地动员机体应对应激。
腹腔内脏血管的持续收缩可导致腹腔内脏器官缺血，胃肠黏膜的糜烂、溃疡、出血；胃肠血流灌注不足，也会导致胃肠道缺血缺氧，加剧胃肠功能障碍。
可能是精神、心理应激诱发高血压的重要机制。
交感神经兴奋促进血管假性血友病因子和Ⅶ因子产生，增强血小板活化、聚集和分泌功能，促进血栓快速形成；此外，儿茶酚胺可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，从而增加血液黏滞度，促进血栓形成；这可能与危重患者并发心血管疾病有关。
心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。
位于脑桥蓝斑的去甲肾上腺素能神经元释放去甲肾上腺素后，刺激室旁核神经元上的α-肾上腺素能受体，使下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质释放激素（corticotrophin releasing hormone，CRH）增多，启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的活化。选择性损伤去甲肾上腺素能神经元的上行通路、抑制去甲肾上腺素的合成或采用α-肾上腺素受体阻断剂可阻止某些应激原对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的兴奋作用，使下丘脑CRH释放减少，垂体的ACTH及肾上腺皮质类固醇生成减少。
下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）主要由下丘脑的室旁核（PVN）、腺垂体及肾上腺皮质组成。室旁核作为该神经内分泌轴的中枢部位，其上行神经纤维与边缘系统的杏仁复合体、海马结构及边缘皮层有广泛的往返联系，下行神经纤维则通过CRH控制腺垂体ACTH的释放，从而调控肾上腺糖皮质激素（GC）的合成和分泌。同时，室旁核CRH的释放也受到脑干蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的影响。
应激时HPA轴兴奋产生明显的中枢效应，如抑郁、焦虑及厌食等情绪行为改变，这些效应主要由CRH分泌增多引起。此外，CRH还可促进内啡肽的释放，并促进蓝斑中去甲肾上腺素能神经元的活性，使HPA轴与蓝斑-交感-肾上腺髓质轴交互作用。
应激时HPA轴兴奋的外周效应主要由糖皮质激素（glucocorticoid，GC）引起。正常人GC分泌量为25～27mg/d，应激时GC分泌量迅速增加。如外科手术后，GC分泌量可增加3～5倍，达到或超过100mg/d。若应激原已排除（如手术完成且无并发症），血浆GC可于24小时内恢复至正常水平；如应激原持续存在，则GC浓度可持续升高；如大面积烧伤患者，血浆GC浓度增高可维持2～3个月。临床可测定血浆皮质醇浓度及尿中17-羟类固醇排出量来判断应激的强度或术后并发症的存在。
GC作用是由糖皮质激素受体（GCR）介导，GCR包括α和β两个亚型。GC与GCR-α结合促进其入核，皮质醇-GCR-α复合物通过直接结合GC反应元件（glucocorticoid responsive elements，GREs）启动转录活化或抑制GC靶基因；而GCR-β可抑制GCR-α活性，虽然不与GC直接结合，但是可以降低GC的作用效果，导致细胞的GC抵抗。危重症患者入ICU时白细胞中GCR表达升高，而13天后白细胞中GCR表达下调，但皮质醇水平依然较高，这种相关性分离现象常提示应激反应异常。
GC促进蛋白质分解及糖原异生，补充肝糖原储备；同时，GC通过降低肌肉组织对胰岛素的敏感性而抑制外周组织对葡萄糖的利用，提高血糖水平，保证重要器官的葡萄糖供应；保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。
GC并不导致心肌及血管平滑肌收缩，但对维持儿茶酚胺发挥其对心血管活性调节作用至关重要，是其必要因素。
GC能诱导产生分子量为40～45kD的巨皮质素（macrocortin），又称脂调蛋白（lipomodulin）。巨皮质素能抑制磷脂酶A 2 的活性，故可减少膜磷脂的降解，减少花生四烯酸、前列腺素及白三烯的生成，对细胞发挥保护作用。
GC的抗炎作用早被公认，被广泛应用。GC可抑制多种促炎症介质的产生，并诱导多种抗炎介质的产生。目前已知受到GC调控的因子，见表1-3。
表1-3 受肾上腺糖皮质激素（GC）调控的炎症介质
IL：白细胞介素；MIP：巨噬细胞炎性蛋白；GM-CSF：粒细胞巨噬细胞刺激因子；MCP：巨噬细胞趋化蛋白；PLA 2 ：磷脂酶A 2 ；COX：环氧合酶；ICAM-1：细胞间黏附分子。
动物实验发现各种严重应激时，动物的胸腺细胞凋亡，胸腺萎缩，淋巴结缩小。在临床患者及动物实验均观察到，慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易并发感染。
慢性应激时由于CRH的作用使生长激素分泌减少，由于GC增高而使靶细胞对胰岛素样生长因子（IGF-1）产生抵抗，从而导致生长发育迟缓，伤口愈合不良等。
GC可抑制促甲状腺素释放激素（TRH）及促甲状腺素（TSH）的分泌，并阻碍T 4 在外周转化为活性更强的T 3 。
如抑郁症、异食癖及自杀倾向等。
危重症患者出现甲状腺激素水平改变，而甲状腺本身无器质性病变称之为非甲状腺病态综合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS），也称为正常甲状腺病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS）或低T 3 综合征（low T3 syndrome）；流行病学资料显示NTIS在危重症患者中的发生率为60%～70%，以低T 3 型多见。研究发现，脓毒症患者血清甲状腺素水平与脓毒症病情危重程度呈负相关，病情越严重，血清TT 3 、fT 3 、TT 4 、FT 4 越低，急性生理与慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）评分越高。此外，多项研究表明，合并NTIS的脓毒症患者病情进展更快、病死率更高，且需要更长的住院时间和治疗费用。
下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）是指下丘脑、垂体以及甲状腺这三者连接的部位，是促进甲状腺激素分泌的关键所在。甲状腺激素调节机体基础代谢，在控制炎症、保护器官功能方面发挥重要作用。
危重症急性期甲状腺激素水平降低是机体自身保护机制之一。甲状腺激素下降可减少机体能量消耗，外周血TSH、T 3 和T 4 水平恢复正常是疾病转归的标志。在盲肠结扎穿孔诱导脓毒症动物模型中发现，补充T 3 可以减少抗凝血酶Ⅲ的减少，改善微循环凝血功能；给予甲状腺素干预可以降低脓毒症动物模型的病死率。目前，临床上甲状腺激素干预是否能改善机体代谢、维持血流动力学稳定、改善器官功能尚存有争议。
下丘脑-垂体-生长激素轴（HPGH）包括生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）、生长激素（growth hormone，GH）和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）。GH由腺垂体分泌，主要受下丘脑分泌的GHRH和生长激素抑制激素（somatostatin，SS）的调节。
HPGH轴影响生长发育、睡眠、认知功能、情绪等，GH的夜间分泌与睡眠和作息周期有关。
危重症发生几小时后GH血清浓度开始升高，表现为急性期GH分泌的峰值有所增加且频次增多，这一现象在危重症发生1周后消失。GH分泌降低与下丘脑功能受损和胃饥饿素活性形式缺乏有关。危重症时肝脏GH受体功能受到抑制，导致循环中IGF-1，IGF结合蛋白3（IGFBP-3）和GH结合蛋白（GHBP）水平低，引发脂肪分解、胰岛素拮抗和免疫激活，表现为合成代谢受抑制，分解代谢持续状态，机体处于消耗状态。生长激素释放肽（growth hormone releasing peptide，GHRP）或者GHRP联合GHRH可唤醒危重患者的GH分泌峰值波动。
除了以上体液介质之外，危重症伴随β-内啡肽、胰高血糖素、抗利尿激素（ADH）、醛固酮等显著升高，而胰岛素、促性腺激素释放激素（GnRH）、促黄体生成激素（LH）及卵泡刺激素（FSH）等性腺激素显著下调。
β-内啡肽（β-endorphin）主要在脑垂体合成，亦在全身其他组织表达。多种应激原（如创伤、休克、严重感染等）均能引起血浆β-内啡肽明显升高，达正常的5～10倍。β-内啡肽的升高程度与ACTH平行，因为两者均为其共同前体前阿黑皮质素原的衍生物，都在下丘脑CRH的刺激下释放，亦受血浆GC水平的反馈调节，输注β-内啡肽可使血浆中ACTH及GC水平降低，而输注阿片受体拮抗剂纳洛酮（naloxone）则使ACTH及GC水平升高。β-内啡肽在应激反应的调控中发挥重要作用。一方面，它抑制ACTH与GC的分泌，可避免应激时下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）的过度兴奋；另一方面，它亦能抑制交感-肾上腺髓质系统的活性，使血压降低，心输出量减少及心率减慢，避免交感-肾上腺髓质系统的过度兴奋；但β-内啡肽过度抑制心血管系统也可导致休克发生。此外，β-内啡肽具有很强的镇痛作用，可诱导患者产生兴奋及愉快的感觉，这可减轻创伤患者的疼痛，缓解因疼痛诱发的其他不良应激反应。
