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【摘要】 1例73岁女性Ⅳ期非小细胞肺癌患者，初始治疗为抗PD-1抗体联合CnP（白蛋白紫杉醇+卡铂）化疗方案治疗，在此期间进行同步髂骨转移灶放疗。4个周期后CT提示间质性肺炎较前进展，伴有胸闷，且渐加重。考虑为2级免疫相关性间质性肺炎，停用抗PD-1抗体，予以激素治疗。因化放疗后骨髓抑制明显，而新出现腰痛加重，予以白蛋白紫杉醇单药化疗并予以腰椎转移灶放疗。在放化疗期间患者胸闷、气短突然加重伴有发热，并发呼吸衰竭。CT提示双肺间质性肺炎明显进展且合并感染。予以气管插管机械通气治疗，行支气管镜支气管肺泡灌洗基因检测提示耶氏肺孢子菌合并病毒感染。虽积极抗感染治疗，病情迅速恶化，最终因呼吸衰竭死亡。
患者，女性，73岁。因“咳嗽2个月余”行胸部CT提示“右下肺癌伴两肺门、纵隔淋巴结转移，淋巴管转移，肺门血管受侵；两肺间质性肺炎”。肿瘤标志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）3.6ng/mL、糖类抗原 125（carbohydrate antigen125，CA125）72.3U/mL（↑）、CA211 7.6ng/mL（↑）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）34.0ng/mL（↑），全身骨显像：右侧肱骨中段、左侧髂骨翼骨代谢增强，考虑为骨转移可能性大；MRI提示：两侧髂骨、左侧股骨近端病变，转移瘤的可能性大。右上臂病变，范围约12.9mm×11.7mm×98.4mm，首先考虑为转移瘤。
高血压病史4个月余，口服苯磺酸氨氯地平5mg 1次/d降压；10年前阑尾炎手术史；其余无特殊。
ECOG评分为0分，疼痛评分为4分，左侧髋部局部骨骼压痛明显。其余无特殊。
（1）非小细胞肺癌（NOS）（T3N2M1c，ⅣB 期）。
（2）（右中叶穿刺）见不典型细胞，结合免疫组化结果，考虑为非小细胞性低分化癌。免疫组化结果：ALK-Lung（-），ALK-Lung-NC（-），TTF-1（-），NapsinA（-），CK7（部分 +），CK20（部分 +），CK5/6（部分 +），P63（-），P40（-），CgA（-），Syn（-），CD56（-），CD45（LCA）（-），Ki-67（约 30%+），P53（+）。
（3） EGFR 、 ALK 、 ROS - 1 、 MET 扩增阴性， PTEN 基因：G132D（外显子 5 突变）， TP53 基因：S241P（外显子 3突变）； TMB ：7.3Mut/M b；PD-L1表达（DACO-22C3）：28%。
排除禁忌，患者于2019-04-09、2019-05-02、2019-06-09行3个周期CnP+抗PD-1抗体治疗。于2019-04-11至2019-05-09行髂骨放疗左髂骨转移区PTV IMRT 40Gy/20F，右肱骨转移区DT 40Gy/20F。2个周期化疗后评估肺癌原发灶部分缓解（partial response，PR）。在此期间合并3度骨髓抑制，升白细胞治疗后好转。2019-07-10复查，考虑为2级免疫相关性间质性肺炎；停用抗PD-1抗体单抗，予以白蛋白紫杉醇治疗1个周期。4个周期化疗后CT（2020-07-30）评估肺癌原发灶保持PR，两肺间质性炎症较前相仿（图2-2-1），但出现氧和降低，考虑为免疫相关性肺炎进展，加用激素治疗，继续白蛋白紫杉醇单药化疗。期间患者腰痛明显，行腰椎MRI提示：腰1～腰3椎体、腰5椎体及其附件信号异常，考虑为转移，其中腰5椎体继发病理性骨折。放疗科会诊认为需要行腰椎放疗。
图2-2-1 2019-07-30肺部CT
4个周期治疗后患者轻度咳嗽，无明显胸闷、气短，无发热及咳痰，血氧饱和度（pulse oxygen saturation，SpO 2 ）95%左右，随访肺部CT复查化疗有效，两肺间质性炎症较前进展。考虑为2级免疫相关性间质性肺炎，停用抗PD-1抗体。2019-07-30感活动后胸闷、气短，无发热及咳嗽咳痰，不吸氧时SpO 2 90%，考虑为免疫相关性肺炎进展，加用激素治疗，继续化疗。口服激素治疗半个月后氧和未明显改善，行CTPA示右下肺外基底段肺动脉分支显影稍浅淡。
2019-09-03起患者出现发热，精神变差，胸闷、气短明显，夜间呼吸困难继续加重，SpO
2
在鼻导管吸氧已不能维持至90%以上，活动后即达80%左右，改为储氧面罩吸氧，维持氧和90%以上。积极抗感染治疗，首选卡泊芬净50mg静脉滴注1次/d（首日70mg静脉滴注1次/d）联合复方磺胺甲
唑（compound sulfamethoxazole，SMZco）口服 1次 /8h。T细胞亚群：辅助/诱导T细胞CD3
+
CD4
+
7.40%（↓）、CD4淋巴细胞 < 200；气管镜：气管支气管黏膜光整，两侧支气管内少许分泌物，灌洗液混浊。BALF：六胺银染色检查到卡氏肺孢子菌、GM阴性、G 249pg/mL、X-pert阴性，培养（细菌 +真菌）阴性，BALF mNGS结果提示 PCP 904copy，CMV（人巨细胞病毒）12copy，疱疹病毒α及7型分别为12copy、6copy。血常规：淋巴细胞绝对值持续下降（1.78×10
9
/L→0.93×10
9
/L→0.47×10
9
/L）。结合临床诊断：严重细胞免疫抑制，PCP合并CMV、HHV感染。继续SMZco联合卡泊芬净，联合更昔洛韦及亚胺培南/西司他丁，丙种球蛋白，患者多次复查CT双肺渗出无明显好转（图2-2-2），患者治疗10d后呼吸衰竭加重，自动出院。
图2-2-2 2019-09-05肺部CT
免疫检查点抑制剂在肿瘤中的使用给晚期肿瘤患者带来了新的希望。然而，由免疫检查点抑制剂激活的免疫系统，其中主要是T细胞免疫，可能攻击人体正常组织器官导致相应的免疫毒性反应产生，在肺部可引起免疫检查点抑制剂相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）。
CIP是ICIs相关并发症的一种。CIP定义为在患者接受ICIs治疗后，胸部影像学出现新的浸润影，临床除外新的肺部感染或肿瘤进展等情况下，出现呼吸困难和/或其他呼吸体征/症状（包括咳嗽和活动后气短等）。临床试验报道的CIP发生率大多为3%～5%。Wang等最新的meta分析了125项研究的18 715例患者，均使用单药PD-1或PD-L1抑制剂治疗，其中CIP的发生率为2.79%（95% CI 2.39%～3.23%），三级以上的CIP发生率为0.67%（95% CI 0.50%～0.89%）。
CIP高危人群包括：①接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；②先前存在慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纤维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者。多项研究均提示：肿瘤类型（尤其肺癌）、使用的ICIs种类（PD-1抑制剂发生率较高而PD-L1抑制剂发生率较低）可能与CIP有关。
对于拟接受ICIs治疗的患者，建议完善胸部CT，对于存在基础肺疾病，如慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化者，或平时存在剧烈活动后气短者，应完善肺功能检查。对于女性患者存在基础肺间质疾病者，或影像学提示患者肺间质改变不符合典型的特发性肺纤维化者，建议筛查免疫指标，以排除自身免疫相关性疾病所引起的间质性肺炎。
本案例患者在治疗前肺部CT示两肺存在间质性肺炎，但因肺功能处于基本正常范围，故给予免疫检查点抑制剂联合化疗。2周期的化疗+免疫联合治疗之后复查病灶明显缩小，阻塞性炎症及淋巴管转移好转，两肺间质性肺炎较前相仿；4周期的化疗+免疫联合治疗后肺部CT示病灶继续缩小，但两肺间质性肺炎较前进展。对于基础肺间质改变患者，临床需更密切关注肿瘤治疗过程中间质性肺炎是否进展。此时患者轻度咳嗽，无明显胸闷、气短，无发热及咳痰，SpO 2 95%左右。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以临床结合影像学进行分级，本例患者考虑为2级CIP，停用抗PD-1抗体。目前对于诊断明确的2级及以上CIP，具有临床症状者需开始激素治疗，1级CIP可暂时观察，但如果临床出现进展，则应开始激素治疗。对于2～3级的CIP，推荐使用1～2mg/（kg·d）泼尼松的等效剂量激素治疗，可选择口服或静脉激素（泼尼松或甲泼尼龙），对于更严重者或急性病程者，首选静脉激素。
肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）是由耶氏肺孢子菌（ Pneumocystis carlnii ，PC）引起的严重机会性感染。在反转录病毒治疗前，PCP在HIV感染者中发病率高达70%～80%，也是其重要死因。近年来，因器官移植、化疗、激素及细胞毒性药物的应用导致非HIV感染者的PCP发病率明显增高，病死率高达30%～50%。
PCP的临床表现无特异性，大部分患者以胸闷、气短、干咳、发热为首发表现，随着病情的进展，气短逐渐加重，尤其是活动后，可出现进行性呼吸困难，而肺部体征少，体征与症状的严重程度不成比例是该病的典型临床特点之一。胸部CT具有典型的影像特征，表现为双肺弥漫性磨玻璃影，部分可见网状及小结节影，小叶间隔增厚，局部肺渗出进展时可出现肺实变，而胸腔积液和纵隔淋巴结肿大少见。血液CD4 + 淋巴细胞计数小于200/μL是另一典型临床特点，且是临床诊断思维方向的指引。与HIV感染者PCP感染不同的是，非HIV感染者PCP起病急剧，发热，呼吸困难，短期内可迅速出现呼吸衰竭甚至需要机械通气治疗，病死率可达50%以上。PCP的确诊依靠病原学检查。传统检查方法涂片六铵银染色检查是主要确诊方法。因PCP患者的痰少，常规痰标本涂片肺孢子菌检出率很低，可予诱导痰或行支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）和支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）；其敏感率可高达90%～95%。近年来开展的痰肺孢子菌PCR检查明显提高了肺孢子菌的检出率，宏基因二代测序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）的广泛开展进一步提升了肺孢子菌等特殊病原体诊断效率。
患者行4个周期治疗后CT提示间质性肺炎，伴有胸闷，逐渐加重。初始考虑为免疫相关性间质性肺炎，停用抗PD-1抗体，予以激素治疗。此时并无明显症状变化，血常规无明显淋巴细胞下降，因CIP与PCP在影像学有相似之处，初期间质性肺炎改变不典型等原因，诊断并未警惕到机会感染如PCP或CMV等。后因腰椎病灶疼痛，予以白蛋白紫杉醇单药化疗及腰椎转移灶放疗。后续的同步放化疗进一步降低患者免疫功能，在放化疗期间患者胸闷、气短突然加重伴有发热（2019-09-04），此时方警惕合并感染可能，特别是在动态监测患者血常规、CRP之后发现患者淋巴细胞绝对值进行性降低，而CRP明显升高，已明确提示感染存在。临床特点符合放化疗后免疫功能低下患者PCP的特点。故此时经验性应用覆盖肺孢子菌药物SMZco是必要的。
