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前面两节已经详细阐述了免疫治疗不良反应的机制，包括体内免疫细胞过度活跃、促进炎症的细胞因子增多以及自身免疫抗体增多导致免疫系统过度激活，使得免疫系统攻击自身的组织器官，从而出现相应的不良反应。因此，在ICIs使用过程中，免疫反应活跃的组织器官更容易受到影响而出现异常，例如作为人体最外层屏障的皮肤，黏膜丰富的消化道、呼吸道，重要的免疫器官肝脏，以及对免疫敏感的甲状腺等，而心脏、血液系统、神经系统、肾脏、眼部的不良反应则相对较少。
免疫治疗不良反应分级是评估不良反应严重程度的重要手段，也是指导后续治疗的依据。目前对于免疫治疗不良反应的研究成果较少，分级的主要标准还是依据2017年公布的第5版不良反应事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）。由于ICIs机制与一般化疗不同，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）联合美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发表了《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》（以下简称ASCO/NCCN指南）作为免疫治疗不良反应分级的补充。CTCAE第5版与ASCO/NCCN指南主旨相似，但在细节上略有不同。
免疫相关皮肤毒性是ICIs治疗过程最常见的免疫相关不良反应，发生率为30%～50%。CTLA-4的皮肤毒性整体发生率高于PD-1单抗，分别为37%～70%和17%～37%，而两者的3级以上皮肤毒性发生率相似，均为1%～3%。最常见的皮肤毒性表现是斑丘疹/皮疹及瘙痒症（表1-3-1、表1-3-2），通常发生于接受治疗1～2周后。
表1-3-1 皮肤毒性分级——斑丘疹（CTCAE 5.0版与ASCO/NCCN指南1.2020版）
免疫相关胃肠道毒性以结肠炎（表1-3-3）最为常见，临床表现为腹泻、腹痛、大便带血和黏液、发热等，上消化道症状少见。文献报道，免疫相关结肠炎发生率为8%～27%，常发生于用药后5～10周，部分患者发生于停药后1个月。
表1-3-2 皮肤毒性分级——瘙痒症（CTCAE 5.0版与ASCO/NCCN指南1.2020版）
表1-3-3 胃肠毒性分级——结肠炎（CTCAE 5.0版与ASCO/NCCN指南1.2020版）
免疫相关性肺炎（表1-3-4）一般发生在治疗后2～3个月，发生率较低，但严重威胁患者生命安全。ICIs单药引发的肺炎不足5%，ICIs联合治疗引发的肺炎高于5%，但3级以上肺炎相对罕见。免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、活动耐量下降，咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），但是大约1/3患者无任何症状，仅有影像学异常表现。诊断的主要依据是胸部CT，多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，需要和炎症鉴别。随着近年来研究结果和文献报道的增多，ASCO/NCCN指南对于免疫相关性肺炎的综合考虑更加全面，这首先体现在其首次明确了“肺炎”的定义：肺实质局部或弥漫性的炎症，CT典型表现为不透明的磨玻璃影，伴或不伴干咳，考虑感染病因。
表1-3-4 肺毒性分级——肺炎（CTCAE 5.0版与ASCO/NCCN指南1.2020版）
内分泌系统毒性中最常见的表现为甲状腺疾病，发生概率为6%～20%。CTLA-4抑制剂治疗时甲状腺功能紊乱的发生率不足5%，PD-1/PD-L1抑制剂治疗时甲状腺功能障碍的发生率为5%～10%，联合用药时发生率高达20%。甲状腺功能减退症（简称甲减）为主要表现类型（表1-3-5），且一般低于2级。如果在治疗过程中出现淡漠、乏力、虚胖、便秘、嗜睡等症状，首先考虑甲减的可能，甲状腺功能检查表现为促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）升高、游离甲状腺素（free thyroxine，FT 4 ）降低。
表1-3-5 内分泌毒性分级——甲状腺功能减退症（CTCAE 5.0版与ASCO/NCCN指南1.2020版）
免疫相关肝炎（表1-3-6）主要表现为转氨酶水平升高伴胆红素水平轻度升高，临床上通常无明显症状。临床上，因患者在治疗前常规进行肝功能检查，一旦发生肝功能受损，通常能够及时发现。从发生时间及发生率来看，ASCO/NCCN指南指出免疫相关肝炎通常发生于初次免疫治疗后6～12周，相比ESMO指南提及的治疗后8～12周，有所提前。两部指南相同之处为，免疫相关肝毒性表现均最常见于抗CTLA-4单抗（伊匹木单抗）治疗中，接受常规剂量伊匹木单抗、纳武利尤单抗（nivolumab，商品名Opdivo/O药）及帕博利珠单抗（pembrolizumab，或称K药）单药治疗的患者肝炎发生率为2%～10%（其中3级不良反应发生率为1%～2%）。伊匹木单抗3mg/kg和纳武利尤单抗1mg/kg联合治疗的患者肝炎发生率为25%～30%（其中3级不良反应发生率为15%）。
表1-3-6 肝毒性分级——肝炎（CTCAE 5.0版与ASCO/NCCN指南1.2020版）
注：TBIL为总胆红素（total bilirubin）。
目前免疫相关不良反应的临床资料较少，如果无法查阅到特定的不良反应，可以根据一般病情和用药部位的表现（表1-3-7）进行评估。
表1-3-7 通用分级——一般病情和用药部位表现（CTCAE 5.0版）
［1］National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) [EB/OL].[2017-11-27]. https://ctep.cancer. gov/protocol Development/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8. 5x11. pdf.
［2］THOMPSON JA, SCHNEIDER BJ, BRAHMER J, et al. NCCN guidelines insights: Management of immunotherapyrelated toxicities, version 1. 2020 [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2020, 18 (3): 230-241.
［3］HAANEN JBAG, CARBONNEL F, ROBERT C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up [J]. Ann Oncol, 2017, 28 (suppl 4): iv119-iv142.
［4］彭智, 袁家佳, 王正航, 等. ASCO/NCCN免疫治疗毒性管理指南解读 [J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4 (12): 38-47.