应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺作用于胰岛β细胞上的α受体而抑制胰岛素的分泌，使得血糖水平明显升高，有利于满足机体在应激时增加的能量需求。危重患者目标血糖控制在110～180mg/dl较为合适，而给予连续静脉胰岛素输注是控制血糖的较好的方法。一项儿童危重症远期生活质量研究发现，血糖控制在80～100mg/dl（4.4～5.5mg/dl）和150～180mg/dl（8.3～10mg/dl）适应性技能无差异，而高血糖目标管理组患者的生活质量总体健康指数显著高于低血糖目标管理组。
交感-肾上腺髓质系统兴奋分泌儿茶酚胺作用于胰岛α细胞上的β受体而使胰高血糖素分泌增加，使血糖水平升高。此外，研究发现危重症患者给予氨基酸营养增加机体胰高血糖素水平，动物实验证实，胰高血糖素水平升高促进氨基酸分解代谢，中和胰高血糖素可以抑制肝脏氨基酸分解代谢，对血糖无持续影响，可逆转危重症诱导的低氨基酸血症；故高胰高血糖水平是危重症低氨基酸血症的主要原因。
情绪紧张、运动、手术、创伤、感染及休克等应激原均可引起抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的分泌增多。抗利尿激素分泌失调综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）是指由于多种原因引起的内源性ADH（即精氨酸加压素AVP）分泌异常增多，从而导致水潴留、尿排钠增多及稀释性低钠血症等有关临床表现的一组综合征。SIADH诊断依据可参考尿渗透压＞100mOsm/kg、尿钠大于30mmol/L，等容量性血浆低渗透压（＜275mOsm/kg）。
应激时交感-肾上腺髓质系统兴奋可使肾血管收缩而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血浆醛固酮水平升高。上述变化均可导致肾小管对钠、水重吸收增多，尿量减少，有利于应激时血容量的维持。持续肾素-血管紧张素-醛固酮会导致血压升高，对心血管功能产生不利影响。EV71感染重症手足口病患者机体经静-静脉连续性血液滤过透析可显著降低血管紧张素Ⅱ、醛固酮、血浆肾素，进而改善心血管功能。
危重症初期机体性腺激素水平下降。男性中，睾丸激素水平下降，随着患病时间延长，睾酮水平进一步下降；女性性腺激素水平，如雌激素和黄体酮在应激条件下水平降低。雌激素和黄体酮缺乏症被认为是一个中枢性腺轴被抑制的后果。创伤性脑损伤和失血性休克动物模型中补充雌激素具有保护作用，但缺乏相关临床研究。同样，雄激素应用对危重症无临床受益表现。性腺激素在危重症发生发展中的作用和机制仍需进一步研究。
神经-内分泌系统分泌大量体液介质调控能量代谢、稳定循环之外，对免疫系统和免疫细胞功能的调控在危重症发生发展中也起到了重要作用。神经-内分泌激素通过作用于免疫细胞膜上的受体而调节免疫反应（表1-4），其中，GC与儿茶酚胺的大量释放对免疫系统具有强烈抑制作用。免疫反应在危重症发生发展中扮演重要角色，近年来免疫病理生理的发展推进了这一领域的认识。
表1-4 神经内分泌激素对免疫功能的影响
免疫系统急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加，如外周血中性粒细胞数目增多，吞噬活性增强，补体系统激活，C反应蛋白（CRP）增多，细胞因子、趋化因子及淋巴因子等释放增多等，炎症因子风暴是炎症反应的早期表现。随着对机体免疫反应的深入认识，危重症患者后期免疫功能进入麻痹状态。研究发现：脓毒症患者外周血单核细胞体外脂多糖（LPS）刺激其肿瘤坏死因子（TNF-α），IL1和IL6水平降低，提示固有免疫功能的改变；淋巴细胞凋亡提示细胞免疫功能受损。2000年Munford等提出免疫抑制的概念。研究证实免疫抑制与巨噬细胞M 2 极化、T细胞耗竭、NK细胞活性下降、骨髓来源抑制细胞增多、未成熟抑制性中性粒细胞和初级淋巴器官的免疫功能改变有关。中性粒细胞的延迟凋亡，分泌IL-10，介导免疫抑制；单核、巨噬细胞或者DC细胞上HLA-DR的表达减少，抗原递呈能力降低；DC细胞数量减少损害B细胞和T细胞的功能，导致免疫抑制。细胞免疫方面，CD4 + 、CD8 + T细胞和B细胞凋亡致数量减少，Treg细胞比例增加；而存活的CD4 + 、CD8 + T细胞也倾向于从Th1的促炎表型向Th2的抗炎表型转移，PD-1表达增加，炎症因子分泌降低，导致T细胞耗竭。
固有免疫记忆是指固有免疫细胞首次接触病原后的功能重编程，当二次病原刺激时表现出免疫功能增强的“免疫记忆型”或者免疫功能低下的“免疫耐受型”；这一概念提出引起固有免疫记忆对改善免疫状态的重视。人体感染单疱疹病毒、卡介苗疫苗介导固有免疫记忆，保持高水平IFN-γ和巨噬细胞活化，能抵抗李斯特菌和鼠疫杆菌的再次感染；染色质重构和组蛋白赖氨酸H3K4me3（trimethylation of histone H3 at Lys4）、H3K4me1（monomethylation of histone H3 at Lys4）和H3K27ac（acetylation of histone H3 at Lys27）在启动子区域和增强子区域的修饰与固有免疫记忆形成有关；确定了固有免疫记忆在脓毒症免疫学病理生理中的重要地位。β-葡聚糖诱导单核细胞分化为巨噬细胞，并能长期维持其分泌炎性因子和杀菌的效能，通过改变组蛋白修饰实现转录再激活，逆转LPS诱导的固有免疫细胞耐受。最新研究报道：经盲肠结扎穿孔（CLP）制备C57小鼠脓毒症模型，3个月之后对存活小鼠的骨髓幼稚单核细胞及骨髓造血干细胞分析发现，均表现出“免疫记忆”表型，且糖酵解能力增强；这重新定义了人们对脓毒症后期免疫抑制的认识，为预防二次感染、改善脓毒症患者后期免疫抑制开启了新的研究视野。
H3K4me1、H3K4me3和H3K27ac这些发生在组蛋白赖氨酸的甲基化和乙酰化修饰与细胞的代谢途径密切相关。组蛋白赖氨酸甲基转移酶（histone lysine methyltransferases，KMTs）利用S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）作为甲基供体，去甲基化酶（histone lysine demethylases，KDMs）如KDM1、KDM2-KDM8家族成员需要黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FAD）和α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG）实现去甲基化。细胞内乙酰辅酶A（acetyl-coA）水平降低、NAD + 水平增加激活Sirtuin组蛋白去乙酰化转移酶，导致组蛋白乙酰化水平降低，导致免疫抑制；而代谢活性增强使得琥珀酸水平增加，一方面抑制α-KG介导去甲基化修饰，另一方面稳定HIF-1α，提高细胞的免疫反应。
（王春霞 张育才）
线粒体是真核细胞重要的细胞器，在维持机体内环境稳定和器官功能方面具有重要作用。感染、缺血缺氧、创伤等多种原因均可导致线粒体功能障碍。线粒体功能障碍可使呼吸链酶活性下降、线粒体膜电位降低、ATP合成减少、细胞内钙稳态破坏、线粒体通透性转变孔（mitochondria permeability transition pore，mPTP）开放，导致线粒体通透性转变以及脂肪酸的β-氧化受阻，细胞内脂肪酸蓄积，氧化应激增加，mtDNA氧化损害致线粒体生物合成降低，进一步加重线粒体功能障碍，最后导致细胞凋亡或死亡，是多脏器功能障碍的原因之一。
线粒体是双层膜套叠的封闭结构，呈棒状、粒状，主要分为外膜、膜间隙、内膜和基质，不同空间分布着不同的酶和生物因子。例如，外膜上有抗凋亡的Bc1-2家族蛋白及离子通道蛋白；膜间隙分布着细胞色素C、凋亡诱导因子和Procaspase 2、3、9；内膜则是组成氧化呼吸链呼吸酶复合物的聚集部位。基质内分布有三羧酸循环相关酶、线粒体基因组等。线粒体内外膜通透性的不同形成了维持线粒体完整性及发挥其正常功能的跨线粒体膜电位。另外，线粒体是一种半自主性的细胞器，具有自己的遗传物质mtDNA，能够独立地复制、转录和翻译部分线粒体蛋白质。线粒体在真核细胞代谢旺盛、能量需求量大的区域分布更多，如脑、心脏等。
线粒体是细胞进行氧化磷酸化、合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的主要场所，是机体能量代谢的中心。糖、脂肪、蛋白质等在细胞内通过一系列反应裂解成丙酮酸、脂肪酸后进入线粒体进一步裂解成乙酰辅酶A，并进入三羧酸循环，所产生的NADH和H + 或FADH2通过氧化呼吸链逐级传递，生成水和二氧化碳等终末产物，这一过程中释放的能量使二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）氧化磷酸化，从而生成ATP，以维持细胞正常生理功能。除了产生能量，线粒体还可以控制Ca 2+ 的储存和释放以维持细胞内Ca 2+ 浓度的动态平衡；此外，线粒体还参与了细胞基质代谢、细胞凋亡、启动信号转导通路等多种细胞活动。