免疫治疗是当今备受瞩目的新兴肿瘤治疗方式，尤其是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破性进展。PD-1受体抑制剂所特有的不良反应即免疫相关不良反应（irAEs），可导致严重甚至致命性的后果。
本例患者在抗肿瘤治疗有效，但是患者因后续发生的重症肺炎付出了生命代价。原因是多方面的，需要关注以下问题：
1.本案例间质性肺炎加重的病因是什么？
患者基线水平下即有间质性肺改变，属于CIP高危人群，因此在治疗过程中尤其需要密切关注CIP的发生。患者在初期治疗获得PR后，进一步诊疗引起肺部间质性改变加重，此时临床思维很容易联系的irAEs即CIP，但在糖皮质激素治疗过程中，影像并未明显吸收缓解，因此患者可能此时已存在另外病因导致了肺间质性改变，临床常见的在放化疗期间所致免疫功能下降合并机会感染如PCP、病毒性肺炎等在影像学上与CIP相似，由感染所导致的肺损伤此时可能已开始发生。此时距离最后确诊PCP尚有1个月余时间，是否在疾病初期具有行支气管镜、BAL及mNGS等病原体检查指征，而不是继续接受再次化疗？
2.本案例的临床决策是否得当？
在免疫联合化疗的基础上，因患者存在骨转移，且引起明显疼痛，进行肺外转移病灶放疗有明确适应证。问题是ICIs治疗中，同步放疗是否会加重irAEs的发生？目前小样本临床试验已有初步揭示，ASCO2020中Ab9009新辅助放化疗+抗PD-1抗体巩固治疗可切除的ⅢA期非小细胞肺癌的Ⅰ期安全性和可行性研究提示，初期先入组的10例患者，分析9例接受上述放化疗+免疫治疗患者共发生5次3级及以上的AE，1例发生肺孢子虫病，1例发生心搏骤停，其余3例分别为CIP、急性肾损伤、结肠穿孔，过高的AE发生导致试验中断。回顾该患者诊疗过程，免疫联合化疗是该肺癌患者的优选方案，放疗是骨转移的明确适应证，都是符合临床诊疗规范。但是从患者整体来看，免疫联合放化疗三联同步治疗，存在较高SAE的风险。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
临床上部分肺癌患者需要放化疗协同治疗，在多学科协作治疗中，缺乏MDT可导致患者治疗过度或不充分。治疗过程中，需要关注患者PS评分，只是一味追求治疗效果，未能充分保护患者；肿瘤治疗面对的是一个整体，肺癌尤其需要强调肺、癌同治，所谓治肺涵盖了改善肺功能、控制肺部感染、诊治其他各种治疗并发症如间质性肺炎和放射性肺炎，包括鉴别诊断。在2019年5月 Clinical Lung Cancer 报道了2例ICIs治疗后合并PCP的个案，在免疫治疗中出现肺部浸润，初期判断为CIP，激素治疗后病情进展，待CT复查提示典型PCP改变后给予SMZco治疗，但均因呼吸衰竭加重引起死亡。作者认为：在长期免疫抑制的情况下，特别是在高危患者中，在因CIP而采用不同方案（包括激素）治疗过程中，应考虑预防PCP。
回顾患者诊疗过程，初期临床诊疗策略及中期诊疗策略调整、后期并发症处理均合理规范，但患者生存期短的原因还是需要从各方面分析原因：
1.肺癌患者往往需要多学科协作治疗，在此过程中，规范MDT可为患者制订最合适的治疗方案，预防治疗不充分及过度治疗所带来的严重不良后果。患者73岁，系老龄患者，在一线治疗即免疫联合含铂双药方案化疗的基础上，加行骨放疗，增加了患者骨髓抑制和免疫抑制的风险，后期在患者出现免疫抑制及间质性肺炎时，仍进行同步放化疗，这进一步加重了患者免疫抑制进而合并肺部感染的风险。是否过度诊疗，值得商榷和进一步反思。
2.患者基线存在肺部间质性改变，谨慎进行ICIs治疗是可行的，但需密切随访CIP等irAEs的发生。治疗过程中发生了间质性肺炎进展，因此需要激素治疗，由此在放化疗基础上进一步造成患者免疫抑制，此时应考虑预防PCP治疗。另外在鉴别诊断上需要更为慎重考虑：即在CIP初始激素处理后效果不佳时，应充分考虑患者的诊疗过程及患者免疫抑制状态，及时行免疫功能监测，并行气管镜、BALF等手段进行病原学检查，明确潜在感染病原体（此方面也应是呼吸内科医生所擅长）。
免疫检查点抑制剂联合化疗已成为驱动基因野生型、PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌的优选治疗方案，相比传统化疗在OS、PFS及ORR均有明显获益。但在追求临床获益的同时，必须警惕可能发生的irAEs，尤其在某些特殊人群，如老年人，合并精神障碍、基础疾病（如糖尿病、自身免疫性疾病等）的患者存在潜在的ICIs相关毒性。针对这部分人群，临床医生在必须治疗前与患者及家属充分反复沟通、权衡利弊，告知潜在的毒性风险。对于需要放疗的病灶，在ICIs治疗过程中，及时放疗固然重要，但可造成免疫相关性毒性尤其肺损伤加重；在化疗同时放疗同步可进一步降低患者自身免疫功能，造成机会感染的风险。本例患者在免疫联合放化疗期间发生AE，初期临床医生判断为irAEs及CIP，但在激素治疗中肺炎吸收不明显时应积极进行鉴别诊断，可能存在CIP及PCP合并的情况。此时的激素治疗进一步降低患者细胞免疫功能，在后期的放化疗期间患者感染症状凸显时进行诊治已处于被动状态，虽准确判断并明确诊断，但终因感染导致肺损伤过重，造成患者死亡。这值得临床医生深刻反思。
【摘要】 1例52岁男性晚期肝细胞肝癌患者，行肝动脉栓塞灌注化疗，并接受抗PD-1单抗联合贝伐珠单抗治疗。胸部CT提示两肺间质为主的弥漫性改变，并发肝癌破裂出血及弥漫性肺泡出血。予生命支持+激素+丙种球蛋白+抗炎治疗1周余，患者病情持续恶化，且出血范围由双上叶支气管为主逐渐弥漫至双肺各段支气管，且出血逐渐由渗血变为血性分泌物持续流出。肺泡内出血逐渐加重，伴肺内活动性出血、气管插管内鲜血不断溢出，患者死于呼吸衰竭。
患者，男性，52岁。因“体检发现肝脏多发占位伴腹腔多发占位3个月余”，2017-10-11腹部CT示：腹腔多发结节影，PET-CT检查（2018-02-07）：与2017-03 PET-CT检查比较：肝内新增多处低密度结节及团块，不同程度代谢，考虑为恶性，肝细胞肝癌可能性大；腹盆腔多发片状及结节状软组织密度病变，不同程度代谢，多考虑为转移。
1993年，于某医院经肾活检确诊为“系膜增生性肾小球肾炎”，间断复查尿蛋白（++）；2010年发现肾性高血压，血压最高至140/90mmHg，现口服奥美沙坦酯治疗中，血压控制在110～120/60～80mmHg。2012年发现肌酐升高，波动于105～160µmol/L，间断口服中药治疗，中药成分不详。
ECOG评分为0分。营养中等。贫血貌。其余无特殊。
（1）肝脏中分化癌，腹腔多发转移。
（2）慢性肾功能不全（CKD 3期）。
（3）慢性肾炎综合征，系膜增生性肾炎。
（4）肝右叶病灶穿刺病理：（肝右叶高回声）中分化肝细胞肝癌。免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）：PD-1（淋巴细胞 +40%），PD-L1（22C3）（肿瘤细胞 +2%，背景淋巴细胞 +40%），MSH2（+85%），MSH6（+85%），MLH1（+80%），PMS2（+80%）。分子检测（世和基因）：TMB：5.6 个突变 /Mb，前57.9%。
2018-02-12行肝动脉灌注化疗，于2018-02-27至2018-06-25行贝伐珠单抗及抗PD-1单抗治疗9个周期。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）由36 498.00µg/L降至2 084µg/L。期间复查疗效均评价SD。
2018-07-01（一线9个周期贝伐珠单抗+抗PD-1单抗治疗后C9D6）患者无明显诱因出现发热，体温最高38.4℃，当地肺部CT提示双肺多发磨玻璃影改变，考虑为免疫相关性肺炎，不除外肺部感染。2018-07-02于当地医院给予甲泼尼龙40mg/d静脉滴注及舒普深治疗1d，体温降至正常。2018-07-03我院复查肺部CT提示两肺多发磨玻璃影，结合临床及病史考虑为药物性肺损伤。继续静脉应用甲泼尼龙40mg/d（共4d），患者肺部磨玻璃影较外院影像变淡，患者未再发热，改口服甲泼尼龙片12mg/d，每2周逐渐减量。2018-08-21复查肺部CT示两肺多发磨玻璃灶，增大增多。但患者无不适，继续口服甲泼尼龙片4mg/d（图2-2-3）。
图2-2-3 免疫相关性肺炎激素治疗
考虑患者免疫相关性肺炎稳定，患者无相关临床症状，口服甲泼尼龙片治疗的同时继续原贝伐珠单抗+抗PD-1单抗治疗，予以10～11个周期治疗。治疗过程中AFP降至最低值784µg/L。
因患者慢性肾功能不全病史，肌酐逐渐升高，将贝伐珠单抗更换为仑伐替尼，于2018-08-24至2018-10-24行12～15个周期抗肿瘤治疗。
2018-10-25起无明显诱因出现发热，伴晨起咳嗽，无咳痰、咯血。2018-11-05复查肺部CT，考虑免疫相关性肺损伤加重，给予激素治疗，具体：甲泼尼龙80mg 1次/d连用5d，40mg 1次/d连用3d，20mg 1次/d连用5d 10mg 1次/d连用9d，然后减量为甲泼尼龙片4mg/d 口服。应用激素治疗1d后发热消失，咳嗽逐渐消失。2018-11-26复查肺部CT提示双肺磨玻璃影消失（图2-2-4）。
图2-2-4 免疫相关性肺炎激素治疗
2018-11-28早晨出现腹痛、腹胀，逐渐加重，行诊断性腹穿引流出不凝血，血常规提示血红蛋白56g/L，明显下降。考虑为肝癌破裂出血，失血性休克代偿期。经验性行腹盆腔病灶供血动脉栓塞治疗，出血有所缓解。间断输注血制品，腹腔积液仍为淡粉色，考虑为肿瘤导致弥漫性渗血。
患者自2018-12-19起间断出现轻度胸闷，晨起为著，无发热、咳嗽、咳痰、咯血，复查肺部CT提示双肺散在斑片影，给予对症吸氧治疗。胸闷逐渐加重。2019-01-03复查肺部CT提示，与2018-12-19肺部CT比较：①两肺多发实性结节，较前进展，转移；②双肺感染，较前加重；③双侧胸腔积液，较前增多（图 2-2-5）。
考虑免疫性相关性肺炎与肺部感染均不能除外，2019-01-04起给予激素+丙种球蛋白+抗炎治疗，具体用药：甲泼尼龙80mg 2次/d 连用4d后减量为40mg 2次/d，丙种球蛋白20g 1次/d，同时给予美平+莫西+卡泊芬净治疗全覆盖抗感染治疗，引流双侧胸腔积液，积液清亮。患者呼吸困难症状无缓解，2019-01-08因呼吸衰竭气管插管，行气管镜检查，发现双肺多段支气管腔内新鲜血性分泌物持续溢出。以左肺上叶及右肺上叶为著，以右肺下叶最轻。考虑为弥漫性肺泡出血，免疫相关。给予加强静脉止血。同时支气管镜下向肺内局部注入甲泼尼龙、肾上腺素及凝血因子Ⅶa治疗，当时出血有所减轻。持续呼吸机辅助呼吸状况下患者氧饱和度逐渐下降，考虑为弥漫性肺泡出血导致，多次行气管镜检查，吸除气道腔内血性分泌物，同时局部注入药物治疗，当时出血有所缓解，但检查结束后4h左右氧饱和度又逐渐下降。再次气管镜检查发现双肺各段支气管腔内出血逐渐加重，且出血范围由双上叶支气管为主逐渐弥漫至双肺各段支气管，且出血逐渐由渗血变为血性分泌物持续流出。如图2-2-6所示，肺泡内出血逐渐加重。2019-01-12患者因肺内活动性出血，气管插管内鲜血不断溢出，死于呼吸衰竭。