氧化应激是指体内生成过多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），超出机体自身的清除能力而导致体内氧化与抗氧化作用失衡所介导的一系列反应。线粒体呼吸链电子传递减慢使ROS产生绝对增多或抗氧化防御系统损伤使ROS相对增多均会导致氧化应激，损伤线粒体结构，是引起线粒体功能障碍的主要原因。线粒体既是细胞内ROS产生的主要场所，也是ROS攻击和损伤的主要靶器官。ROS可干扰DNA和RNA复制、氧化线粒体蛋白质使之丧失正常的催化降解功能、引起膜脂质过氧化；过量的ROS还可诱导mPTP开放，引起线粒体肿胀、破裂，释放细胞色素C，导致线粒体功能障碍和细胞凋亡。另外，线粒体超氧阴离子生成增多可与一氧化氮反应引起硝基化应激。氧化应激和硝基化应激不仅抑制线粒体呼吸酶活性，减慢呼吸链的电子传递，增加ROS产生，还可以上调解偶联蛋白表达，形成质子漏，从而降低线粒体膜电位，使氧化磷酸化解偶联，减少ATP生成。
钙紊乱是导致线粒体功能障碍的重要因素。线粒体可以同内质网、细胞外基质等一起调节Ca 2+ 的摄取和释放以维持细胞内钙稳态。线粒体内的Ca 2+ 能增强线粒体氧化磷酸化中重要脱氢酶的活性而促进ATP合成；而氧化磷酸化又影响Ca 2+ 调节，其中的线粒体膜电位促进线粒体对Ca 2+ 的摄取，若膜电位降低，则Ca 2+ 摄取减少或线粒体Ca 2+ 外流增加，引起细胞Ca 2+ 紊乱。氧化应激、质子漏形成、mPTP开放和mtDNA突变等都可造成线粒体Ca 2+ 紊乱，进一步影响Ca 2+ 相关酶活性的调节和信号转导。此外，线粒体Ca 2+ 外流载体饱和及Ca 2+ 转运系统损害也是引起线粒体Ca 2+ 超载的原因。
线粒体生物合成减少与线粒体功能障碍密切相关。有研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子1α（peroxisome proliferators activated receptor γ coactivator1α，PGC-1α）是线粒体生物合成的主要调节因子，可以刺激核呼吸因子和线粒体转录因子A表达，使编码线粒体蛋白的基因表达上调，增加线粒体生物合成。已知NO和AMP激活蛋白激酶（AMP activated proteinkinase，AMPK）是刺激PGC-1α表达、促进线粒体生物合成的重要因子，AMPK可上调线粒体基因表达，使线粒体生物合成和能量供应增加。此外，Ca 2+ 依赖的信号通路、一氧化碳信号通路及氧化应激等也可以上调PGC-1α的表达与活性，促进线粒体生物合成。而mtDNA拷贝数和PGC-1α基因转录与表达的降低会造成线粒体生物合成降低，ATP生成减少，引起线粒体功能障碍。
线粒体通透性转变是导致线粒体功能进一步障碍，甚至细胞死亡的重要原因。线粒体膜电位下降、线粒体内ATP耗竭、游离脂肪酸增加、氧化应激、钙紊乱等因素均可刺激mPTP开放，尤其是氧化应激和Ca 2+ 紊乱发挥了重要作用。当mPTP呈高电导模式的长时程、不可逆性开放时，大量H + 会从线粒体内膜外反流回基质，线粒体内膜全面去极化，内膜电位崩溃，氧化磷酸化完全解偶联，ATP合成停止；线粒体基质外流，还原型谷胱甘肽耗竭，超氧阴离子大量生成；基质渗透压升高，线粒体明显肿胀，最终导致线粒体外膜破裂，释放内外膜间隙中的细胞色素C和凋亡诱导因子等，激活caspase通路引起细胞凋亡或死亡。
线粒体DNA突变累积到一定程度也可致线粒体功能障碍。由于mtDNA是裸露的，缺乏保护性组蛋白和不完善的DNA修复机制，又紧邻呼吸链，处于高活性氧环境中，对ROS极敏感而易被氧化损害导致突变；因为mtDNA没有内含子，故mtDNA突变易损害基因组内重要的功能区如氧化磷酸化酶基因密码区，抑制氧化磷酸化蛋白的表达及活性，破坏线粒体功能；当mtDNA突变累积达到一定阈值时，即可导致线粒体功能障碍相关性疾病的临床症状。
与线粒体功能障碍相关的疾病有：糖尿病及糖尿病的并发症、高血压、心肌缺血、再灌注损伤、心力衰竭、复苏后综合征、脂肪肝及多器官功能障碍等。以下重点阐述与儿童密切相关的几类疾病。
心肌缺血再灌注损伤是指经历一定时间缺血的心肌组织在恢复血流灌注后损伤加重的现象，比如心搏呼吸骤停或休克、心肌梗死等。有研究表明，线粒体功能障碍与缺血再灌注损伤密切相关，是一个非常重要的病理机制。心肌缺血再灌注时产生过量的ROS，一方面可损伤线粒体的膜系统，造成线粒体ATP合成障碍，进而使心肌膜上ATP依赖Na + 泵活性下降，细胞内Na + 升高，激活Na + -Ca 2+ 交换，加剧Ca 2+ 过载，进而导致心室舒张不全，加重酸中毒，促发再灌注性心律失常；另一方面，氧化应激可导致蛋白质和脂质过氧化，损害线粒体膜的通透性，造成Ca 2+ 顺浓度梯度进入线粒体，并以不溶性磷酸钙的形式沉积于线粒体内膜，从而破坏了线粒体的氧化磷酸化功能，引起电子传递链酶活性的进一步下降，促进ROS的生成，进一步损伤线粒体，形成恶性循环。此外，心肌缺血再灌注发生时会导致mPTP持续开放，内膜外的小分子物质大量进入内膜，基质内的渗透压增大，又进一步促进小分子物质进入内膜，致使离子平衡失调、电化学梯度耗散，造成线粒体肿胀和外膜破裂，同时释放细胞色素C、凋亡诱导因子及多种降解酶前体，激活caspase级联反应，最终诱导心肌细胞凋亡或死亡。
心力衰竭是指心脏泵血能力降低造成心脏输出量的绝对或相对减少而不能满足机体需要的病理过程，是心肌梗死、高血压和心肌病、心肌炎等多种心血管疾病发展的终末阶段。首先，心力衰竭时，心肌线粒体存在电子传递链和氧化磷酸化复合物等功能缺陷，不仅会触发线粒体所诱发的心肌细胞凋亡，还会增加ROS的产生。ROS通过氧化修饰心肌的肌原纤维蛋白导致心脏收缩功能的进行性降低和心脏不可逆损伤；ROS还可氧化损伤钙离子转运机制，导致钙超载，阻碍能量的产生，进而加重心脏机械功能紊乱和心功能的恶化。其次，心肌促线粒体生物合成因子PGC-lα、NRF-1和mtTFA等的表达下调，导致线粒体DNA含量降低，不仅使线粒体生物合成受损，也引起线粒体氧化磷酸化以及对脂肪酸氧化能力降低，使心肌能量生成不足，加重心力衰竭的发展。此外，心力衰竭时，心脏的代谢底物从脂肪酸转变为葡萄糖，并且脂肪酸氧化的大幅降低并不伴有葡萄糖氧化的代偿性增加，造成心肌能量生成进一步受损并且会促进心室肌的重构，心肌线粒体能量生物合成障碍和心力衰竭互为因果，促进了心力衰竭的发展。
基于线粒体功能障碍在缺氧缺血性损害中起核心作用。有研究观察了心搏骤停动物模型发现复苏后出现线粒体氧化磷酸化功能下降、细胞色素c缺失、活性氧增多及由于酪氨酸硝基化造成的线粒体蛋白氧化等改变，而且这些变化在心搏骤停后8分钟，尚未进行再灌注时即可观察到。在再灌注后30分钟，过氧化氢生成达到最大值，并显现了线粒体功能障碍在心搏骤停后及自主循环恢复后病理变化机制中的关键作用。线粒体的一大主要功能就是细胞能量来源的生成及对能量需求的调控，除合成ATP外，内膜电化学梯度还能作为离子和代谢产物转运的动力，同时参与细胞代谢的调节。线粒体还在pH值维持、渗透压调节、细胞信号转导、调控基因表达及调控氧化还原电势等方面起着非常重要的作用。近年来，线粒体在缺血再灌注损伤导致细胞凋亡机制中的作用越来越受到重视，其凋亡主要通过两条途径：死亡受体途径和线粒体途径。在缺血再灌注损伤的过程中，上述两条途径都参与了细胞凋亡。有研究发现，在检测到经典的细胞凋亡特征以前，线粒体膜的完整性及其功能就已经发生重大变化，包括线粒体呼吸链电子传递中断，能量供应受阻，线粒体跨膜电位的下降甚至丧失和/或蛋白质通过外膜的释放。因此，线粒体在细胞凋亡的过程中起着枢纽作用。相关的对线粒体在缺血后处理抗心肌缺血-再灌注损伤过程中作用的研究也证实了这一点。
多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是一种病因繁多、发病机制复杂、病死率高的临床综合征。MODS病因可分为感染性和非感染性，其中严重创伤、感染及在病情进展过程中出现的低血容量性休克、脓毒症、感染性休克、再灌注损伤，在支持治疗期间的某些医源性因素如各种有创监测、抗生素使用不当等，均可诱发MODS。感染和创伤引起MODS发生、发展主要与受损细胞氧利用失衡有关。线粒体是氧气的主要利用者，除产生三磷酸腺苷外，还在许多代谢过程中起重要作用。
发生脓毒血症后12小时线粒体嵴消失，有空泡形成；重症感染时线粒体结构损伤的机制：①线粒体内膜损伤，脓毒症时大量炎性介质释放，促使中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等呼吸爆发，中性粒细胞在抗炎作用同时与线粒体内膜结合，产生水解作用，损伤线粒体内膜。重症感染时强烈的氧化应激也是造成线粒体内膜损伤的重要因素之一。②线粒体钙超载：Ca 2+ 参与细胞的兴奋收缩耦联，是维持细胞正常功能的基础。重症感染时氧自由基可造成线粒体Ca 2+ 跨膜转运紊乱，使线粒体内Ca 2+ 大量聚积，形成钙超载。线粒体钙超载与线粒体凋亡关系密切。③线粒体DNA损伤：线粒体DNA损伤是导致线粒体功能障碍的原因之一，受损降低线粒体氧化磷酸化效应，影响三磷酸腺苷合成。重症感染导致的代谢异常是线粒体功能降低引起氧利用障碍，对机体有线粒体功能有影响物质有：①内毒素：内毒素可直接损害线粒体功能，抑制电子传递，损害线粒体复合物，导致三磷酸腺苷减少。②活性氮：重症感染早期，线粒体诱生型一氧化氮合酶激活，大量一氧化氮产生，抑制线粒体功能。在低氧状态下，低浓度一氧化氮可逆性抑制线粒体呼吸链功能，使细胞进入“冬眠”状态，得以存活；但高浓度一氧化氮使线粒体内锰超氧化物歧化酶失活，使线粒体功能出现不可逆的抑制。③ROS：重症感染时线粒体产生大量ROS，直接损害膜脂、脂蛋白、DNA，引起线粒体功能障碍，导致细胞损伤。④炎症介质：许多炎症介质具有直接损伤线粒体的作用。肿瘤坏死因子可增加线粒体ROS产生，增加细胞色素C氧化酶释放，抑制氧化磷酸化反应。⑤线粒体相关基因：重症感染时线粒体相关基因表达下调。⑥激素水平：甲状腺激素主要作用的发挥通过调节线粒体活性而实现，脓毒症早期，甲状腺代谢活动增强，随着病情发展，可出现“病理性甲状腺状态”或“低T 3 ”综合征现象，这些变化可能与线粒体功能受影响有关。
创伤作为MODS的一个重要诱因，其病理机制需进一步深入研究。创伤后机体的调控基因、蛋白质、炎性因子通过复杂、动态的级联网络，形成瀑布式失控性炎症反应，使机体免疫功能紊乱，引起全身炎症反应进一步加重，导致远隔组织器官损伤与衰竭，出现MODS。线粒体DNA启动创伤导致MODS的可能机制：创伤导致大量细胞破裂，释放到循环中的线粒体DNA特异性结合中性粒细胞内的Toll样受体9（toll-like receptor 9，TLR9），通过丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路而活化中性粒细胞，释放基质金属蛋白酶-8、-9，导致远隔器官组织的损伤。线粒体DNA具有与细菌相同未甲基化的CpG序列，可通过激活单核/巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫性细胞，诱导肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白介素-6等炎性因子释放，引起MODS。此外，细胞损伤后释放线粒体碎片进入血液循环，激活中性粒细胞引起系统性炎症，是创伤后无菌性SIRS的重要启动机制。线粒体释放内源性损伤因子在创伤、无菌性SIRS和MODS间起桥梁作用。随病程进展，无菌性SIRS若未能控制，则发展为MODS。对无菌性SIRS，经验性使用抗生素无效，而其他疗法如稳定线粒体膜、抑制凋亡等可能有效，为创伤导致MODS治疗提供了新思路。
鉴于线粒体损伤与多种疾病密切相关，因此线粒体保护可能是治疗的靶点。目前有多种线粒体保护策略，目的均是保护受损细胞线粒体或加快受损线粒体再生修复。但这些方法均不能绝对降低或阻止线粒体受损，须在治疗过程中进行实时评估。如过量ROS对机体是有害信号，但其在免疫调节中也有重要作用。免疫细胞活化、抑制能量代谢重要性的研究对治疗MODS有重要意义。
抗氧化剂可保护细胞线粒体对抗氧化或亚硝化的应激作用。在脓毒症动物模型中，褪黑激素有抗氧化作用，可降低病死率。特异性线粒体靶向性抗氧化剂可提高线粒体活性，降低器官衰竭的严重程度。
通过低温治疗降低代谢率，对改善心搏骤停幸存者神经损伤有肯定效果，与低温治疗增加三磷酸腺苷生理活性有关。一氧化碳也有类似效果，可诱导休眠状态产生。水溶性一氧化碳释放剂对脓毒症模型小鼠有保护作用，伴随过氧化物酶体增殖物激活受体辅助激活因子1表达和线粒体DNA增高，其存活率也有提高。
活化血红素氧合酶-1可引起一氧化碳内源性释放。在脓毒血症模型中，活化血红素氧合酶-1通过诱导核因子E2相关因子，刺激线粒体生物合成，提高存活率。Thomas等报道，重组人线粒体转录因子A可减轻脓毒血症小鼠线粒体损害，提高小鼠存活率。
急性高血糖症可明显增加牛动脉内皮细胞ROS产生，影响线粒体蛋白质合成及氧化磷酸化、线粒体完整性及功能。MODS患者维持正常血糖水平可保护肝细胞线粒体功能和超微结构，改善预后。
低浓度一氧化氮可刺激线粒体生物合成，在后期促进线粒体功能恢复上可能起重要作用。但一氧化氮的作用还取决于其生成速度、量及部位。在急性炎症反应期，通过诱导型一氧化氮合酶催化产生的大量一氧化氮可阻碍线粒体呼吸，且有细胞毒性；通过内皮型一氧化氮合酶催化生成的低浓度一氧化氮而加速线粒体蛋白合成。因此，特异性抑制诱导型一氧化氮合酶是潜在的后期修复方法。
在MODS治疗中激素有重要作用。甲状腺功能减退老鼠注射T 3 ，可上调线粒体生物合成相关转录因子的表达。当线粒体功能和代谢速率恢复时，给予适当激素替代治疗，可促进细胞、器官修复。但甲状腺素的替代治疗存在危险，需进一步临床验证。
线粒体受损机制复杂，减轻线粒体损伤、促进线粒体修复对治疗MODS有重要价值。临床应进一步探索影响MODS预后线粒体损伤的关键环节，并针对性进行治疗，以期为MODS治疗提供有前景的干预策略。
（刘春峰）
随着医学科学技术的迅猛发展，目前已弄清了在医学领域中，很多疾病的病理生理过程与自由基的作用有关。尤其是在严重感染的过程中，因此对自由基的研究，日益受到人们的重视。已成为当前一个非常活跃的研究领域。
自由基（free radical）或称游离基（radical），是指外层轨道中具有奇数电子的原子（H·、Cl·）原子团（OH·、RO·、ROO），分子（NO、NO
2
、O
2
），其特点是活性强，结构不稳定，存在的时间短暂，一旦发生反应，常呈链锁式反应。因此，对机体可造成持续性损害。生物体内有多种产生自由基的物质，而对机体损害较大的是超氧阴离子自由基（superoxide amino，
）和羟自由基（OH·）。
体内具有共价键的有机分子在某些原因作用下，发生均裂后可使带有成对电子的原子、原子团、分子转变为带有奇数电子的自由基。或带有成对电子的化合物，又多获取了一个电子，也可变为带有奇数电子的自由基。如生物膜上的多价不饱和脂肪酸的双键，容易发生均裂，均裂后共用的电子分属于两个原子或原子团。即成为含有奇数电子的自由基。又如O
2
多获取一个电子，就成为
，正常情况下机体吸入氧的98%以上，是在线粒体内通过细胞色素氧化酶的作用，接受四个电子四价还原生成无毒害的水。
如在还原过程中，氧接受的电子数不足，外层轨道上就出现奇数电子，即成为自由基。正常机体内约有1%～2%的氧是单价还原的，是生成自由基的主要来源。但因量少且被机体的清除系统所清除。故不造成伤害。氧是机体中重要的电子受体，由于接受的电子数不同，形成的产物也不同，如基态氧只接受一个电子生成
。
接受了两个电子生成H 2 O 2 。
接受了3个电子生成OH·等。
几种重要自由基的生成与清除：
1.
主要是通过氧的单电子还原而产生，经超氧化物歧化酶（SOD）的歧化作用而清除。
经SOD歧化后生成活性较弱的H
2
O
2
，而机体清除H
2
O
2
的能力较强。故H
2
O
2
对机体造成的损害较弱，所以歧化反应即是
在体内也可自然歧化，但速度甚慢如经SOD或铁离子的催化，则可加速歧化的过程。
2.OH·主要由
与H
2
O
2
在微量金属元素的催化下生成
正常体内含量较少，且存在的时间短暂，但其活性强，对细胞的损害较大，主要是作用于脂质生成脂类过氧化物（LPO），在体内可被甘露醇、二甲亚砜（DMSO）苯甲酸盐等清除。正常时
可被SOD清除，H
2
O
2
可被过氧化氢酶（CAT）清除，因此宜SOD+CAT联用。
3.过氧化氢（H 2 O 2 ） 系氧分子在黄嘌呤氧化酶等作用下，接受2个电子还原而成H 2 O 2 。
亦可经
单价还原而产生，细胞借还原型谷胱甘肽氧化酶（GSH-PX）及过氧化氢酶清除H
2
O
2
，以防其对机体的破坏作用，CAT能使H
2
O
2
的歧化反应增强10
8
倍，通过歧化反应还原成H
2
O和O
2
而被清除。
4.单线态氧（ 1 O 2 ）的产生 有化学反应法与光敏反应法，化学反应法是通过Cl 2 于碱性溶液中，先产生次氯酸盐，再使H 2 O 2 与次氯酸混合即产生 1 O 2 。
光敏反应法：是当某些化合物在光照下，吸引了一定波长光的能量，使其分子能量从基态进入激发态，使氧分子从 3 Σg - 态达到 1 Δg态甚至 1 Σg + 时，即转变为′O 2 。
1 O 2 有较强的亲电子作用，故带有双键结构的物质易与之结合，使脂类过氧化，产生氢过氧化物，对蛋白质有损害作用。 1 O 2 清除剂有β-胡萝卜素、胆红素、蛋氨酸、维生素E等。
5.外源性自由基 外源性自由基主要来自环境污染（如光化学污染、大气颗粒物、环境烟草烟雾、环境持久性自由基、重金属、过渡金属、工业溶剂、农药等）和药物使用（硝酸甘油、扑热息痛、氟烷、部分抗癌剂、抗菌剂等）。
有炎症时存在于炎症区的细菌、免疫球蛋白C
5a
等，可激活体内的吞噬细胞，包括嗜中性粒细胞（PMN）、单核细胞、巨噬细胞等。使其氧的消耗量急剧上升，甚至达正常量的2～20倍，葡萄糖的代谢活动也增加，此种现象称为“呼吸爆发”（respiratory burst）。其过程所增加的氧消耗量绝大部分通过单电子还原生成
，也与还原型辅酶Ⅰ氧化酶（NADH oxidase）或还原型辅酶Ⅱ氧化酶（NADPH oxidase）的作用有关。这是一种跨膜酶存在于细胞的双层结构中，当细胞被激活后随之活化，以NADPH作为电子供体，将单个电子转移至细胞外，使氧分子经单电子还原而生成
。
当“呼吸爆发”时，不同的细胞生成的
量也不一样。PMN耗氧量比单核细胞大，其生成
的量也大。嗜酸性粒细胞释放
量，在同样条件下比PMN大3倍，且持续的时间亦较长。同一细胞在不同部位、不同状态下，所生成的
也不完全一致，如巨噬细胞在肺泡中比在腹腔中生成的
多。单核细胞在炎症区比在非炎症区生成的
量多。吞噬细胞生成
释放到细胞外环境后，由于细胞外SOD、CAT含量较细胞内低，故细胞外清除
的能力亦较弱。因此，自由基可对机体形成损害。
自由基对细胞的损害：主要是损害细胞膜与细胞膜上的多价不饱和脂肪酸（polyunsatiratated fatty acid PUFA）结合，生成LPD，如OH·能从PUFA中吸取一个质子，生成脂肪酸自由基R·进一步生成脂肪酸过氧化自由基ROO·。