图2-2-5 免疫相关性肺炎激素治疗
图2-2-6 气管镜检查示弥漫性肺泡出血，逐渐加重
气管镜检查（2019-01-08）：双肺多段支气管腔内新鲜血性分泌物持续溢出。以左肺上叶及右肺上叶为著，以右肺下叶最轻。主气管内未见血性分泌物。双肺各段支气管黏膜光滑、苍白，无肿胀及糜烂。
气管镜检查（2019-01-10）：双肺多段支气管腔内出血加重，为新鲜血液持续流出。双肺上叶出血明显。左、右主气管及气管腔内均见血液流出。双肺各段支气管黏膜苍白，无其他异常。
ICIs相关性肺炎是常见的免疫相关不良反应，临床表现多样，常见的有咳嗽、气短，有时伴发热，或原有呼吸道症状加重，严重者可出现呼吸困难甚至快速进展为呼吸衰竭，是最常见的终止治疗的原因及治疗相关死亡的原因。肺部CT检查可见肺部相应影像学改变，常见影像学表现有：机化性肺炎（COP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）、急性间质性肺炎 /急性呼吸窘迫综合征（acute interstitial pneumonitis/acuterespira-torydistresssyndrome，AIP/ARDS）等。ICIs相关性肺炎的临床和影像学表现可能与普通肺炎、癌性淋巴管播散、癌症进展和弥漫性肺泡出血极为相似。通过肿瘤标志物、肿瘤影像学复查可评估肿瘤控制情况，有助于鉴别免疫相关性肺炎及肺部肿瘤进展或癌性淋巴管炎。通过有无发热、畏寒等症状，结合血常规、CRP、IL-6及降钙素原等感染指标，有助于区分免疫相关性肺损伤及肺部感染，必要时可进行痰培养，气管镜下肺泡灌洗液获取病变部位的深部标本进行检测有助于明确有无肺部感染。对支气管肺泡灌洗液进行相关研究还有助于认识免疫相关性肺损伤的发生机制，以期能够对易发生免疫相关性肺损伤的患者进行预测。
本例患者在第9个周期贝伐珠单抗联合抗PD-1单抗治疗后出现咳嗽伴发热，肺部CT提示双肺多发磨玻璃影改变，病变边界清晰，与常见肺部感染不同，结合病史首先考虑为免疫相关性肺炎。考虑患者主要症状为轻度咳嗽，发热，无明显胸闷、气短，轻度影响日常活动，参考美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（CTCAE）第4版，患者可判定为2级肺炎。根据美国癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）毒性管理工作组共识建议，2级毒性处理为：暂停免疫检查点抑制剂，肺科会诊行支气管镜检查和支气管肺泡灌洗，考虑对非典型病变进行活检，开始甲泼尼龙1mg/（kg·d）（静脉滴注或口服等效剂量）治疗。该患者症状轻微，拒绝行气管镜检查，给予40mg/d的激素治疗，咳嗽及发热症状消失，复查肺部CT提示双肺磨玻璃影变淡，但未消失。
本例患者该阶段治疗的思考点在于抗血管生成联合免疫治疗是否继续。免疫性肺损伤经激素治疗后症状消失，但影像学检查提示病变虽然变淡，但并未消失，还有变大趋势。在继续激素治疗相关性肺损伤的同时，进一步抗肿瘤是继续原方案还是更换治疗方案值得探讨。索拉菲尼为晚期肝癌标准治疗选择，现有抗血管生成联合免疫治疗对疾病控制良好，且患者无明显主观不良反应，结合患者治疗意愿给予继续原方案治疗，定期复查肺部影像学了解免疫相关性肺损伤转归情况。最终患者共行15个周期治疗，PFS达7个月，患者无免疫相关性肺炎以外的不良反应，从抗肿瘤治疗中获益。
本例患者在出现免疫相关性肺损伤后，长期口服激素治疗，但肺部影像学一直未见明显缓解。后于2018-10-25再次出现发热，复查肺部影像学可见双肺弥漫性磨玻璃影，影像学改变仍为磨玻璃影，但范围较前明显增大，累及全肺。此时需要判断肺炎的原因。从影像学看，病变性质仍为磨玻璃影，同原有免疫相关性肺损伤相似，只是边界变模糊，考虑为免疫相关性肺损伤加重的可能性大。但患者患病前即因肾炎长期间断口服激素，此次因免疫相关性肺损伤再次长期应用激素，抵抗力低下，是细菌、真菌、病毒感染的高危人群。亦不除外免疫相关性肺炎加重伴肺部感染。结合患者血常规等检验结果，首先考虑为免疫相关性肺炎，给予大剂量激素冲击治疗，21d后复查影像提示双肺磨玻璃影消失，支持免疫相关性肺炎的诊断。
本例患者自2018-12-19起间断出现胸闷，时轻时重，复查肺部CT提示双肺散在斑片影，难以解释偶有胸闷症状的发生。胸闷症状加重，仍是间断发生，2019-01-03肺部CT提示双肺多发结节及片状磨玻璃影。气管、支气管通畅，未见狭窄。叶间裂无增厚及移位。双侧胸腔内见液性密度影。现有影像学表现免疫相关性肺损伤及肺部感染均有可能。由于患者胸闷症状发生时严重，且肺部影像学表现与症状不符，考虑免疫相关性肺炎与肺部感染可能同时存在，预后差，因此在大剂量激素治疗的同时，积极寻找病原学，同时给予抗生素全覆盖治疗。但患者呼吸困难进展极快，呼吸衰竭后气管镜检查的结果出乎意料，但也解释了患者快速进展并发呼吸衰竭的原因。气管镜下可见弥漫性肺泡出血，双肺多段支气管血性分泌物持续渗出，提示患者呼吸困难为血性液体广泛淹没肺泡所致，但患者直至呼吸衰竭气管插管前从未有咯血甚至痰中带血，即使气管插管后吸痰也没有血性痰液吸出，加大了诊断难度。
本例患者为晚期肝癌，TACE后接受贝伐珠单抗联合PD-1单抗联合治疗，PFS达7个月，从抗肿瘤治疗中获益。但在全身抗肿瘤治疗4个月后即出现免疫相关性肺损伤，期间经激素治疗肺炎控制尚可，但最后因弥漫性肺泡出血导致的呼吸衰竭死亡。需要关注以下问题：
1.本案例的病因是什么？
本案例诊治过程中，从肺部CT、病程演变来看，免疫相关性肺损伤的诊断较为明确。最终经气管镜检查发现弥漫性肺泡出血，也是患者死亡的直接原因。
2.本案例的临床决策是否得当？
在首次发现免疫相关性肺炎后，根据相关指南意见，肺炎分级为2级，给予激素治疗，症状得到控制。在权衡利弊后继续给予抗血管生成联合免疫治疗，使疾病控制时间达7个月，符合肝癌治疗转归，患者从治疗中获益。
在第二次发生免疫相关性肺炎时，考虑到疾病进展迅速，患者预后差，在病原学快速送检的同时，及时予抗生素（细菌、真菌）+激素+生命支持治疗。虽结局不佳，但决策及执行过程无明显过错。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
免疫相关性肺损伤是最常见的免疫相关不良反应，结合肺部影像学检查、患者症状、必要时除外感染可明确诊断。在免疫治疗广泛应用后，我们在临床中已经积累了非常多的经验，能够及时识别并对免疫相关性肺炎进行治疗。该患者从第1次出现免疫相关性肺炎到死亡历时7个月，最终死于弥漫性出血性肺泡炎。回顾治疗过程中肺部损伤情况及对治疗的反应情况，可以发现，该患者在2018-07-01发现免疫相关性肺炎时，影像学表现即为出血性肺泡炎，存在特征性的圆形、类圆形磨玻璃样密度影，部分边界清晰，表现为“反晕征”。但该患者在整个病程中从未出现咯血或痰中带血，给临床诊断带来困难。
弥漫性出血性肺泡炎不同于常见的免疫相关性肺损伤，若控制不好可导致患者死亡，且病程进展快，需要及时诊断及治疗。弥漫性肺泡出血患者可以没有任何咯血甚至痰中带血丝，对临床疑诊的患者，通过气管镜支气管肺泡灌洗液中的含铁血红素细胞或镜下见的出血明确诊断。因此，对临床诊治中存在疑点的免疫相关性肺损伤，及时行气管镜检查很有必要。
4.本案例患者既往合并慢性肾炎综合征系膜增生性肾炎，长期服用小剂量激素来控制慢性肾病。长期服用激素者免疫力相对低下，合并使用抗PD-1抗体，是否会加重免疫相关性肺炎，从而诱发感染并弥漫性肺泡出血？对于长期服用激素控制自身免疫性疾病者，应谨慎使用抗PD-1抗体。
纵观本案例，临床决策、抗肿瘤及并发症治疗均无可非议。但患者临床结局不佳，应当从以下方面进一步思考：
1.在免疫治疗方案对肿瘤起到了很好控制作用的前提下，发生irAEs的肿瘤患者，若irAEs经激素治疗后有所控制，但未能完全消失。这种情况下，如何权衡患者的风险及获益，决定继续原方案还是更换治疗方案抗肿瘤治疗，是个值得反复推敲的课题。
2.同时本案例中，除了明确诊断的弥漫性出血性肺泡炎，患者在生命终末期出现了肾衰竭，分析原因可能是原有肾功能损伤基础上经历反复介入栓塞、长期抗生素治疗及缺氧等损伤，加重了肾功能损伤。因为irAEs往往涉及多个系统，患者是不是存在免疫引起的类Goodpasture综合征值得怀疑，因最后没有尸检结果不能确定。
irAEs可涉及人体各个器官及系统，临床表现多样，免疫相关性肺损伤最为常见，也是最常见的终止治疗的原因及治疗相关死亡的原因。明确的肺部影像学表现，除外肺部感染及肿瘤进展，可诊断免疫相关性肺损伤。但免疫相关性肺损伤病变影像学表现多样，病理学改变各异。现有治疗方案为根据患者症状进行分级，常用治疗方案有激素、免疫抑制剂及丙种球蛋白等，绝大多数免疫相关性肺损伤预后好。但对于常规治疗效果欠佳的免疫相关性肺损伤，进行气管镜检查，直观地了解肺内情况，同时获取支气管肺泡灌洗液，进行病原学检测可除外感染，进一步对肺泡灌洗液的研究有助于了解免疫相关性肺损伤患者发生的机制，以期寻找更换的治疗方法，并预测可能发生该类反应的人群，具有重要临床意义。
弥漫性肺泡出血是指持续的或间断的肺泡出血，原因可能为药物损伤、免疫反应或感染。临床表现常见贫血、低氧血症，可有痰血或咯血，但也有部分患者没有任何咯血。弥漫性肺泡出血进展快，预后差，若不能及时识别并进行治疗，常可导致患者死亡。已有多例报道免疫治疗引起弥漫性肺泡出血导致死亡，还有接受免疫治疗后因为弥漫性肺泡出血导致死亡的患者经尸检诊断为Goodpasture综合征，即肺出血-肾炎综合征，提示该类患者的免疫反应可能涉及身体多个系统的小血管。对于本病例既往合并自身免疫性疾病，如慢性肾炎综合征系膜增生性肾炎，而长期服用小剂量激素来控制慢性肾病。在长期服用激素的情况下去使用抗PD-1/PD-L1抗体，是否会加重免疫相关不良反应，如本案例中的免疫相关性肺炎，从而诱发混合性重度感染并弥漫性肺泡出血。因此需要长期服用激素控制的自身免疫性疾病，需谨慎推荐抗PD-1/PD-L1抗体免疫治疗。
【摘要】 1例75岁男性Ⅳ期肺鳞癌患者，行颅脑左顶叶转移灶放疗，行抗PD-1抗体联合白蛋白紫杉醇治疗后立即出现反复发热、腹泻及气短症状，且呼吸困难进行性加重。1周后胸部CT提示“双肺新增多发磨玻璃、斑片影”，考虑3级免疫相关性肺炎，合并细菌性肺炎不能排除，予生命支持+足量糖皮质激素+广谱抗生素治疗，患者未再发热，咳嗽、气短好转，激素逐渐减量，复查胸部CT提示肺内斑片病灶明显减少，病情好转后出院口服激素并逐渐减量。激素减量过程中患者再次出现发热、咳嗽，气短复发加重，复查胸部CT提示肺部炎性病灶明显复发加重，再次入院予糖皮质激素加量+广谱抗生素治疗，患者未再发热，胸闷、气短缓解，多次送检痰病原学检查未查见细菌，肺泡灌洗NGS未查见病原，停用抗生素，复查胸部CT提示肺部炎症无减轻，不排除出现肺纤维化，目前继续激素治疗。
患者，男性，75岁。因“肺鳞癌脑转移放疗后3个月，发热伴咳嗽2个月”入院。2019-09-06 VATS右胸探查右上肺病变楔形切除+右上肺叶切除+淋巴结清扫+开胸肿瘤特殊治疗，术后病理： < 右肺上叶包块 > 中分化鳞癌，所清扫淋巴结未查见癌。术后病理分期：pT2aN0M0，ⅠB期。2020-03患者复查CT提示左肾中叶肿瘤，左侧顶叶新增占位，考虑为转移；于2020-03-24行颅内转移病灶IGRT放疗，剂量：GTVpv 50Gy/10F，CTVpv 30Gy/10F。放疗后行抗PD-1抗体+白蛋白紫杉醇4个周期。治疗后出现反复发热，多为38.2～38.5℃，伴间断腹泻，2～3次/d，具体不详，并逐渐感胸闷、气短。2020-04-24胸部CT示：双肺新增多发磨玻璃、斑片状密度增高影。考虑患者为重症4级免疫相关性肺炎，予以甲泼尼龙+舒普深抗感染、无创呼吸机辅助呼吸，并予免疫球蛋白、预防性抗真菌治疗，患者症状逐渐好转。2020-05-15复查CT提示肺内斑片状病灶明显减少，激素逐渐减量。2020-06-02患者咳嗽、气短症状反复、加重，伴发热，以低-中热为主，具体不详，复查CT示：对比前片肺部渗出较前明显增多。遂再次予以甲泼尼龙+舒普深+伏立康唑口服预防性抗真菌治疗，2020-06-08复查CT提示对比前片双肺渗出较前增多。
高血压病史半年，口服苯磺酸氨氯地平5mg 1次/d降压，血压控制可。冠心病病史半年，口服阿托伐他汀调脂。糖尿病病史1个月余，皮下注射胰岛素降糖，血糖控制欠佳。自述对磺胺及“水杨酸类药物”过敏。
一般情况差，ECOG评分为3分，疼痛评分为0分，双肺呼吸音清，下肺闻及湿啰音，其余无特殊。
2020-04-24胸部CT（图2-2-7A）：双肺新增多发磨玻璃、斑片状密度增高影。
2020-05-15经激素治疗后胸部CT（图2-2-7B）：肺内斑片状病灶明显减少。
2020-06-02患者病情反复后外院胸部CT（图2-2-7C）：双肺多发磨玻璃、斑片状密度增高影，对比前片肺部渗出较前明显增多。
2020-06-08外院复查胸部CT（图2-2-7D）：双肺多发磨玻璃、斑片状密度增高影，对比前片双肺渗出较前增多。
图2-2-7 激素治疗前后胸部CT表现
（1）右肺上叶中分化鳞状细胞癌术后（pT2aN0M0 ⅠB期）复发。
（2）颅内转移放疗后。
（3）免疫性相关性肺炎。
患者2019-09-06行“VATS右胸探查右上肺病变楔形切除+右上肺叶切除+淋巴结清扫+胸腔粘连烙断+开胸肿瘤特殊治疗+肋间神经阻滞+术中使用止血闭合操作、右侧胸腔闭式引流术”。2020-03复查CT发现左顶叶转移灶，排除放疗禁忌，2020-03-24开始行颅内转移病灶图像引导下IGRT放疗，累计剂量：GTVpv 50Gy/10f/2w，CTVpv 30Gy/10f/2w。2020-04-17第1个周期化疗及免疫治疗，方案：PD-1抗体静脉滴注 d1+白蛋白紫杉醇 100mg 静脉滴注d1、d8、d15。治疗后患者出现反复发热，多为38.2～38.5℃，间断伴腹泻，2～3次/d，具体不详，并逐渐感胸闷、气短。
化疗后患者出现反复发热，多为38.2～38.5℃，间断伴腹泻，2～3次/d，具体不详，并逐渐感胸闷、气短；2020-04-24胸部CT提示双肺新增多发磨玻璃、斑片状密度增高影，考虑患者出现重症免疫相关性肺炎，予以甲泼尼龙（140mg 1次/d）抗炎治疗，予舒普深3g q8h抗感染、无创呼吸机辅助呼吸，并予免疫球蛋白、预防性抗真菌治疗（具体不详），患者症状逐渐好转，复查高分辨率CT提示肺内斑片状病灶明显减少。
院外继续口服泼尼松，2020-05-23至2020-05-29口服泼尼松65mg 1次/d，2020-05-30至2020-06-01口服泼尼松40mg 1次/d。2020-06-02患者自觉胸闷、气短症状较前加重，伴发热，以低-中热为主。复查CT示肺部渗出较前明显增多。患者再次接受甲泼尼龙80mg 1次/d、舒普深3.0g 1次/8h、伏立康唑口服预防性抗真菌治疗，2020-06-08复查胸部CT提示双肺多发磨玻璃、斑片状密度增高影较前增多，渗出较前明显。2020-06-10予以甲泼尼龙40mg 1次/d治疗免疫性肺炎、经验性使用卡泊芬净抗真菌治疗、舒普深联合克林霉素广覆盖抗感染治疗（图2-2-8）。行肺泡灌洗、灌洗液送检NGS未查出确切病原体，故停卡泊芬净抗、舒普深及克林霉素，仅给予甲泼尼龙40mg 静脉滴注1次/d抗炎及祛痰等对症支持治疗。2020-06-17胸部CT平扫提示：右残肺及左肺多发模糊斑片及片状密度增高影较前好转（图2-2-9）。继续予糖皮质激素治疗。患者咳嗽、气短较入院前好转，无发热等不适。查体：双肺闻及湿啰音，较入院时变化不明显，未闻及明显哮鸣音。
图2-2-8 治疗时间轴
图2-2-9 2020-06-17我院胸部CT平扫提示：右残肺及左肺多发模糊斑片及片状密度增高影
2019年CSCO指南指出，免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良反应，临床研究的数据显示，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，肺炎发生率小于5%，3级以上的肺炎发生率0%～1.5%。免疫相关性肺炎多发生于启动免疫治疗后6～8周，本例患者输注第一次抗PD-1抗体当天即出现发热症状，继而出现咳嗽、咳少量痰，输注1周后胸部CT即出现双肺大片斑片影、磨玻璃影，累及50%以上肺叶，患者免疫抑制剂+化学治疗后，抵抗力低下，是细菌、真菌、病毒感染的高危人群，给予广谱抗生素及无创呼吸机辅助通气等对症支持治疗，同时考虑给患者使用PD-1抑制剂后，免疫性肺炎不能排除，给予足量糖皮质激素［2mg/（kg·d）］抗炎治疗，病情逐渐好转，氧合改善。2020-05-15复查胸部影像学提示双肺磨玻璃影及斑片渗出影明显好转，均提示考虑为免疫相关性肺炎的决策是正确的。
根据指南，患者满足以下症状：严重的新发症状，累及所有肺叶或 > 50%肺实质，个人自理能力受限，吸氧，需住院治疗，故其肺毒性分级考虑为G3，CSCO指南建议静脉滴注甲泼尼龙［2mg/（kg·d）］，酌情行肺通气治疗；激素治疗48h后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至 ≤ G1，然后在4～6周内逐步减量；若无明显改善，可考虑接受英夫利西单抗静脉滴注或吗啡麦考酚，或静脉注射免疫球蛋白。NCCN指南同样提到：支气管镜检查支气管肺泡灌洗（BAL）可用于排除感染和肿瘤肺浸润。
本例患者在2020-04-24首次激素治疗时使用足量140mg 1次/d 2mg/（kg·d），治疗效果可，48h内症状有所改善，但在治疗1周后开始减量，5周后减量至约90mg 1次/d。2020-06-02病情反复后，激素加量至80mg 1次/d，效果不佳后入我院。入院后完善BALF液NGS检查，未查到确切病原体，排除感染可能后停抗生素，目前患者使用甲泼尼龙40mg 1次/d抗炎，咳嗽、咳痰、气短症状有所改善，血气分析提示氧合明显改善，但影像学吸收不明显，且合并部分肺间质纤维化，是否还要使用英夫利西单抗（5mg/kg）静脉滴注或吗啡麦考酚酯等药物，有待进一步商榷。
本例患者在首次使用PD-1抑制剂后出现呼吸系统症状，同时合并腹泻，2～3次/d，是否存在合并免疫性肠炎情况，激素治疗后呼吸系统症状好转的同时腹泻也有所好转。遗憾的是因患者当时一般情况差，且以呼吸系统症状为重为主，未进一步行肠镜或腹部增强CT等辅助检查证实。今后临床工作中需要密切关注同时合并两种以上免疫相关不良反应病例。
1.随着免疫治疗在临床中更广泛的使用，临床医生需对irAEs有更多的认识及敏锐力，尤其针对某些不典型的病例。例如本例患者出现症状时间仅在首次使用1周内，并不是临床常见的首次治疗后6～8周出现不良反应，故临床工作中对免疫相关不良反应的预防、教育、监测等尤为重要。
2.指南推荐，G2级以上肺炎，暂停ICIs治疗，直至降至 ≤ G1静脉滴注甲泼尼龙，1～2mg/（kg·d），治疗48～72h后，若症状改善，激素在4～6周内按照每周5～10mg逐步减量；本例患者激素减量过程中稍快，启用激素1周后开始减量，后病情反复再加用激素效果差。所以在进行激素减量时，需要缓慢地逐渐减量，避免肺炎病情反弹。
3.患者系76岁高龄，化疗及免疫治疗1个周期后出现严重毒副作用，严重影响生活质量，甚至影响生存时间，此类患者在肿瘤的积极治疗及毒副作用之间如何权衡利弊，有待进一步探索。
【摘要】 1例64岁男性ⅢC期肺鳞癌患者，先后予4个周期吉西他滨（gemcitabine）+铂类（GP）方案化疗及放疗联合同步TP方案化疗治疗。后因患者骨髓抑制明显拒绝化疗，予抗PD-1抗体治疗。第1个周期治疗后，患者出现咳嗽、咳痰，伴活动后胸闷、气短，胸部CT提示两肺间质弥漫性病变，随后患者胸闷、气短明显加重，两肺病变较前进展。诊断首先考虑为4级免疫相关性间质性肺炎，予广谱抗生素+抗真菌药+糖皮质激素+英夫利西单抗治疗2周余，患者病情持续恶化，最终因呼吸衰竭死亡。
患者，男性，63岁。因“咳嗽、咳痰2周”查胸部CT（2019-09-10），显示右上肺肺癌并阻塞性肺炎及右侧锁骨上窝、纵隔淋巴结转移可能性大，上腔静脉可见受侵变细，气管镜（2019-09-13）示右上叶前段新生物。
有吸烟史10年，平均20支/d，已戒烟6年。其余无特殊。
ECOG评分为0分，右锁骨上可扪及1枚肿大淋巴结，约15mm×10mm大小，质硬，活动欠佳，无压痛，其余无特殊。
（1）右肺鳞癌（T4N3M0，ⅢC 期）。
（2）右侧锁骨上窝、纵隔及右肺门多发淋巴结转移；上腔静脉受侵。
（3）分子病理特征诊断：鳞状细胞癌，免疫组化检查结果：TTF-1（-）、NapsinA（-）、Ki-67（约 20%+）、P63（+）、CK5/6（+）、Syn（-）、CgA（-）、CDX-2（-）、CK20（-）、CK7（-）、P40（+）、CD56（-），外送 EGFR 、 ALK 、 ROS1 等基因检测结果回报均阴性，PD-L1表达阴性。
患者于2019-09-29至2020-01-05行4个周期GP方案化疗，疗效评价为PR。2020-02-26评估提示PD，遂行联合放化疗。于2020-03-04至2020-04-22行肺内肿瘤靶区+纵隔淋巴引流区姑息性放疗：PTV95%包绕，6 000cGy/30F，同步行TP方案化疗。疗效评价为PR。
因患者化疗后4级骨髓抑制拒绝再次化疗，于2020-05-04行抗PD-1抗体治疗。
（1）2020-05-06：
患者在家中出现咳嗽、咳痰，痰白色，咳剧时伴胸闷、气促，否认发热、畏寒等不适，当时自觉感冒，自行口服感冒药物（具体不详），咳嗽、咳痰症状持续不缓解。
（2）2020-05-13：
为行第2个周期免疫治疗患者被收入放疗科。入院查体：指氧饱和度95%，两侧扁桃体无红肿，两肺呼吸音粗，双肺可闻及湿啰音及少许干啰音。入院后查CRP 126.5mg/L；胸部CT示两肺见多发斑片状高密度影，边界不清；不排除放射性肺炎及其他间质性肺炎可能，给予甲泼尼龙40mg 1次/d 抗炎及对症治疗，咳嗽、咳痰症状无明显好转，伴明显胸闷、气闭。查体听诊可闻及双肺底吸气末期爆裂音（velcro啰音），复查胸部CT提示肺部病变进展，结合病史，考虑为免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP），给予美罗培南联合卡泊芬净经验性抗感染，甲泼尼龙500mg 1次/d抗炎及持续高流量吸氧（氧流量15L/min）等对症治疗，患者胸闷、气短症状无明显好转，SpO 2 80%～95%。送检呼吸道各项病毒，提示均为阴性，大剂量激素冲击治疗第4天（2020-05-25），考虑激素长期使用不良反应较大，予激素减量，改用甲泼尼龙80mg 1次/8h。查血气：氧饱和度90.8%，Ⅰ型呼吸衰竭；血常规：淋巴细胞相对值0.083，中性粒细胞相对值0.864。