上述反应中如R·不被及时清除，则可生成更多的自由基，加重对细胞及其对间质的损害。而OH·可使生物膜上的多价不饱和脂肪酸生成LPO，可影响磷脂酶的活性，促使磷脂中花生四烯酸分解产生血栓素A 2 （TXA 2 ）这些物质均可损伤细胞的结构及血管壁的完整性。使通透性增加，高分子物质渗出而致间质水肿。也可引起PMN在血管壁的黏附，使血流速度减慢。自由基对PMN具有趋化性，使之在炎症区域聚集而致组织水肿。
在细胞免疫中，自由基对淋巴细胞的增生分化、对淋巴细胞在刺激原作用下的反应性以及对细胞的功能都有抑制作用。实验研究证明自由基能抑制T细胞，使淋巴细胞E花环形成率降低，这一现象可能由于自由基使细胞膜脂质过氧化，而干扰了E受体的构成部位或抑制了E受体的重要结构所致。自由基对B细胞克隆的形成亦有抑制作用。由于自由基能引起淋巴细胞功能减低，故可影响整个机体的免疫功能。机体本身有阻止自身抗体形成的功能，当该功能障碍时就产生自身抗体，形成自身免疫性疾病。如系统性红斑狼疮、幼年型类风湿性关节炎等。这些自身免疫性疾病，经用自由基清除剂SOD治疗后，有一定的效果。因此，说明自由基与自身免疫性疾病的发病有关。
抗原抗体复合物沉积于组织导致炎症，使用SOD后可抑制免疫复合物所致的炎症。此即证明炎症与自由基的作用有关。炎症时吞噬细胞被激活产生
，可加重炎症的反应，产生白细胞趋化因子，使白细胞在炎症区聚集，使血管壁的通透性增加，甚至损伤血管内皮细胞，引起组织水肿。因此，认为自由基在炎症过程中起关键作用。使用自由基清除剂能抑制炎症的发展。
休克时体内自由基及LPO含量明显升高。LPO是自由基与细胞的多价不饱和脂肪酸作用后的产物，LPO升高既反映了自由基的增多，又反映了组织受累的程度，休克时的重要脏器如肝、肺、肾内LPO均显著升高，大量的自由基不但损害了组织细胞的结构，也引起了代谢功能的紊乱，甚至导致组织细胞死亡。通透性增加是自由基的重要作用之一，也是休克发病的重要机制，通透性增加的结果引起细胞及组织水肿。实验证明
使内毒素休克动物发生毛细血管通透性增加，而致脑水肿、肺水肿等的发生有关。休克时内毒素通过补体C
5a
激活PMN产生自由基，作用于肺，引起休克肺。作用于心脏，引起心功能障碍及摄钙能力的降低，休克时发生的心力衰竭，一直认为是心肌抑制因子（MDF）的作用，现在已认识到MDF的产生也与自由基有关。
自由基在DIC的发生过程中起重要的作用。一系列的实验研究发现，感染性休克引起DIC时，血管壁的LPO明显增加，血小板有聚集现象，血管内皮细胞有损伤，这些变化都证明与自由基的作用有关。而预先给以SOD、CAT可防止此反应的发生。
缺血缺氧可引起脑功能紊乱和组织水肿，但变化的高峰期是发生在血流恢复，供氧充分以后，由于次黄嘌呤被氧化成黄嘌呤和尿酸的速度加快，自由基产生增多，引起的病理变化明显，脑水肿也显著。当机体大量自由基侵袭时，细胞膜上的多价不饱和脂肪酸与之结合，形成LPO，LPO对机体也有害，因而加剧了脑水肿的过程。
感染时发生的多系统器官功能衰竭（MSOF），自由基起着重要的作用，当内毒素侵入机体，补体被激活后，血中C
5a
增加，内毒素与PMN表面的C
5a
受体结合，也可激活PMN，PMN被激活后，位于细胞膜上的NADPH氧化酶也被激活，催化分子氧单价还原，产生
再与细胞膜上不饱和脂肪酸发生反应，产生LPO，LPO是活性很强的脂类自由基，因此可损伤细胞膜的结构和影响细胞的功能，而使通透性增加。酶的活性受抑制，影响膜的运转及代谢。造成细胞能量及物质代谢障碍。最后导致MSOF形成，MSOF的发生自由基起着重要的作用。因此血中自由基的水平，可以反映器官功能衰竭的状况，即自由基水平升高与器官功能衰竭的程度成正相关。因此证明自由基与脑水肿的发生有关。
电离辐射损伤与自由基的产生有关。当电离辐射作用于机体后，所产生的自由基能损伤核酸与生物膜。当生物膜上的不饱和脂肪酸受到电离辐射的作用后，发生脂类过氧化的链式反应，使生物膜的结构和功能受到损害，甚至使细胞的重要成分DNA也受到影响，导致细胞代谢障碍和功能损害。
研究发现，氧化应激能使男性精子数量减少、活性降低，影响男性的生殖能力。同时，还会影响卵巢的内分泌功能，影响卵母细胞的发育、成熟、卵泡闭锁，参与窦卵泡的凋亡，影响卵母细胞的质量，影响卵母细胞的受精和胚胎着床，影响体外受精胚胎移植术的成功率。引发不明原因的不孕、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等与生育相关的疾病。同时，氧化应激还与自然流产、复发流产、子痫前期、妊娠期高血压、糖尿病等妊娠并发症和胎儿早产、低出生体重、胎儿器官发育迟缓/畸形、胎儿生长受限、巨大儿等不良出生结局息息相关。
自由基一方面可以修饰、删除DNA碱基，使染色体重排，使DNA碱基发生羟化、甲基化、颠换、缺失等，导致某些基因丧失功能、错误复制或表达；另一方面，自由基/ROS可以修饰、改变蛋白质的结构和功能，使DNA修复系统丧失功能，从而使错误的基因表达，这可能激活原癌基因、抑制肿瘤抑制基因，引发癌症。目前已证实自由基或氧化应激与膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等癌症疾病息息相关。
自由基可引起机体损伤产生疾病，但吞噬细胞能杀死入侵的微生物也与自由基的作用有关。吞噬过程中产生的H 2 O 2 其杀菌作用，可因髓过氧化物酶（MPO）的存在而加强。
正常体内有少量自由基产生，也有清除系统不断的清除。“产生”和“清除”维持动态的平衡状态，因此不使机体遭受伤害。但当自由基产生过多或清除系统受到抑制时，则大量自由基存储体内，造成对机体的损害。酶类抗氧化物在铜、锌、锰、铁等辅因子的协助下通过分解或消除自由基以达到抗氧化的目的，此过程反应复杂需多步才能完成，其间可能会引发自由基链反应，产生新的自由基或氧化物。非酶类抗氧化物主要通过单电子转移（SET）、顺序质子损失电子转移（SPLET）等氧化还原反应来打断自由基链反应以达到清除自由基的目的，反应过程简单、清除步骤少，但其间也可能会产生一些诸如苯氧阴离子自由基之类的活性低、寿命长、稳定性强的自由基。同时，含硫和硒的抗氧化物还能通过与铁离子、铜离子等金属离子结合来抑制金属离子介导的氧化应激，从而起抗氧化的作用，但抗氧化能力强弱受其化学结构的影响。此外，除了体内本身含有的酶类和非酶类抗氧化物外，人体还可以通过饮食摄入黄酮类、酚酸类、芪类等天然抗氧化物来抗击氧化损伤。
常用的自由基清除剂有以下几种。
SOD是
的主要清除剂，在体内不同部位，其浓度水平也不完全一致，在胞质与线粒体内的浓度比在细胞外液的浓度高。体内在合成SOD的过程中，常受
浓度的影响。如体内
的浓度高于正常水平时，SOD的合成能力也相应增强，但其加强的程度是有限度的。如
的产生超过了SOD的清除能力，就发生
对机体的损害。
SOD属于金属酶，根据其结合金属离子种类的不同，而有Cu、Zn-SOD、Mn-SOD及Fe-SOD等，都可催化
歧化为H
2
O
2
与O
2
。由于SOD能清除
，所以在防治某些疾病的炎症，防御氧的毒性及抗辐射损伤，甚至预防衰老等方面都起着重要的作用，因此越来越受到人们的重视。
CAT存在于绿色植物或动物的肝及红细胞内，主要生理功能是催化H
2
O
2
分解为H
2
O与O
2
，使H
2
O
2
不与
作用生成有害的OH·。CAT可以阻止红细胞中H
2
O
2
与氧化血红蛋白作用，生成高铁血红蛋白，CAT不仅能清除细胞内产生的H
2
O
2
，并能清除
经SOD转变催化过程中所产生的H
2
O
2
。
是清除H 2 O 2 与许多脂类氢过氧化物（ROOH）的酶，可使H 2 O 2 转变为H 2 O，使ROOH还原为ROH，在催化反应中需要GSH作为氢的供体，其反应式如下：
GSH-PX的作用：①有清除脂类氢过氧化物的作用，其清除的速度决定于GSH-PX的浓度。②有些组织中不含有CAT，但含有较多的GSH-PX在代谢过程中所产生的H 2 O 2 ，可被GSHPX所清除，故不致使H 2 O 2 对机体造成损害。③GSH-PX可清除脂类氢过氧化物，减轻对机体的损害，预防脂类过氧化，可延迟细胞老化，因此有防衰老的作用。CAT与GSH-PX有协同作用。清除H 2 O 2 主要靠CAT，也可被GSH-PX所分解。如脑组织中虽无CAT，但所生成的H 2 O 2 仍可被GSH-PX所清除。
（1）维生素E：可以淬灭 1 O 2 ，是 1 O 2 的有效清除剂，在体内主要作用是防止脂类过氧化。可以中断脂类过氧化的链式反应，从而保护细胞膜免受损害。
（2）维生素C：为还原剂，是电子供体，当体内维生素C达到一定浓度时，可以作为自由基的清除剂，以清除 1 O 2 ，当浓度降低时可使Fe 3+ 还原为Fe 2+ ，Fe 2+ 与H 2 O 2 作用生成OH·反而对机体产生损害。维生素C虽不直接参与维生素E的抗氧化作用，但对维持体内维生素E的含量起重要的作用。因此两者合用效果好。
（3）尿酸：作用似维生素C，能起到抗氧化剂的作用，是 1 O 2 与OH·的清除剂，可抑制脂类过氧化。
（4）β-胡萝卜素与NADH氧化酶，可使Cl 3 O 2 化学活性丧失，也能使R·转变为RH，而减轻有机自由基的损伤作用。
如吲哚美辛、双氯芬酸钠、保泰松、阿司匹林等，其抗炎机制虽不是直接清除
，但是可以通过改变细胞膜的结构，抑制NADPH氧化酶的活性，以减少
的生成。
在治疗脑水肿时有显著的效果。其主要的作用曾被认为是能降低毛细血管的通透性，稳定细胞膜的功能，抵制细胞膜释放花生四烯酸，减少脑脊液的生成等，现在认识到除上述作用外，是由于类固醇的分子嵌入在膜双分子疏水中间带的拱道中。在多价不饱和脂肪酸的双键和自由基之间起着屏障作用，从而防止和减轻自由基引发的脂质过氧化反应。保护了细胞膜的完整性。使脑水肿得以改善。大剂量皮质类固醇可抑制PMN释放自由基，减少对机体的损害，如给药太晚则治疗效果不佳。