（3）2020-05-26：
请某医院呼吸内科远程会诊，建议继续当前甲泼尼龙抗炎治疗，酌情减量，抗生素降级为哌拉西林他唑巴坦联合氟康唑抗感染，并加用英夫利西单抗0.2g静脉滴注抑制免疫。2020-05-28复查床旁X线胸片提示间质性肺炎较前进展。2020-05-30患者胸闷、气短明显加重，咳嗽、咳痰基本同前，不能排除感染诱发，予升级抗生素，改为美罗培南联合卡泊芬净抗感染治疗。2020-05-31患者胸闷、气短持续加重，咳嗽较多，干咳为主，SpO 2 在80%～90%，最终患者因呼吸衰竭于出院后在家中死亡。
病程中患者胸部影像学表现见图2-2-10。
图2-2-10 胸部影像学检查结果前后比较
A.2020-04-21胸部CT平扫检查：两肺见斑片状高密度影；B.2020-05-13胸部CT平扫：两肺炎症显著进展，考虑为间质性病变；C.2020-05-22胸部CT平扫：两肺炎症较前进展；D.2020-05-28床旁卧位胸片：两肺斑片状高密度影，肺炎较前进展。
免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）（放射性肺炎、细菌性肺炎及肺真菌感染不能排除）：在该患者免疫检查点抑制剂使用后很快出现咳嗽、咳痰、胸闷、气促等肺部表现，胸部CT平扫检查提示两肺弥漫性感染性病变，并快速进展。此时首要面对的临床问题是判断肺部病变的病因。激素+免疫抑制剂+化学治疗后，患者抵抗力低下，是细菌、真菌感染的高危人群；同时，患者有肿瘤免疫治疗病史，需要考虑为免疫相关性间质性肺炎，再者，患者同时接受放疗，需要考虑为急性放射性肺炎。在治疗方案选择上，由于患者肺炎病情凶险，考虑其预后可能不佳，在病原学快速送检的同时，及时予广覆盖治疗，即抗生素（细菌、真菌）+激素+英夫利西单抗0.2g抑制免疫+生命支持治疗。虽然患者最终未行尸体解剖，无法病理明确，但从影像上看是明显的间质性肺炎，结合使用免疫药物，临床诊断免疫检查点抑制剂相关肺炎基本成立。
1.本案例的病因是什么？
患者免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）无病理学支持。2019年9月中国首部免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识提到CIP的发生时间，从第一剂ICIs使用后数小时至24个月，中位发病时间为2～3个月。重度的CIP一般发生于免疫治疗开始的前6个月。且免疫治疗所引起的免疫相关不良反应可能存在延迟发作，延迟效应可能发生在抗PD-1治疗后的1年内，且持续时间较长。
因此，根据患者肿瘤免疫治疗后出现咳嗽、咳痰，随后病情明显加重等情况，首先考虑为免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）。由于放射性肺炎发生往往在单侧较多，而且多为迟发性，故患者影像提示两肺弥漫性间质样病变需考虑其他因素，但该患者发生间质性肺炎的诱因和患者放疗有一定的相关性，患者多线抗肿瘤治疗后，再加上激素+免疫抑制剂+化学治疗后，抵抗力低下，是细菌、真菌（包含肺孢子菌）感染的高危人群，细菌性肺炎及肺真菌感染也不能完全排除。
2.本案例的临床决策是否得当？
患者为鳞癌晚期，一线化疗、二线选择同步放化疗，临床决策均符合指南。但根据系列报道，放疗联合免疫治疗中出现免疫相关间质性肺炎较多，尤其在胸部放疗后再使用免疫药物的间质性肺炎概率大大增加，真实世界中CIP发生率远高于临床试验。患者出现咳嗽、咳痰未引起足够重视，直到1周后再来医院就诊，由于放疗刚结束，当时放疗科考虑为急性放射性肺炎，故给予甲泼尼龙40mg 1次/d 治疗。但患者间质性肺炎进展太快，使用大剂量激素和呼吸机维持治疗后仍无好转。若在出现症状时即考虑为CIP，早期激素冲击或抑制免疫治疗，可能会取得更好的效果。后续病原学快速送检的同时，给予抗生素（细菌、真菌）+激素冲击+英夫利西单抗0.2g抑制免疫+生命支持治疗，并及时请上级医院的专家进行远程会诊指导，但依然未能挽救该患者的生命。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
针对多线治疗后的肺鳞癌患者，选择适合的方案以及在联合免疫检查点抑制剂的时候应当十分慎重，应当遵循指南选药或者选用有较多循证学依据的药物。该患者胸部放疗后，且处于放射性肺炎高发期，属于使用免疫检查点抑制剂的高危人群。而且免疫检查点抑制剂的使用后第二天即刻出现明显的肺部症状，随后症状逐渐加重，发展到严重的4级不良反应，提示预防为主的理念需要临床医生充分重视。并且治疗开始时即需要对患者及其家属进行全面的知情同意及感染风险教育。同时管床医生也要对免疫检查点抑制剂相关肺炎加强学习，提高警惕，一旦患者出现不明原因的肺部间质性改变，应早发现，早治疗。
1.纵观本案例，根据患者的免疫用药史（患者接受过ICIs治疗）和影像学表现：新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网络影等），治疗过程中，除外肺部肿瘤进展、肺血管炎、肺栓塞、肺水肿等，根据中国首部PD-1/PD-L1单抗使用后导致的肺炎诊疗共识的分级法：重度CIP（4级）指的是症状危及生命，呼吸衰竭需要插管等紧急干预措施，病变累及全肺，临床诊断重度CIP（4级）成立。根据共识：①永久性停用免疫检查点抑制剂。②住院治疗，如病情需要可入住ICU。积极氧疗，保证氧合。必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗。对症支持治疗，生命支持治疗。③激素治疗：中至大剂量糖皮质激素（静脉），如甲泼尼龙2～4mg/（kg·d）治疗直至症状及影像改善，激素逐渐减量，治疗疗程大于8周。④如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。⑤如果病情进展，可考虑加用免疫球蛋白和/或免疫抑制剂治疗。该患者诊断CIS后治疗基本规范，但遗憾的是患者由于经济困难，拒绝使用静脉丙种球蛋白和体外膜肺氧合的治疗，没有坚持到最后，但根据各种报道和各大医院经验，发生重度CIP，即使竭尽全力，也无法扭转肺部病变的好转。
2.药物是把双刃剑，在未知药物联合使用风险的情况下，慎重选择有一定循证学依据的药物至关重要，放疗结束后，患者的放射性肺炎并没有痊愈的情况下，联合免疫检查点抑制剂的依据是否充足？尤其是抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体能否互换，在没有指南推荐的情况下，如何做到让患者得到最佳诊治？
3.临床医生早期识别CIP至关重要，接受免疫检查点抑制剂治疗后出现呼吸困难等新发呼吸道症状的患者必须高度怀疑CIP，以免贻误抢救时机。但往往临床情况复杂，例如该患者，放疗同时使用免疫检查点抑制剂，出现肺部病变的时候还需考虑是否有放射性肺炎？放射性肺炎治疗方案和免疫抑制剂有所不同，如何正确区分？
4.该患者CIP临床上成立，但是否合并感染？合并肺孢子菌感染？真菌感染？
5.患者大剂量激素冲击治疗，4d后减量为甲泼尼龙80mg微泵维持每8h使用，并同时加用英夫利西单抗0.2g抑制免疫。免疫相关性间质性肺炎激素冲击疗程和剂量是否有最优选择？何时联合使用英夫利西单抗0.2g抑制免疫效果最佳？不良反应最小？
这些问题都尚待解答。同时也警示在处理CIP的过程中，预防为主，多学科联合诊治的重要性。
PACIFIC Ⅲ期临床研究针对局部晚期（Ⅲ期）NSCLC，在接受标准含铂方案同步放化疗后，未发生肿瘤进展的患者随机分为durvalumab（PD-L1抑制剂）维持治疗或安慰剂组，结果显示durvalumab可以显著延长患者PFS达11个月。durvalumab是第1个在Ⅲ期NSCLC患者中带来PFS显著获益的免疫检查点抑制剂。因此放疗联合免疫治疗的呼声渐起，临床试验也在开展中。
某医院对84例胸部放疗联合免疫检查点抑制剂治疗的不良反应进行分析，其中76%采用抗PD-1单抗，17%采用伊匹木单抗（ipilimumab），6%两药合用，同步放疗56%，序贯放疗44%；该结果显示联合治疗不良反应多数为1～2级，无5级反应，排在第一位的并发症是肺炎，其次是食管炎、乏力、皮炎等。另外，抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体作用靶点不同，作用机制不同，不能互换。
尽管报道中很少出现明显的4级以上不良反应，但我院这例患者出现快速的急性严重CIP并发症还是给大家敲警钟。第一，遵循指南用药，毕竟放疗后续联合免疫尚未写入指南，另外即使要使用免疫药物，也需遵循采用有较多循证学依据的药品原则，或者进入相应的临床试验。第二，谨慎选择适合使用免疫药物人群，尤其需要接受多种联合治疗的人群，是否合适，采用多学科讨论更为合适。对于存在自身免疫性疾病、肝炎病毒携带以及存在肺部基础病如COPD、间质性肺炎等患者，都存在潜在的ICIs类药物相关毒性或其他非预期的毒性风险。对这类人群，应谨慎使用免疫治疗，做好基线评估，在治疗前和患者及其家属进行充分沟通，告知其潜在的毒性风险。第三，CIP的早期诊断、程度评估、分级治疗至关重要。患者及家属常是免疫相关性间质性肺炎的第一发现者，因此，在治疗开始时即需要对患者进行全面的免疫相关性间质性肺炎教育，告知患者发现疑似不良反应后，应及时向医院及相关的责任医生汇报。第四，该患者在放疗后的放射性肺炎并存的情况下，去使用抗PD-1抗体，加重了CIP。在临床实践过程中，更应该强调放疗序贯使用免疫治疗的间隔时间，及规范、合理使用抗PD-1/PD-L1抗体。由于CIP的临床表现及影像学特征缺乏特异性，作为排除性诊断需要临床医生结合病史、临床表现、影像学及其他检查综合做出诊断，因此在诊治过程中要重视多学科联合诊治。切忌自以为是，思维狭隘。第五，在临床实践过程中，应对免疫相关性间质性肺炎进行分级管理，以对糖皮质激素及免疫抑制剂使用的时机、剂量和剂型进行判断，同时动态评估后续肿瘤治疗方案。
【摘要】 1例61岁男性ⅢB期右肺鳞癌患者，予以抗PD-1单抗联合吉西他滨+顺铂（GP）方案治疗1个周期，第2个周期行抗PD-1单抗单药治疗1个周期，疗效评估为PD，更换方案为抗PD-1单抗联合白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂（TP）方案继续治疗2个周期，疗效评估PR。后患者出现发热、咳嗽、咳痰、气喘、Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT示两肺间质性改变及斑片影。肺泡灌洗液NGS提示龋齿放线菌感染。诊断考虑为免疫相关性肺炎合并混合感染。予以呼吸支持+广谱抗生素+抗病毒+糖皮质激素治疗2周余，患者症状好转，胸部CT可见炎症较前吸收。后续治疗停用免疫治疗，给予血管内皮抑制素联合TP方案治疗1个周期。患者再次出现气短、咳嗽、咳痰，并进行性加重，胸部CT提示：两肺间质性肺炎范围较前扩大。肺泡灌洗液涂片可见革兰氏阴性杆菌。考虑为免疫相关性肺炎合并混合感染。予以呼吸支持+广谱抗生素+抗病毒+糖皮质激素治疗11d，病情好转出院，现口服糖皮质激素缓慢减量中，定期门诊随访。