用于治疗脑水肿，除具有脱水作用外，还具有清除OH·自由基的作用。
GSH是机体受应激后，细胞内调节代谢的物质，因此GSH增加，有利于康复。感染性休克时GSH含量减少，原因是缺血缺氧使组织细胞内自由基增加，而抗氧化物质GSH、维生素C等减少，GSH减少保护机制减弱，因此自由基作用于细胞膜造成损害，用GSH治疗，可使心血管功能恢复。
具有抑制黄嘌呤氧化酶的作用，使自由基生成，脂质过氧化物也减少，因而机体得以保护。用别嘌呤醇治疗，可阻断黄嘌呤氧化酶使嘌呤分解为尿酸的作用。避免了嘌呤的过多消耗，减少了
的生成（图1-2）。
图1-2 别嘌呤醇抗自由基图
有些中成约有清除自由基的功能：近年来对一些传统的防衰老及延年益寿的中成药，研究发现有些具有清除自由基的作用。①灵芝是传统的延年益寿中药，研究证明灵芝提取液不仅具有直接清除
和OH·的能力，也能间接地提高机体清除
的OH·的能力。②清宫寿桃粉剂：由红参、天门冬、生地、当归、酸枣仁等组成，对
有很强的清除作用。其单味药的水提取液亦有清除OH·的作用。③补肾益脾方：作为强壮滋补抗衰老的药物，其组成有党参、白术、枸杞子、菟丝子、女贞子等，该复方具有明显的清除
和OH·的作用，是传统的延年益寿、强壮滋补、抗衰老的中药。
黄酮类物质泛指两个苯环（A与B）通过三个碳原子相互联结而成的一系列化合物，主要包括黄酮、黄酮醇、异黄酮、二氢黄酮、查耳酮等，广泛存在蔬菜、水果、牧草、浆果和药用植物中，大约有4000余种。黄酮类化合物具有广泛的生物活性，可以改善血液循环，降低胆固醇，抑制炎性生物酶的渗出，促进伤口愈合和止痛，还具有很强的抗氧化活性，可有效清除体内的氧自由基。研究发现，决明子、菊花、栀子中的黄酮类物质含量很高（＞24mg/g），它们对DPPH自由基清除能力（＞70%）比低黄酮含量的莱菔子（5.53%）、罗汉果（47.40%）、甘草（55.80%）、郁李仁（19.12%）、酸枣仁（19.23%）更强。
又称虾黄素、虾黄质、龙虾壳色素、还原型虾红素，属于萜烯类不饱和化合物，广泛存在于自然界中，尤其是海洋环境中。虾青素的结构中含有很长的共轭双键，而且位于共轭双键链末端还有不饱和酮基、羟基，构成α-羟基酮。这些独特的结构均具有活泼的电子效应，能向自由基提供电子或吸引自由基的未配对电子，易与自由基反应从而清除自由基，起到抗氧化作用。虾青素的抗氧化活性远远超过现有的抗氧化剂。其清除自由基的能力是：天然维生素E的100倍、天然β-胡萝卜素的10倍、葡萄籽的17倍、黄体素的200倍、花青素的17倍、Q 10 的60倍、茶多酚的200倍和番茄红素的7倍。
（赵祥文 肖政辉）
近年来由于科学技术的发展，从分子生物学的角度进行研究的课题，越来越深入，人们认识到一些危重疾病的病理生理过程与炎症介质有关。炎症介质包括多种细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1、2、4、6、8等，以及内皮素、自由基、活化的中性粒细胞、活化的补体C5a、组织胺、环氧化酶等。细胞因子（cytokine，CK）是细胞自身分泌产生的一种肽类介质，在各组织细胞和网状内皮细胞之间起介导的作用，起到细胞之间、介质和靶细胞受体之间的信息交通和协调作用。当机体受到损伤和感染后，受累的细胞和网状内皮系统就产生大量的CK，引起全身炎症反应综合征，是危重症发展过程中的一个重要阶段，如进一步发展则形成多器官功能障碍综合征（MODS），或多器官功能衰竭（MSOF）。
全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是20世纪90年代由美国胸科医师学会/危重病医学会（ACCP/SCCM）联合提出的新概念。虽对其病理生理变化尚不十分清楚，但对感染炎症的认识有了新的发展，也受到医学界的关注。长期以来，人们总认为细菌等微生物引起的感染，达到一定程度后就会引起全身炎症反应，其实这种感染引起的全身反应，临床应称为全身感染综合征。而SIRS是指机体遭受各种打击后（包括感染和非感染性的）所产生的失控性的全身炎症反应，而机体抗炎反应不断扩大，超出机体代偿能力导致广泛组织细胞损伤的病理生理过程。
炎症反应是机体对打击因素的保护性应激反应，生理状态下体内炎症反应与抗炎症反应保持动态平衡，以维护机体内环境的稳定性，当机体遭受过度强烈的打击后，可致炎症介质大量失控性释放以及内源性抗炎症反应代偿不足，而发生过度的失控性炎症反应，使机体组织遭受损害。炎症介质有内源性与外源性两类，内源性炎症介质包括CK、补体、激肽、组织胺、内啡肽等，外源性炎症介质则来源于病原体毒素。各种炎症介质包括：
是最重要具有广泛生物活性的多肽细胞因子，是机体炎症反应中的重要炎症介质，可以活化各种炎性细胞释放白细胞介素，对脏器损伤起关键作用：①刺激或诱发多种细胞因子释放；②促使SIRS形成；③激活白细胞和血小板产生PAF、LTB 4 、TXA 2 等；④激活内皮细胞，使血细胞黏附因子升高；⑤促使下丘脑合成前列腺素E 2 （PGE 2 ）；⑥诱导血管舒张因子增加，使血管扩张，通透性增高，引起组织水肿。
有多种，其中与炎症有关的有IL-1、2、4、6、8等。IL-1可诱导肺损伤，其作用机制为：①增加血管内皮细胞的通透性；②加重TNF-α诱发的肺损伤；③诱导中性粒细胞在肺内聚集并将其激活。IL-2由免疫活性细胞、血管内皮细胞、多种淋巴细胞等分泌，在TNF-α刺激下增多。
是活性最强的炎症介质，其作用为：①增强组织通透性的能力比组织胺强1000～10000倍；②可使血小板聚集；③可引起炎症细胞聚集和炎症介质释放；④是引发休克的关键物质；⑤可使胃肠黏膜损害，是促溃疡作用强的介质；⑥可引起血压下降和循环衰竭等。
当致病微生物感染后，尤其是G - 菌感染后，所释放的内毒素，是一种脂多糖（LPS）复合物，属外源性介质，是炎症反应的重要触发因素，是最强的致SIRS因子之一，经门脉进入肝脏，促使细胞释放多种CK。
CK和传统的炎症介质为内源性的，是机体遭受打击（包括感染性和非感染性）后，由体内所产生的。无论是内源性的或外源性的炎症介质均可导致SIRS发生。近年来发现细菌侵入机体的途径，除通过病灶及损伤的皮肤处外，由于胃肠道屏障功能减弱或破坏，也可使肠道内细菌移位到血液、肠淋巴结或远端部位引起SIRS。故认为胃肠道是SIRS的枢纽器官，是炎症介质释放的扩增器。导致肠黏膜屏障功能破坏的原因是多方面的：①广泛的损伤；②大面积烧伤；③出血性休克；④腹腔内感染；⑤肠梗阻；⑥长期TPN；⑦营养不良；⑧食物中长期缺少纤维素；⑨滥用抗生素，菌群失调；⑩急性免疫缺陷、急性坏死性胰腺炎、急性肾损伤等。
SIRS多由感染所致，而由感染所致的SIRS，称为脓毒症（sepsis）。临床上可有或无病灶存在，细菌培养也不一定都是阳性的，其临床特征为全身高代谢状态、高动力循环状态及过度炎症反应。高代谢状态表现为高耗氧量、通气量增加、高血糖、蛋白分解增加、负氮平衡及高乳酸血症。高动力循环状态为高血排出量低外周阻力、组织氧传输障碍。过度炎症反应为血中CK与炎症介质失控性的浓度增加。其临床状况多表现有心率、呼吸增快、体温与血白细胞总数或分类异常、脏器血液低灌注、低氧血症、有神志改变及高乳酸血症等。
诊断标准仍在不断的修改和充实中，1994年Hayden根据成人SIRS的诊断标准，提出小儿SIRS的诊断标准为体温＞38℃或＜36℃；心率＞正常年龄值加两个标准差；呼吸＞正常年龄值加两个标准差：白细胞＞12×10 9 /L或＜4×10 9 /L或杆状核＞10%，符合上述四项中的两项（白细胞计数增加、降低或分类异常中任意一项）即可诊断，至1996年第二届世界儿科ICU大会上，根据小儿的解剖生理特点又提出小儿SIRS的诊断标准（表1-5）。2002年，在美国召开的脓毒症定义大会，进一步确定了儿科全身炎症反应综合征的定义：
1.中心温度＞38.5℃或＜36℃。
2.心动速度，平均心率＞同年龄组正常值2个标准差以上，无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激或不可解释的持续性增快，超过0.5～4小时；或＜1岁出现心动过缓，平均心率＜同龄组正常值第10百分位以下（无外部迷走神经刺激及先天性心脏病，未使用β受体阻滞药物），或不可解释的持续性减慢超过0.5小时。
3.平均呼吸频率＞各年龄组正常值2个标准差以上；或因急性病程需机械通气（无神经肌肉疾病，也与全身麻醉无关。
4.白细胞升高或下降（非化疗的白细胞减少症）；或未成熟嗜中性粒细胞＞10%。
以上指标不同年龄的标准参照表1-5。以前认为具备上述四项中的两项即可诊断SIRS。后经Bone等修订了小儿SIRS的诊断标准为：符合上述四项标准中的两项，其中一项必须包括体温或白细胞计数异常才能诊断。仅心率和呼吸增快不能诊断SIRS。
SIRS是连续的动态发展过程，一经启动，即失控性的引发SIRS导致组织器官的损伤，继续发展下去，可致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）或MSOF，甚至死亡。在20世纪90年代ACCP/SCCM会议上就提出了SIRS与MODS的新概念，认为MSOF是反映疾病的终末阶段，即使明确了诊断，对治疗的意义也不大。而MODS是出现在疾病的早期，如能及时诊断治疗，可终止病情发展，同时也确定了MODS的诊断标准。