患者，男性，61岁。因“干咳10d余”行胸部CT提示右肺巨大肿块影，支气管镜活检（2020-01-17）病理示右肺上叶低分化鳞状细胞癌。胸部增强CT示右肺上叶近肺门处不均匀强化软组织影，纵隔内淋巴结肿大。两肺间质性改变，两肺下叶少许渗出性病灶，考虑为炎症。未见远处转移征象。
无特殊。
吸烟40余年，平均5包/d，戒烟近1年。其余无特殊。
ECOG评分为0分，疼痛评分为0分。左肺叩诊清音，右上肺叩诊浊音，左肺呼吸音清，右肺呼吸音低，其余无特殊。
右肺上叶低分化鳞癌（cT3N2M0，ⅢB期）。
患者于2020-01-19行抗PD-1单抗+GP方案治疗1个周期，后于外院行抗PD-1单抗1个周期。疗效评估PD。后予以抗PD-1单抗+TP方案治疗2个周期，疗效评估PR。4个周期治疗后患者出现免疫相关性肺炎（图2-2-11），经糖皮质激素+抗感染治疗后好转。2020-05-18复查胸部CT提示病灶较前略增大，考虑有既往免疫相关性肺炎病史，停用免疫治疗，予以血管内皮抑制素+TP方案治疗1个周期。后免疫相关性肺炎症状再次加重，给予糖皮质激素+抗感染治疗后好转出院。现口服激素逐渐减量，定期门诊随访。
图2-2-11 基线及治疗期间胸部CT评估
A.2020-02-28治疗2个周期后评估：右肺上叶近肺门处软组织影较前增大，实变不张范围明显扩大；两肺多发磨玻璃密度斑片影及稍高密度斑片影、结节影，较前为新发。B.2020-04-02治疗4个周期后评估：右肺上叶近肺门处软组织影较前有所缩小；两肺多发磨玻璃密度斑片影及稍高密度斑片影、结节影，较前增多、加重。
2020-04-02（第4个周期治疗后1周）患者出现间断气喘、咳嗽、咳黄痰，并进行性加重，期间发热1d，胸部CT（图2-2-12A）提示双肺磨玻璃样斑片影、结节影较前增多、加重。于外院给予对症支持治疗无好转，后转入我院ICU。听诊双肺可闻及广泛湿啰音，查中性粒细胞百分比、C反应蛋白、血沉升高，单纯疱疹病毒Ⅰ抗体IgG、风疹病毒抗体IgG、巨细胞病毒抗体IgG阳性，白细胞计数、降钙素原、痰涂片培养、G/GM正常。血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。肺泡灌洗液NGS提示龋齿放线菌。考虑患者为免疫相关性肺炎（G4级）合并混合感染。给予无创呼吸机辅助通气，美罗培南+更昔洛韦+阿比多尔+土霉素抗感染治疗，甲泼尼龙80mg/d冲击治疗5d后，复查胸部CT（图2-2-12B）示双肺渗出较前吸收。甲泼尼龙减量为40mg/d继续冲击治疗8d。后患者气短症状缓解，偶有咳嗽、咳痰。出院后口服泼尼松40mg/d，3d后减量为30mg/d，后逐渐减量。复查胸部CT（图2-2-12C）：双肺斑片渗出较前吸收，密度减低。考虑既往免疫相关性肺炎病史及肺部症状好转，予以停用免疫治疗，予血管内皮抑制素+TP方案治疗。期间伴有间断气短，后气短症状逐渐加重，伴咳嗽、咳大量黄白色黏痰。复查胸部CT（图2-2-12D）：两肺间质性肺炎，范围较前扩大；再次ICU住院查白细胞计数为25.38×10
9
/L，中性粒细胞百分比为84.1%。血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。肺泡灌洗液涂片可见革兰氏阴性杆菌。G/GM、降钙素原、结核等感染指标阴性。考虑为免疫相关性肺炎（G3级）基础上合并混合感染，给予美罗培南+莫西沙星+复方磺胺甲
唑+更昔洛韦抗感染治疗（1周后停用莫西沙星、更昔洛韦及复方磺胺甲
唑），同时给予甲泼尼龙80mg/d冲击治疗10d。期间复查胸部CT（图2-2-12D～F）：右肺上叶肺门旁软组织肿块较前增大；两肺间质性肺炎较前稍好转。患者症状好转后出院，继续口服醋酸泼尼松60mg/d，每周减10mg，现定期门诊随访（图2-2-13）。
图2-2-12 免疫相关性肺炎病程中胸部CT演变
A.2020-04-02胸部CT：右肺上叶近肺门处软组织影较前有所缩小；两肺多发磨玻璃密度斑片影及稍高密度斑片影、结节影，较前增多、加重。B.2020-04-20胸部CT：右肺上叶近肺门处软组织影较前明显缩小；双肺斑片渗出较前稍吸收。C.2020-05-18胸部CT：右肺上叶近肺门处软组织影较前略增大；双肺斑片渗出较前吸收，密度减低。D.2020-06-02胸部CT：右肺上叶近肺门处肿块影较前增大；两肺间质性肺炎，范围较前扩大。E.2020-06-11胸部CT：右肺上叶肺门旁软组织肿块影较前增大；两肺间质性肺炎较前略减轻。F.2020-06-30胸部CT：右肺上叶近肺门处肿块影较前变化不著；两肺间质性肺炎。范围较前缩小，有所吸收好转。
图2-2-13 患者整体治疗过程回溯
本例患者应用了免疫联合化疗的治疗策略，目前出现免疫相关不良反应需要从两个方面进行判断：①该患者肺炎的情况是单纯肺部感染所致还是与药物不良反应相关？抑或是二者并存？②若考虑为药物不良反应，那么该不良反应是否为免疫治疗引起，化疗是否可引起相似的毒性？
肺毒性在化疗不良反应中相对少见，常见的与间质性肺炎/肺纤维化相关的化疗药物包括卡莫司汀、博来霉素、环磷酰胺、丝裂霉素等。而该患者所使用的吉西他滨、白蛋白结合紫杉醇、顺铂及奈达铂极少出现肺间质改变/肺纤维化等肺毒性，故而化疗导致的肺部不良反应基本排除。除此以外，还需考虑是否为化疗后合并感染。骨髓抑制是化疗的常见药物不良反应，常发生在用药后的第7～10天，第10～14天后逐渐恢复。对于多程化疗患者，随着化疗次数的增多，也会出现骨髓抑制恢复延迟的情况。骨髓抑制导致的粒系减少会使患者感染风险显著升高，其多发生于肺部，常伴明显的寒战、高热，全身中毒症状明显。为预防上述情况，在临床治疗中，对于行骨髓抑制风险较高化疗方案的患者常行预防性升高白细胞治疗，并密切监测血常规。对于该患者而言，初期出现肺炎时仅发热1d，除呼吸系统症状外无明显全身中毒症状，且出现时间非骨髓抑制常见发生时间段，结合血常规白细胞计数正常，化疗后骨髓抑制导致感染也基本排除。
本例患者在第4个周期治疗后出现气喘、咳嗽、咳痰，血气分析为Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT可见双肺间质性改变以及多发斑片影、结节影。目前需要明确肺炎的病因是感染性还是免疫治疗相关，或是二者合并。该患者无明显诱因出现呼吸系统症状，实验室检验方面：中性粒细胞百分比、CRP升高，证明病毒抗体IgG阳性意义不大。白细胞计数、降钙素原、痰涂片培养、G/GM试验正常。肺泡灌洗液NGS提示龋齿放线菌。除肺泡灌洗液NGS结果外，未得到明确的肺部感染证据。考虑到患者肺部间质性改变及感染较重，而龋齿放线菌为较弱的条件致病菌，不能完全解释肺部病变，结合患者既往免疫治疗病史，故首先临床诊断：免疫相关性肺炎，其他感染不能排除。根据上述分析，结合患者肺部病变较重，治疗上除呼吸支持外，给予了大剂量激素冲击联合强有力的广谱抗感染治疗，双肺炎症逐渐吸收，症状明显改善。
患者肺炎好转的基础上继续行1个周期化疗后，但患者再次出现了明显的气喘、咳嗽、咳痰及Ⅰ型呼吸衰竭，查白细胞计数明显升高，肺泡灌洗液涂片可见革兰氏阴性杆菌，余感染指标阴性，胸部CT示两肺间质性肺炎范围较前扩大。此次肺炎病因主要考虑为前期激素治疗后机体处于免疫抑制状态，在此基础上合并了肺部感染，同时存在免疫相关性肺炎。患者病情反复，前期病情控制不佳，治疗上仍给予大剂量激素冲击联合广谱抗感染治疗。后患者病情逐渐好转，糖皮质激素调整为口服并逐渐减量，定期门诊随访，病情稳定。
irAEs发生形式多样，常见的侵及部位有皮肤、胃肠、肝脏、呼吸和内分泌系统等。其中，肺炎是免疫相关肺毒性最常见的表现形式，其总体发病率较低（为3%～6%），但可危及生命。一项对于ICIs导致的致命性不良反应事件的meta分析发现，抗PD-1/PD-L1治疗相关死亡中约有35%与肺炎相关。故而对于在免疫治疗中出现任何新发呼吸道症状的患者均需考虑并排除有无免疫相关性肺炎发生的可能。
本例患者在抗肿瘤治疗有效的情况下，于4个周期治疗后出现了免疫治疗相关肺毒性，积极行糖皮质激素并广谱抗感染治疗后病情缓解，经历1个周期化疗后再次出现双侧肺炎，继续给予上述治疗后病情逐渐恢复。在整个治疗过程中，需要关注以下问题：
1.本案例的病因是什么？
在本例患者病程中，主要的临床表现为气短、咳嗽、咳痰，胸部CT可见多发磨玻璃样斑片影及稍高密度斑片影及结节影，主要集中在双肺中下叶。首次发病除肺泡灌洗液NGS提示龋齿放线菌外，未获得其他感染线索。考虑到龋齿放线菌为较弱的条件致病菌，不能完全解释肺部病变，结合患者既往免疫治疗病史，故临床上考虑在免疫相关性肺炎为主的基础上合并其他感染可能。经积极糖皮质激素冲击治疗及广谱抗感染治疗，患者病情得到控制。而第二次发病则是以肺部感染为主，患者血常规明显升高，肺泡灌洗液可得病原学证据，病因考虑为在前期免疫相关性肺炎未完全控制、激素治疗导致机体处于免疫抑制状态的大背景下，再次合并了细菌感染。给予抗生素联合糖皮质激素治疗后肺炎逐渐控制。目前中华医学会对于免疫相关性肺炎的诊断标准为：①ICIs用药史；②新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）；③除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。同时符合以上3条即可诊断为免疫相关性肺炎。如果符合以下条件可进一步支持CIP的诊断：新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等；动脉血气分析提示低氧血症，肺功能检查提示限制性通气功能障碍；诊断不明时可行活检。就该患者而言，结合上述诊断标准，免疫相关性肺炎临床诊断依据较充分，但明确的病理学诊断仍需行组织活检。
2.本案例的临床决策是否得当？
临床上免疫相关性肺炎与肺部感染较难鉴别，故而指南中建议对于G2及以上患者早期行激素联合抗感染的治疗方案，尤其对于肺部基础较差的患者，二者联合非常重要。在该例免疫相关性肺炎诊治过程中，早期即行支气管镜检查并完善真菌、细菌、病毒及不典型病原学的送检，对病情进行了快速准确的判断，积极给予生命支持及广谱抗感染治疗，同时根据指南推荐给予甲泼尼龙2mg/（kg·d）冲击治疗并逐渐减量，并停止后续免疫治疗。患者经上述治疗，无论是主观症状还是客观影像学均取得了明显效果，临床决策得当。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
该患者在首次发生免疫相关性肺炎时，按照ESMO及ASCO临床指南给予甲泼尼龙2mg/（kg·d）治疗，积极完善病原学检查，早期经验性给予抗感染治疗。但根据指南推荐，当病情控制后，皮质类固醇逐渐减量时间最好达到6周或以上。而该患者首次病情控制出院后，激素减量时间过短，疗程不足，导致了行1个周期化疗后肺炎复发。这提醒大家，对于发生过免疫相关性肺炎的患者，再次重启抗肿瘤治疗时一定要充分评估。在临床治疗规范的基础上，对于病情、用药复杂的患者，尤其是老年患者群体，要做好随诊及随访，及时沟通，避免出现此类因停药过早导致病情反复的情况发生。
纵观本案例，临床决策、抗肿瘤及并发症治疗得当，但仍有以下方面需要进一步思考：
1.本案例患者，既往有长期大量吸烟史，基线评估时否认有长期慢性咳嗽、咳痰病史，而胸部影像学提示双肺肺气肿，肺间质改变，末次住院时查肺功能支持慢性阻塞性肺疾病诊断。因此，该患者间质性肺炎可能并不单纯因免疫治疗导致，首次发病时是否存在慢性阻塞性肺疾病急性加重的可能？此类情况如何更好地进行鉴别？
2.免疫相关性肺炎诊断缺乏特异性标准，与肺部感染较难鉴别，临床指南中建议对于G2及以上患者早期行激素联合抗感染的治疗方案，故而发生免疫相关性肺炎的患者大多涉及激素甚至免疫抑制剂的使用。那么在免疫相关性肺炎好转后，何时重启免疫治疗或化疗较为合适？根据ESMO指南推荐，对于G1～2级肺炎患者，建议在甲泼尼龙减量至10mg/d或更小量时再次引入免疫检查点抑制剂的治疗。对于G3～4患者来说，免疫治疗已彻底停用，肺炎病程中激素使用量较大、疗程较长，机体处于免疫抑制状态，何时重新开始化疗，使得治疗风险较小的同时获益最大化，是临床医生需要面临的新的挑战。
尽管ICIs在一定程度上提高了抗肿瘤效应，且总体耐受性良好，但患者仍然会发生严重甚至危及生命的不良反应。及时发现并给予相关补救措施对于改善恶性肿瘤患者的预后具有重大意义。一方面，对存在潜在的ICIs类药物相关毒性的人群做好基线评估，谨慎用药；另一方面，在治疗开始前即对患者进行充分的宣教，告知患者及时沟通，一旦出现严重不良反应，积极进行多学科综合诊治；此外，irAEs发生后糖皮质激素的使用对肿瘤的潜在影响有待进一步探讨，寻找有意义的预测irAEs发生的生物标志物同样是肿瘤免疫治疗面临的另一挑战。
【摘要】 1例65岁男性Ⅳ期肺腺癌患者， EGFR 基因19外显子突变。患者自行先后予盐酸埃克替尼、阿法替尼、奥西替尼、紫杉醇+顺铂、卡博替尼、厄洛替尼等多线靶向及化疗，疾病进展后，行抗PD-1抗体+吉西他滨治疗1个周期，出现咳喘，胸部CT检查考虑为2级免疫相关性肺炎，予以泼尼松口服后，症状好转，胸部CT提示肺部渗出灶吸收，减量行抗PD-1抗体+吉西他滨治疗1个周期。患者咳嗽、咳痰伴气喘明显，活动后明显，活动耐力下降。胸部CT提示左肺磨玻璃样改变，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。诊断上首先考虑为4级免疫相关性肺炎，真菌性及细菌性肺炎不能排除。予甲泼尼龙冲击治疗+广谱抗生素+呼吸支持治疗，患者病情胸部CT进展，咳喘无改善，改以英夫利西单抗治疗后，患者症状及胸部CT均有明显改善，血氧饱和度改善。但最终因重症并严重肿瘤负荷，患者呼吸衰竭死亡。
患者，65岁，男性。因“右肺腺癌免疫治疗后14d，咳嗽、气喘1个月”入院。患者2013-09-24行“右肺上叶切除+淋巴结清扫术”，术后病理：腺癌；基因检测示 EGFR 基因19外显子突变。患者先后自行选择埃克替尼、紫杉醇+顺铂、阿法替尼原料药、奥西替尼原料药、培美曲塞+奥沙利铂、原料药3759、卡马替尼原料药、卡博替尼原料药、阿昔替尼、布吉他滨多线治疗。于2018-10-26予抗PD-1抗体+吉西他滨治疗1个周期，1周后患者出现咳嗽、咯血、气喘，复查胸部CT不排除免疫性肺炎的可能，予泼尼松口服治疗后气喘好转。再予以减量抗PD-1抗体+吉西他滨1个周期。再次出现咳嗽、咳痰伴气喘明显，活动后明显，活动耐力下降，血性痰。服用泼尼松治疗3d，症状无改善，血气分析：pH 7.55，血氧分压（partial pressure of oxygen，PO 2 ）45mmHg，血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PCO 2 ）28mmHg，HCO 3 - 24.5mmol/L，SpO 2 87%，吸入气中的氧浓度分数（fraction of inspiration O 2 ，FiO 2 ）% 29%。胸部CT：①右侧胸腔术后改变，较前相似，右侧胸膜增厚伴少量胸腔积液较前改善。②右肺致密实变影，范围较前相似。
高血压病史2年余，最高血压170/100mmHg，平日口服苯磺酸氨氯地平5mg 1次/d，血压控制可。其余无特殊。
一般情况较差，ECOG评分为3分，SpO 2 85%，右下肺叩诊实音，右肺呼吸音低，双肺可闻及痰鸣音。右侧胸肋部可及长约12cm陈旧瘢痕，愈合良好。其余无特殊。
（1）右肺腺癌术后复发转移，化疗靶向治疗后进展，免疫治疗（ⅣB期），两肺转移。
（2）免疫相关性肺炎；Ⅰ型呼吸衰竭；高血压。
（3）外周血基因检测示： EGFR 基因：p.745_750del非移码缺失突变， EGFR 基因：p.T790M突变， EGFR 基因：p.C7975顺式突变（2018-04）。
第一阶段：首次免疫性肺炎诊治过程
患者于2018年11月初患者出现咳嗽、咯血、气喘，于当地医院复查胸部CT，示肺部结节病灶较前退缩，肺部多发磨玻璃影，考虑为免疫相关性肺炎2级。予泼尼松50mg口服（按每5d减量为25mg，5d后减量为10mg，5d后停药）治疗后气喘好转。复查胸部CT示斑片影吸收明显。
第二阶段，第二次免疫肺炎诊治过程（耶氏肺孢子菌肺炎不能排除）
考虑患者免疫相关性肺炎好转，咳嗽、气喘症状基本消失，胸部CT提示斑片影吸收明显，口服糖皮质激素已停用。2018-12-10患者复查胸部CT示：与2018-11-19片比较：右肺致密实变影，范围较前相似。心脏彩超示：轻度主动脉关闭不全。予以减量抗PD-1单抗+吉西他滨1个周期。再次出现咳嗽、咳痰伴气喘明显，活动后明显，活动耐力下降，血性痰。血常规+CRP：白细胞3.98×10 9 /L，淋巴细胞比率12.62%，CRP 101.39mg/L。胸部CT：肺癌术后，两肺炎症。痰培养：正常。
考虑患者处于免疫相关性肺炎4级，改进的医学研究委员会（modified medical research council，MMRC）呼吸困难评分4分。2018-12-25予以哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星抗感染，甲泼尼龙160mg 1次/d静脉注射。2018-12-28患者气喘加重，指脉氧下降至50%。予以高流量吸氧（60L/min），并更改方案为甲泼尼龙240mg静脉推注，予美罗培南+利奈唑胺+卡泊芬净抗感染治疗。患者气喘低氧状态无明显改善，高流量吸氧状态下指脉氧90%；
2019-01-04接受英夫利西单抗200mg静脉滴注1次，患者气喘改善，可行高流量吸氧及鼻导管吸氧交替使用，指脉氧可维持在92%左右，于2019-01-08改用鼻导管吸氧，氧流量在5～7L/min，指脉氧可维持在94%左右。MMRC 3分，复查胸部CT平扫提示肺部渗出灶吸收（图2-2-14）。家属诉未再使用英夫利西单抗治疗。
图2-2-14 胸部CT影像结果前后比较
A.2018-12-26胸部CT平扫：肺癌术后，两肺炎症；B.2019-01-08胸部CT平扫：斑片影明显吸收，部分新发。
2019-01-16起出现痰黏难以咳出，肺部痰鸣音，气喘加重，痰培养：屎肠球菌。家属放弃进一步治疗，于 2019-01-22死亡（图2-2-15）。
图2-2-15 患者整体治疗过程回溯
在化疗+免疫联合治疗过程中，出现治疗相关不良反应时首先需判断是化疗还是免疫治疗引起。免疫性肺炎是指在患者接受免疫检查点抑制剂治疗后，出现呼吸困难和/或其他呼吸体征/症状（包括咳嗽和活动后气短等），胸部影像学出现新的浸润影，临床除外新的肺部感染或肿瘤进展。患者在使用免疫治疗后，出现咳嗽、咳痰、气喘等症状，这与肺癌、肺部感染等出现的呼吸道症状相类似。此时需要通过胸部CT等检查，综合判定。患者无发热、脓痰等感染征象，结合其临床症状表现、影像学表现及使用免疫药物治疗病史，参考ESMO临床实践指南，患者可判定为2级肺炎。根据相关意见，2级毒性即建议类固醇激素治疗，本例患者予初始剂量1～2mg/（kg·d）糖皮质激素治疗，予以泼尼松50mg口服后，患者症状改善，影像学提示斑片影吸收明显。提示第一次免疫性肺炎治疗满意。
在患者免疫性肺炎症状缓解，疗效满意，胸部CT提示斑片影吸收明显，基本恢复用药前影像学基线水平，专科医生与患者本人及家属商议后，再次使用“抗PD-1抗体+吉西他滨”治疗方案。此后患者再次咳嗽、咳痰、气喘，口服“泼尼松”后症状无改善。复查胸部CT提示两肺多发斑片影，与发生第一次免疫性肺炎胸部CT相比较，斑片影明显增多。其患者存在Ⅰ型呼吸衰竭，氧合指数低。
结合其再次使用免疫治疗后出现类似的呼吸道症状及类似的胸部影像学表现，此时首先考虑为再次出现免疫性肺炎。参考ESMO临床实践指南，患者可判定为4级肺炎。根据予剂量3～4mg/（kg·d）糖皮质激素治疗，以甲泼尼龙琥珀酸钠160mg 1次/d静脉滴注，患者症状无改善，呼吸衰竭加重，增加甲泼尼龙琥珀酸钠剂量至240mg，患者症状仍无改善，且出现呼吸衰竭进一步加重，需要使用经鼻高流量氧疗。沟通后，依据ESMO临床实践指南，结合药物说明书对相关不良反应的处理意见，与家属充分沟通，予以购买英夫利西单抗治疗。经治疗后，患者可以脱离高流量氧疗，改以鼻导管吸氧，其气喘、胸闷症状也明显改善，复查胸部CT提示斑片影较前明显吸收。
在治疗方案选择上，由于患者肺炎病情凶险，考虑预后可能不佳，因此在使用激素冲击治疗的同时，及时予广覆盖治疗，即抗生素（细菌、真菌）+激素+生命支持治疗。而目前的CSCO、ESMO等指南也建议在免疫性肺炎在激素治疗的同时需要警惕肺孢子菌及其他细菌感染。
免疫相关性肺炎的影像学表现类型较多，弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影。该患者的表现以斑片影为主。
本例患者在使用激素治疗无效，改用英夫利西单抗治疗一度好转情况下，后续发生咳嗽、咳痰症状，并最终因呼吸衰竭死亡。需要关注以下问题：
1.本案例的病因是什么？
本案例诊治过程中，患者两次使用免疫治疗后出现类似的症状表现及影像学表现，提示其免疫性肺炎诊断是成立的，且在首次肺部不良反应发生时使用激素治疗及第二次再次发生肺部不良反应是使用英夫利西单抗治疗后，其临床症状及影像学均有改善，也可以印证免疫性肺炎的正确。因患者家属后续态度不再积极，相关检查无法进行，无法明确其使用英夫利西单抗治疗后一度好转的情况下再次出现病情的反复，那么有没有合并其他病原菌的感染呢？或者有没有肿瘤的进展呢？
2.本案例的临床决策是否得当？
在本例中，两次免疫相关性肺炎诊治过程中，对病情的判断比较快速准确，根据相关指南及患者具体情况提供治疗方案，且效果满意。在第二次免疫性肺炎的治疗过程中，及时予抗生素（细菌、真菌）+激素+生命支持治疗。同时及时使用了英夫利西单抗，虽结局不佳，但决策及执行过程无明显过错。本案例在不良反应恢复至1级后，重启免疫治疗，可能会再次加重或重新诱导出免疫治疗相关的不良反应。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