MODS与SIRS关系密切，在重症监护病房中，SIRS的发病率达90%以上，其中MODS的发生率占50%，MODS一般有两种类型，即原发性MODS与继发性MODS。原发性MODS可以发生在SIRS的早期或同时发生，该型临床比较多见。继发性MODS则是发生在SIRS的过程中，由于机体的过度炎症导致，虽其发生率较原发性MODS少，但其预后差，病死率高。MODS发生后均可致机体内环境失衡，并出现任何一个器官功能衰竭，如继续发展可致MSOF。
表1-5 小儿SIRS临床诊断标准
控制原发病，清除对机体的打击因素，是重要的治疗措施。积极针对病因给予治疗，同时兼顾抗炎症介质及保护脏器功能的支持疗法等综合性治疗。
是针对细菌感染所导致的SIRS的首选治疗
（1）抗生素疗法：根据原发感染灶可能常见的感染进行针对性选择，在使用抗生素之前建议行双份不同部位的血培养。经皮肤感染所导致的脓毒症最常见的病原菌考虑为G + 菌可能性大，首选治疗应该覆盖金黄色葡萄球菌及化脓性链球菌。考虑社区获得性肺部感染导致的SIRS，一般考虑肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌感染的可能性大，建议首选以三代头孢菌素为主，常合用青霉素或氨苄西林，剂量要充足，静脉途径给药。对于不能排除感染并且非中性粒细胞缺乏症的患者，但又无明确感染病灶的SIRS首选抗生素治疗应覆盖肺炎球菌、脑膜炎球菌、金黄色葡萄球菌（MSSA和MRSA），首选治疗为头孢噻肟50mg/kg，静脉滴注，8小时1次；或头孢曲松100mg/kg，静脉滴注，每天1次，加用万古霉素15mg/kg，静脉滴注，6小时1次（每次滴注时间至少1小时）。有的病例经治疗后，因细菌迅速被杀死，大量内毒素释放入血，而使内毒素血症加重，最常见的有梅毒和钩端螺旋体感染，应予注意。
（2）清洁肠道疗法（selective decontamination of digestive tract）：可防止肠道细菌移位，而降低肠道感染的发生率，常口服不吸收的抗生素如多黏菌素B、甲硝唑、新霉素、庆大霉素等。
（3）清除病灶，切开排脓，彻底引流。
非甾体类药物如布洛芬，可抑制PG及TXA 2 产生，进而抑制炎症介质的产生，是目前认为可以减轻全身炎症反应的有效治疗方法。
采用血液净化疗法，研究证明持续血液净化可清除过多的炎症介质及内毒素，从而改善脏器功能，提高生存率。
（3）使用抗细胞因子抗体或抗受体抗体，如抗TNF-α抗体，抗IL-1、2、4、6、8等抗体，以及受体拮抗物如IL-1受体拮抗剂、PAF受体拮抗剂等，理论上应起到缓解过度炎症反应、减轻器官损害的作用，但实践证明效果并不令人满意，目前临床已少使用。并且价格昂贵。
确保气道畅通，防止呼吸衰竭及ARDS发生，必要时供氧或机械通气、及时监测动脉血气及乳酸的变化。
及时补液，保持有效循环血量，纠正酸碱失衡，合理选用血管活性药物，防止发生心衰，尤其注意防止发生休克。
严格把握抗生素使用指征，做到合理使用抗生素，尽量选用对肾脏毒性小的药物，密切观察肾衰竭情况，及早发现并及早采取血液滤过或透析治疗。
如出现腹胀、肠鸣音减弱或消失，呕吐咖啡色样液体表示胃肠功能障碍，系肠黏膜屏障功能遭受破坏所致，谨慎使用抑制胃酸，可适当使用保护胃黏膜药物，并及早恢复肠道内营养，以促进肠黏膜屏障功能的恢复。
危重症时常出现高血糖或低血糖症，均影响患者预后，应及时监测，根据血糖结果调整治疗。
危重症时机体能量消耗过多，蛋白分解易致负氮平衡，常需肠道外营养（parenteral nutrition，PN）补充热卡，氨基酸是全静脉营养（total parenteral nutrition，TPN）时氮的主要来源，婴儿需要量为2～3g/（kg·d），年长儿为1～2.5g/（kg·d），开始小剂量后逐步增加。葡萄糖3～4mg/（kg·min），逐步加至5～7mg/（kg·min），脂肪乳剂开始为0.5～1g/（kg·d），逐步增加至3.5～4g/（kg·d），并争取及早恢复胃肠道内供给营养。
（赵祥文）
再灌注损伤（reperfusion injury，RI）是指机体或某一器官，经历数分钟乃至数小时缺血、缺氧，又重新获得氧合血液灌注后，反而发生的一系列非缺血、缺氧性损害。RI临床经常遇到，如心肺脑复苏后、休克恢复后、心肌梗死恢复灌流后、体外循环恢复心肌再灌注后，以及脏器移植等，都曾有过一段缺血、缺氧的过程，一旦恢复再灌注，反而加重了组织细胞的损伤及脏器功能的衰竭，因此RI具有缺血损伤与缺血后再灌注损伤的表现。这些损伤并不是发生在缺血、缺氧期，而是发生在循环改善以后。过去认为这种损伤是由于组织供氧不足所致，现在认识到RI的发生与自由基的释放，炎症细胞的激活与钙通道开放钙离子内流共同作用而形成这一复杂的病理生理过程。再灌注损伤是在缺血的基础上，组织恢复血液灌流后所引起的损伤，也与缺血的程度及缺血的时间有关，可致重要脏器损害。
自由基与很多疾病的发生发展密切相关，这已成为当前一个非常活跃的研究领域，是很多疾病发病的主要原因。自由基（free radical）或称游离基，是外层轨道中具有奇数电子的原子（H·Cl·）、原子团（OH、RO、ROO）及分子（NO、NO
2
、O
2
）。其特点是：①活性强；②结构不稳定；③存在的时间短暂，只有10
-5
秒，但其发生反应后，常呈链锁反应，因此对机体可造成持续性的损害。生物体内有多种产生自由基的物质，而对机体损害较大的自由基，是超氧阴离子自由基（
）和（OH·）。
可通过酶促反应，使氧单电子还原而产生，
+H
2
O
2
、O
2
+OH·+OH
-
）是化学活性最强的自由基，可与细胞膜的脂质、蛋白质、各种酶等发生超氧化反应，使之成为过氧化物而失去原来的功能。最易起反应的部位是细胞膜及酶系统，因为细胞膜上含有多种不饱和的脂肪酸，自由基是活性强的氧化剂，易与不饱和脂肪酸中成双键碳原子的电子结合，形成脂类过氧化物（lipoid peroxide，LPO），使细胞的膜结构遭到破坏，功能损害。
自由基在再灌注损伤中的反应：①在缺血、缺氧时，组织已遭受了缺血缺氧的损害，自由基的清除系统也受到影响，但由于此时供氧不足，缺乏生成自由基的必要底物，因此自由基的生成也相应减少，故对机体尚不足以造成严重的损害；②再灌注以后，组织再次获得氧合血液的灌注，血液循环改善，血液中存在的一些清除自由基的物质尚未生成，另一方面再灌注后供氧充分，提供了生成自由基的原料，因此自由基呈爆发性的增加，使细胞遭受更大的损害，是缺血、缺氧阶段机体受损害的程度还不如再灌注后受损害严重的原因；③连锁反应：自由基虽然存在的时间短暂，但发生反应后，又产生了另外的新自由基，相继的呈连锁性的反应，持续的对机体造成损害，直到清除自由基系统的功能恢复正常，或使用自由基灭能剂后才能中止其对机体的损害作用。
自由基对细胞的损伤方式：①与细胞膜上的酶和受体共价结合，影响了细胞膜的成分和活性；②与细胞膜的结构成分共价结合，影响了细胞膜的结构、功能和抗原特异性；③通过共价结合，使羟基氧化或改变未饱和脂肪酸与蛋白质的比例，而干扰运转；④未饱和脂肪酸的过氧化，其产物丙二醛（malondialdehyde，MDA），对细胞膜的结构有不利影响，可使膜的空隙扩大，通透性增加，导致细胞进一步损伤。
缺血再灌注后体内炎症细胞如白细胞、内皮细胞、巨噬细胞等被激活，释放大量炎症介质，导致全身炎症反应及远隔部位的组织器官损伤。这些炎症介质包括血小板激活因子（PAF）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL-1、6、8）等都对再灌注损伤起重要的作用。如PAF具有促进血小板、白细胞聚集激活的作用。TNF促进白细胞活化介导炎症介质释放。IL-8可趋化和激活中性粒细胞，其作用强于其他趋化因子。
钙离子主要存在于细胞外，钙在细胞内外的浓度差很大，约1∶10000，当细胞遭受损伤后，细胞跨膜电位差下降，以致Na + 、K + 、Ca 2+ 泵功能障碍，使Na + 进入细胞内，K + 溢出细胞外，Ca 2+ 通道亦开放，Ca 2+ 以细胞内外的巨大浓度差为动力，大量流入细胞内，使细胞内Ca 2+ 浓度急剧增高，达正常浓度的200倍以上。由于钙内流导致钙过载，导致蛋白质和脂肪破坏，激活磷酸酯酶A 2 ，分解膜脂成分，产生大量游离脂肪酸（free fatty acid，FFA 3 ），抑制线粒体功能和损害细胞膜。因此，认为Ca 2+ 内流是再灌注后，激活其他反应的起始因素，也是造成细胞不可逆性死亡的最后途径。
花生四烯酸（AA），是环氧化酶和脂质过氧化酶的底物，缺血时能代谢成为前列腺素（PG）和前列腺环素（PGI 2 ）。Ca 2+ 内流可激活磷酸酯酶A 2 ，使细胞内AA增加，通过再灌注产生一系列有细胞毒性的产物。AA能产生血栓素A 2 （TXA 2 ）、自由基、白细胞三烯（LT）等，使细胞结构破坏，血管通透性增高，促使缺血更趋恶化。完全缺血时AA代谢中断，不完全缺血时AA可加剧TXA 2 产生，故不完全缺血时对机体更有害。
Ca 2+ 拮抗剂能阻止Ca 2+ 流入细胞和线粒体内，可解除小动脉痉挛，扩张全身小动脉，改善微循环，可抑制血小板凝集，降低血液黏滞度，从而对细胞起到保护作用。
临床实践中经常遇到有些危重患者经抢救一度好转后，又陷入垂危状态，此与RI密切相关。如休克、心肺脑复苏后、脏器移植、断肢再植、心肌梗死血栓溶解后等，均可出现此综合征。