免疫性肺炎虽然发生率及致死率较低，但其起病隐匿，症状及影像学表现均无特异性。临床中需要与肿瘤进展、肺部感染等相鉴别。需要结合病史、胸部CT、血液检查及症状体征综合判断，并根据不同病情分级，给予相应的治疗。对于2级以上的免疫性肺炎，激素往往是首选药物，必要时可以联合免疫抑制剂。这些药物的使用，极易并发感染，一旦并发感染，病情可异常复杂，预后不佳，需要临床医生充分重视，在使用激素治疗的同时，结合患者状况，选择性地使用广谱抗生素治疗。本案例，患者第二次再使用激素后，疗效不佳，改以英夫利西单抗后，其症状及影像得到改善，提示免疫抑制剂联合应用，如激素与英夫利西单抗联用，可有效控制免疫相关不良反应。但后续并发的重症感染并继发死亡的风险，也值得广大一线临床医生高度关注。
本案例前期对于肿瘤的治疗，为患者家属自行通过查阅资料及与其他病友交流后制订的方案，用药繁多杂乱，但在当时的条件下，这些治疗也是无可厚非的。因治疗时间长，辗转两地，很多影像资料不能留下，破坏了病例的完整性。后期的免疫治疗及不良反应的处理，对临床的诊治有一定的指导意义：
1.对于出现了免疫相关不良反应的患者，何时重启免疫治疗？虽然目前指南中给出了对于2级以下不良反应，经治疗后恢复基线水平后可再次使用免疫治疗的建议。但临床实践的确有与之相左之处，本案例就是一个很好说明。因而，如何进一步细化重启免疫治疗的标准，及评估重启免疫治疗后的患者获益水平，是未来免疫治疗中需要积极关注及研究的课题。另外，重启免疫治疗，是否会再次加重或重新诱导出免疫治疗相关的不良反应，这是再挑战免疫治疗必须要考虑的，并需要与家属反复沟通确认，告知风险。另外免疫治疗的剂量并没有类似于化疗药物一样，出现不良反应去减量。
2.对于再次出现免疫相关不良反应的患者而言，可否直接选用免疫抑制剂如英夫利西单抗等药物，以尽早抑制过强的免疫应答反应，给患者带来更多的临床获益。这是在今后的治疗中需要迫切关注的一个话题。
3.对于比较严重的免疫性肺炎（≥ 3级），气管镜检查的早期介入会不会带来更好的临床获益？通过肺泡灌洗液的NGS检查，以尽快明确有无合并细菌、耶氏肺孢子菌等相关感染证据，以给予精准的抗感染治疗。而呼吸支持治疗早期介入对于患者肺功能的修复有重要的作用。
4.本例患者为EGFR敏感突变型患者，出现多线耐药后，使用免疫制剂，要密切观察随访，避免单药使用抗PD-1抗体出现超进展。
这些问题都尚待解答。同时也警示在处理irAEs的过程中，需要密切观察患者症状，结合相关理化检查，综合评估，必要时尽早调整治疗方案，以带给患者更大的临床获益。
肺癌的免疫治疗，与传统的放化疗治疗相比较而言，其不良反应较小，且疗效显著，近年来，受到越来越多肺癌患者的青睐。但免疫性肺炎等不良反应仍需引起重视。虽然其发生率及致死率较低，但在临床工作中仍需重视。若严重的不良反应发现不及时、处理不得当，或出现合并感染时，患者致死风险大大升高。而其发病隐匿，无特异性的临床表现，会导致对该病的发现延迟。在临床中，对于免疫性肺炎，需要注意以下方面：第一，对于合并有慢阻肺、间质性肺病患者谨慎使用免疫治疗。第二，做好基线评估，在使用前与家属充分沟通，告知其潜在的毒性风险。第三，做好密切随访，充分发挥家属监控患者病情的主动性。第四，分级别进行管理。对于激素使用的剂量、疗程以及免疫抑制剂使用时机做出正确选择。
【摘要】 1例41岁女性ⅠA3期右肺腺癌患者，术后规律复查CT提示左下肺后基底段新增磨玻璃小结节持续增大。随后由于双肺多发结节参加临床试验，先后予抗PD-1抗体治疗4个周期后，复查胸部CT示左下肺后基底段磨玻璃影结节同前，影像学考虑早期肺癌可能性大，予全麻下行VATS单孔左下肺楔形切除，病理提示：微浸润性腺癌；右下肺胸膜下多发实性结节较免疫治疗前增大，影像学考虑为转移瘤，临床考虑为免疫相关性肉芽肿性炎，建议随访。患者要求术后定期随访。半年后复查胸部CT示右肺多发性实性结节和磨玻璃结节较前缩小。
患者，女性，41岁。因“肺癌术后3年余，发现右下肺结节1个月余”至我院就诊。患者于2015-11-13行“右下肺癌根治术”，术后病理提示肺浸润性癌，分期pT1cN0M0。后口服盐酸埃克替尼片半年，并进行6次自体细胞免疫疗法（cytokine-induced killer，CIK）免疫细胞治疗。2019-06-21胸部CT示左下肺后基底段结节较前增大（7mm），右剩余肺胸膜下、肺下部、左上肺尖后段、前上纵隔多发结节影大致同前。患者于2019-07入组一项探讨PD-1抗体sintilimab对多发磨玻璃结节的早期原发肺癌患者疗效的单中心、前瞻性、干预性研究。
2011年因中耳炎致鼓膜破裂曾行“双耳鼓膜修补术”（具体不详），2014年在某医院行“子宫平滑肌瘤切除术+输卵管切除术”。其余无特殊。
一般情况良好，ECOG评分为0分，其余无特殊。
（1）右下肺浸润性腺癌（pT1cN0M0 ⅠA3期）。
（2）免 疫 组 化：CK7（+）、TTF-1（+）、ERCC1（+++）、BRCA1（-）、RRM1（+）S（-）、β-tubulin-3（灶 +）、CD34血管（+）、ALK（-）、ALK 阴性对照（-）、PI3K（++）、C-met（+++）、ROS1（灶 +）。
（3） EGFR 基因19号外显子序列缺失突变， KRAS 基因无突变。
患者于2019-07-30至2019-09-30予抗PD-1抗体4个周期。期间复查胸部CT均示左下肺后基底段结节同免疫治疗前无明显变化。2019-10-23患者行电视胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery，VATS）单孔左下肺楔形切除，术后病理提示微浸润性腺癌。但是右剩余肺下部、胸膜下多发实性结节较免疫治疗前增大（图2-2-16）。且患者手术切口见肉芽肿增生性瘢痕生长。
患者右下肺癌根治术后两年复查胸部CT示右剩余肺下部胸膜下多发实性结节同前。2019-07患者入组临床研究，2019-09-09、2019-10-11复查胸部CT均示右剩余肺下部胸膜下多发实性结节较免疫治疗前增大，影像学考虑为转移瘤，但结合患者临床特征及影像学结果，临床诊断上考虑患者右剩余肺下部胸膜下多发实性结节可能为免疫药物相关性肉芽肿性炎，建议随访。2019-06-19胸部CT示右剩余肺下部多发结节较前缩小（图2-2-17）。
当肺部出现结节时，首先要判断结节的性质，结节的鉴别范围广泛，包括肺癌、肺炎、肉芽肿性病变及一些良性肿瘤。目前，高分辨率CT主要通过结节的密度、形态、大小及生长速度做出初步判断，但其诊断效果并不完全理想，存在一定的错误。
本例患者曾有溺水病史、早期肺癌手术史、免疫治疗病史，患者术后规律复查，CT均示双肺多发磨玻璃或实性结节，性质未明。患者左下肺后基底段磨玻璃结节持续增大，经入组临床试验行免疫治疗后无明显缓解，影像学考虑可能为早期肺癌。患者右肺下叶胸膜下多发实性结节多年无进展，既往考虑为肉芽肿性炎，本次行免疫治疗后结节较前增大，影像学考虑为转移瘤可能性大。目前首先要面临的问题是患者肺部结节的性质。若结节性质为恶性，早期手术治疗可有效改善患者预后，继续随访可能使肿瘤进展。若结节性质为良性，进行手术可能会对肺组织造成一定的损伤，加重患者的负担。综合以下考虑：
图2-2-16 胸部CT右剩余肺下部胸膜结节变化
A.2019-07-09基线评估：右剩余肺下部胸膜见多个实性结节；B.2019-09-09、2019-10-11评估：右剩余肺下部胸膜见多个实性结节较前增大。2020-06-19评估：右肺下叶胸膜见多个实性结节缩小。
图2-2-17 患者整体治疗过程回溯
（1）患者曾有溺水病史，不排除双肺多发结节由溺水引起。
（2）患者既往有早期肺癌手术史，早期肺癌患者术后出现双肺多发转移概率较少。
（3）患者右剩余肺下部胸膜下多发实性结节行免疫治疗前多年无进展。
（4）患者体表手术瘢痕见新的肉芽肿性组织增生。特别是行免疫治疗后患者手术瘢痕见新的肉芽肿增生，临床认为右肺下叶胸膜下多发实性结节可能为免疫药物所致的肉芽肿性增生，建议随访。磨玻璃结节恶性的可能性较高，患者经免疫治疗后左下肺后基底段磨玻璃结节无明显缓解，综合患者风险获益，予左下肺楔形切除。临床上对于肺结节性质的判断，应结合患者临床表现、癌症风险以及CT检查结节特征进行综合分析，以实现肺癌等恶性结节的早期诊治，同时减少肺部良性结节的医疗资源浪费，缓解患者的焦虑情绪和经济负担。
既往曾报道过1例伊马替尼治疗小肠间质瘤继发肺部淋巴瘤样肉芽肿的病例，但免疫药物所致肺部肉芽肿性炎临床缺乏足够的认识。肉芽肿性炎是由巨噬细胞增生和浸润构成的边界清晰的结节，发病原因多由病原微生物或异物引起。本例患者经免疫治疗后，右肺下叶胸膜下多发实性结节较前增大，易让人误判为恶性病灶或疾病进展，影响肿瘤药物的疗效评价。结合本例患者，以下问题值得进一步关注与学习：
1.本案例诊断有无金标准，有无诊断上技巧、难点，容易误诊的情况是哪些？
本案例诊断的金标准是病理检查。本例患者主要依靠CT的影像学结果，诊断难点在于CT拟诊的准确率有所欠缺，不能对结节性质做出准确的判断。当经免疫治疗后肺部结节增大，易误诊为恶性病灶或疾病进展。另一方面，目前临床上针对免疫药物对肉芽肿病变的认识较少，进一步影响准确判断。
2.本案例的临床决策是否得当？
患者左下肺后基底段磨玻璃结节持续增大，经免疫治疗后无明显变化，性质不明，影像学考虑可能为早期肺癌，基于目前的诊疗水平、患者病史、手术风险和获益考虑，行手术切除治疗是正确的。患者右肺下叶胸膜下多发实性结节多年无进展，本次行免疫治疗后结节较前增大，临床医生结合患者左侧肺叶术后病理及影像学特点，临床考虑患者免疫药物所致肉芽肿增大可能性大，予继续随访，此临床决策是正确的。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
治疗前需充分了解患者病情发展变化及了解免疫药物相关的毒性，对患者新发或增大结节，存在结节为免疫相关性肉芽肿的可能，不可断定为恶性或者进展病灶，应结合患者临床特点、影像学检查、血清学肿瘤指标等进行评估，采取有效的下一步措施。
结合本案例的抗肿瘤过程、临床决策、影像学特点及手术治疗均无可厚非。本例患者经免疫治疗后肺部结节较前增大，目前机制尚不清楚，可能是与免疫药物刺激成纤维细胞增生及炎症细胞浸润有关。以下方面值得进一步探究：
1.免疫药物相关所致的肉芽肿性炎为良性病变，国内外报道较少，且与传统认知中的肉芽肿性炎不一致。免疫药物相关所致的肉芽肿性炎的病因机制、影像学表现、病理特征、血清学检查特点及诊断与鉴别诊断需进一步探究来提高认识水平，避免误诊为恶性病灶或肿瘤进展。
2.传统的影像测量方法不能准确地反映肿瘤的微观变化，不能对肿瘤进行准确定性，医学影像分析需从传统的医生主观判断向精准定量定性分析模式转化，并融合基因检测、影像组学、人工智能等新技术，来降低诊断误差。
对于irAEs，以下方面需注意。第一，对于存在肺部结节患者，需联合影像学和临床表现、血液检查、基因检查结果，综合评估结节的良恶性，针对不同患者行个体化治疗。第二，本案例中患者经免疫治疗后罕见出现结节增大，给临床诊断增加一定的难度。临床工作中应注意确定新增或增大病灶的良恶性，注意鉴别真性进展、假性进展或免疫相关的肉芽肿性炎等其他病变。第三，当结节性质难以鉴别时，临床医生需要通过不断的经验积累以正确评估结节的良恶性以及肿瘤的免疫治疗效果，以便更好地做出下一步抉择，继续免疫治疗、手术，或者考虑其他方案。第四，必要时组织活检及频繁的影像学检查可进一步协助肺部结节性质的诊断，不仅可以避免对患者错误的诊断和治疗，还可以指定更加准确和更富个体化的治疗方案。
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