再灌注疗法是抢救心肌缺血缺氧的重要措施。当心肌梗死者血管痉挛解除，或血栓溶解后；或心外科手术患者血液恢复灌流后，常见到心肌损伤有加重的现象，出现心律不齐，甚至严重的室颤而猝死。因此，对心脏再灌注损伤的问题，引起了临床的高度重视。有学者在动物实验研究中发现：再灌注后心律失常的发生率高达80%，远远高于持续冠状动脉结扎组（18.2%），且心肌再灌注后所造成的损害程度，也远远超过了同样时间持续缺血缺氧所致的损害程度。有学者报道：心肌缺血过久，则造成不可逆性损伤，即使再灌注血液，心肌也不起反应。实验发现缺血1小时后，经再灌注疗法可使梗死范围缩小，而缺血3小时后，虽再灌注也不起作用，显示缺血过久（大于3小时）心肌损伤已成为不可逆的变化。为了探讨其发生的原因，对出现心肌再灌注损伤的实验动物，试用多种药物做治疗研究，结果发现超氧化物歧化酶（SOD）组效果最好，不仅能控制室颤、室速的发生，且能降低室颤的致死率，SOD能灭活氧自由基，从而起到保护心脏免受RI。证明心肌再灌注损伤，主要与氧自由基的作用有关。
国内有学者从1988年1月至1990年11月共抢救心肺脑复苏患者128例，其中27例复苏后出现了心律失常，其中发生室颤者14例，室速者7例，室早者6例，多发生于再灌注后20～30分钟内，12小时内发生者共占77.8%，同时发现心律失常与器官衰竭的数量及程度成正相关，发生器官衰竭的顺序分别为呼吸衰竭96.3%、脑水肿74.1%、胃肠功能衰竭63%、急性心力衰竭55.6%。也与心搏骤停的次数、原发疾病的严重程度，以及有无并发症有关。
早期识别心搏骤停后综合征，特别是关注心功能障碍、循环衰竭的评估，并积极给予干预，对改善预后非常重要。心功能障碍主要体现在全心的可逆的低动力状态，主要表现为在心搏骤停后的一段时间出现血流动力学不稳定，在自主心搏恢复后24～48小时表现最为严重，主要表现为心动过速、低血压、心脏射血分数降低、左室舒张末期压力增加、心排血量下降、舒张期功能障碍，这种不稳定及其严重程度与心搏骤停的时间、导致心搏骤停的病因密切相关。此阶段由于缺乏休克的特征性表现，临床容易被忽视，而延误诊断及治疗。随着机体自身代偿失败，逐渐表现为意识淡漠、尿少、代谢性酸中毒、呼吸急促、脉搏细速、面色苍白或青灰，甚至血压显著降低，心音低钝常提示心肌收缩力明显减弱，是预后不良的标志，需严密观察。需要强调临床医生在诊断时应综合考虑，不能只因某一项指标表现较为明显就轻易下诊断。
在脑循环完全停止，无灌流的情况下，脑组织均匀性的自溶约需1小时左右，如5分钟后再灌注即可出现脂质过氧化、脑组织坏死，证明脑再灌注损伤的存在，因此脑循环骤停5分钟后，复苏的成功率就很低。血流量的多少也关系到复苏的成功率，如能达到正常血流量的20%以上时，复苏成功的可能性就增大。急性脑缺血缺氧经再灌注后可产生脑水肿，引起脑肿胀和颅内高压，甚至发生脑疝而死亡。脑水肿有三种类型：①血管源性：由于脑毛细血管通透性增加，使血浆蛋白与水分渗到脑组织而致。②细胞毒性：因脑缺血、缺氧、泵功能失调，致细胞内Na + 潴留、Ca 2+ 内流等，流入细胞内的Ca 2+ 浓度显著升高，激活了磷酸酯酶A 2 ，分解细胞膜的磷脂成分，破坏了膜的结构和功能，其分解产物游离脂肪酸能抑制线粒体的功能，而使脑细胞肿胀形成脑水肿。③混合性：既有细胞毒性也有血管源性水肿者，开始为细胞毒性水肿，如缺血缺氧继续存在，则脑血管内皮细胞受损害，通透性增加，可出现血管源性水肿。脑再灌注后，先有一过性高灌流期，由于自由基的损伤，血管内皮细胞肿胀，又使血液灌流减少，脑血流再度处于低灌流期，使脑细胞遭受缺血、缺氧的损害，如此反复损伤的结果，则导致不可逆性损伤。
肺再灌注后，可以引起休克肺、肺水肿。缺血缺氧性损伤后可导致肺血管内皮细胞损伤，中性粒细胞被补体和花生四烯酸代谢产物激活后，释放出大量自由基，进一步加剧血管内皮细胞损伤，导致血管通透性增加，形成肺水肿。心肺复苏后肺损伤是全身多脏器损伤的一部分，目前其确切损伤机制尚不十分清楚，可能的机制包括缺血-再灌注损伤、全身炎症反应、细胞凋亡及内皮细胞损伤、凝血机制障碍、组织氧摄取利用障碍、微循环障碍等。心肺复苏后肺损伤局部机制可能包括：
（1）肺接受全身静脉血液回流，是重要的代谢器官，也是血液滤过器。全身组织的代谢产物随回流的静脉血进入肺脏，氧自由基、炎性介质、细胞因子等活性物质都经过或阻留于肺部，造成肺局部损伤。
（2）血中活化中性粒细胞流经肺毛细血管，肺毛细血管灌注压低，血管长而且分支少，活化中性粒细胞在其中移动缓慢，易与血管内皮细胞接触并黏附，黏附后不易被血流冲走而聚集于肺脏，活化中性粒细胞可产生大量氧自由基，导致肺损伤。
（3）肺含有丰富的巨噬细胞，可被血中的促炎介质激活，产生促炎因子，引起炎症反应，造成局部损伤。
目前认为中性粒细胞激活、黏附及其产生的氧自由基等毒性物质是造成复苏后肺组织损伤的中心环节。其临床表现主要包括急性肺水肿、ARDS、呼吸衰竭等。心肺复苏后约65%的患者早期出现肺CT影像学异常，大部分为双侧改变，肺部CT影像学改变包括两肺散在分布的斑片或大片状高密度影、毛玻璃影、肺透亮度减低、肺血管模糊、局部可见肺实变（背部更明显）、部分病例可见胸腔积液。
血管内皮细胞中含有较多的黄嘌呤氧化酶，再灌注恢复供氧后，黄嘌呤氧化酶以基态氧作为电子供体，水解一分子次黄嘌呤，就产生一个
，所以再灌注时血管内皮细胞，首先遭受自由基的损害，继而延及附近的组织细胞损伤。
有研究及临床观察到RI的发生与缺血、缺氧时间的长短有关，缺血缺氧时间过短（＜2分钟）或过长（＞10分钟）均不发生RI，因此治疗也要相应的掌握适当的时机。综合防治再灌注损伤的治疗措施，主要包括以下几个方面：
在复苏早期，使用抗脂质过氧化的药物，可避免组织损伤，常用的抗氧化剂有：SOD、过氧化氢酶（CAT）、过氧化物酶（POD）、谷胱甘肽还原酶（GSSG-R）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、去铁敏等，都有清除自由基的作用。
是
的专一清除剂，能清除各种来源的
，在细胞内促使
转化为H
2
O和O
2
，及时清除了
，也就减少了OH·的产生。
不直接清除自由基，而是H 2 O 2 灭能的酶，能使H 2 O 2 转化为H 2 O，而不产生OH·，故SOD与CAT两者联用效果更好。
能催化H 2 O 2 转化为H 2 O和O 2 ，是清除H 2 O 2 的酶，但在酸性环境中效价较低。
是一种含硒的氧化酶SeGSHPX，其活性决定于谷胱甘肽的浓度，谷胱甘肽的浓度高，可减少细胞的氧化损伤，浓度低可增加细胞氧化损伤。
都是抗氧化剂，能淬灭自由基。维生素E直接还原自由基，起到保护细胞膜、防止脂质过氧化的作用，能清除LPO。有学者临床观察到心肺手术体外循环后血液再灌注时，血中H
2
O
2
含量显著增高（代表体内活性氧增加），而维生素E水平明显下降（代表体内抗氧化力减弱）。而预先给予维生素E后，则无此现象，显示维生素E有保护机体免受活性氧损伤的作用。维生素C能抑制炎症细胞释放
，可提高GSH-PX的活性，故可清除细胞内外的自由基，与维生素E合用有协同作用，可有效防止脂质过氧化。
是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，能降低
的生成，减轻心肌的损伤，因此具有保护心肌、抗心律失常的作用，但必须在再灌注前用药，才能收到明显的效果。
两者均有清除OH·的作用。
常用强的松，其抗再灌注损伤的作用为：稳定细胞膜、恢复细胞膜Na + 、K + 、Ca 2+ 泵及ATP酶的功能，抑制细胞膜释放AA、减少毛细血管的通透性，减轻脂质过氧化。
钙通道拮抗剂的使用在于解除缺血后的血管痉挛、改善微循环、降低线粒体内钙的负荷，用于心肺脑复苏时，具有保护缺血心肌、抗心绞痛、抗心律失常等作用。钙通道拮抗剂的特异性是作用于细胞膜上的钙通道，阻滞钙向细胞内转移，故又称为钙通道拮抗剂。细胞膜上有钙通道，主要转运钙，并有钠通道，是钠进入细胞的通道。静息状态下钙通道关闭，因此进入细胞内钙极少。
钙通道拮抗剂，可抑制Ca
2+
内流，抑制心肌和血管平滑肌的收缩力，使血管扩张、血压下降。临床多用于心血管疾患，对缺血性心肌有保护作用，对防止心搏骤停有价值。常用的拮抗剂有：维拉帕米、甲氧维拉帕米、硝苯地平，双环乙哌啶。硝苯地平可增加缺血区心肌的血流量、减少Ca
2+
内流及减轻再灌注后细胞损伤的程度。维拉帕米和硫氮
酮抗心律失常作用较强，对窦房结、房室环部位的异位心律或心动过速都有一定的疗效。
因为钙离子可以加强心肌的收缩力和提高心肌的自律性，因此，过去在心肺脑复苏时，钙剂作为常规药使用，以改善心肌的功能。现在认为钙离子是加重心绞痛、心肌缺血、甚至猝死的直接原因。有研究认为一次静脉注射10%氯化钙5ml，即可使血钙达到危险水平，有动物实验证明心肺复苏时使用肾上腺素联合氯化钙，未能获益，并且可能发生心功能障碍概率增加。心肺复苏时使用钙剂应持非常慎重的态度。但复苏时血钙水平已相当低，甚至有发生低钙抽搐可能者，仍可慎重使用。
过去曾把静脉注射过氧化氢一度作为抢救垂危者内给氧的治疗措施，但实验研究证明，静脉注射过氧化氢并不能使PaO 2 和SaO 2 升高，反而使血浆中LPO增加，高铁血红蛋白含量增加。提示H 2 O 2 不仅不能供给机体需要的氧，且对红细胞膜的脂质过氧化损伤严重，破坏红细胞中血红蛋白的氧化过程，因此静脉注射H 2 O 2 无治疗价值，反而对机体有害，不宜使用。
心肌RI临床多见且常出现心律失常，故应积极防治。因缺血所致心脏病变发生的基本诱因，是心肌血和氧的供、需之间失去平衡所致。
（1）保护心肌：尽量减少心肌耗氧量，供给必要的能量，缩短心肌缺血的时间，减轻心肌损害。①降低氧和能量的需求：减轻心脏的负担，可用血管扩张药物，适当降低心肌收缩力和心率等措施；②减轻心肌的损害：可用肾上腺皮质激素，以维持细胞膜的稳定性，防止水肿发生或促使水肿消退；③阻滞Ca 2+ 内流；④纠正酸中毒等。
（2）应用抗自由基药物。
（黄娇甜 赵祥文）