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【摘要】 1例48岁女性患者，确诊晚期黑色素瘤，三线治疗予特瑞普利单抗联合阿帕替尼方案，2个周期后，出现全身皮肤皮疹、脱屑伴瘙痒，遂暂停免疫治疗，完善皮肤活检，病理显示扁平苔藓，予以复方甘草酸苷片（美能）、盐酸西替利嗪、糖皮质激素治疗后皮疹有所好转，激素逐渐减量至停药。患者扁平苔藓皮疹完全好转，仍存在白癜风样改变。
患者，女性，48岁。2015-06-07发现左颞包块。术后病理：恶性黑色素瘤，术后随访。1年后再次出现左颞肿块，手术病理：颞肌皮下恶性黑色素瘤。2018-05-31 B超示左侧腮腺内多发低回声，左侧下颌下腺旁低回声，2018-06-05正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）-CT显示：左侧头皮下恶性黑色素瘤，局部软组织增厚，荧光脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）代谢增高，左侧腮腺两枚结节，左侧颈部淋巴结，两肺散发结节，肝脏多发混杂密度，左侧股骨头坏死，考虑为转移。2018-06-07至2018-09-22行6个周期卡铂+紫杉醇联合阿帕替尼一线治疗，评估无进展生存期（progression-free survival，PFS）为4.8个月。行替莫唑胺+阿帕替尼二线治疗，PFS为 2个月。
既往史无特殊。否认肿瘤相关家族史。
体格检查：功能状态（performance status，PS）评分为1分；左颞部见片状恶性黑色素瘤样病变，局部软组织肿胀，左侧腮腺两枚结节，左侧颈部淋巴结，大者约1.5cm×1.5cm大小，质硬，其余无阳性体征。
入院诊断：（左颞部）恶性黑色素瘤（cTxN3cM1c，Ⅳ期，皮肤型，BRAF-V600E野生型）。
2019-03-05予以特瑞普利单抗240mg联合阿帕替尼250mg方案三线治疗，2个周期后患者主诉口腔溃疡明显，双下肢水肿，考虑为口服阿帕替尼导致，非免疫相关不良反应，暂停口服阿帕替尼，行肾功能、尿常规等检查，未见明显异常，6d后患者口腔溃疡好转，双下肢水肿较之前消退。2019-04-23行第3个周期治疗，复查评估疾病稳定。共治疗8个周期，2019-11复查CT评估疾病进展（progressive disease，PD），PFS 为8个月，后口服安罗替尼。
2019-05-25患者主诉再次出现口腔溃疡且症状明显，合并全身皮肤皮疹脱屑明显（图2-1-1），皮疹覆盖面 ≥ 30%体表面积（body surface area，BSA），皮疹无合并疼痛，无黏膜受累，遂入院给予对症治疗。排除全身过敏反应，考虑为免疫相关不良反应，irAEs 3级，暂停免疫治疗，予复方甘草酸苷片（美能）+硫代硫酸钠减轻皮肤反应，口服抗组胺药物盐酸西替利嗪10mg/d，口服泼尼松0.5mg/（kg·d），躯干外用卤米松软膏，皮肤表现略有好转（图2-1-2）。2019-05-27行皮肤活检，病理显示扁平苔藓（图2-1-3）。2019-05-27患者皮疹无明显好转，改为静脉注射甲泼尼龙1mg/（kg·d），继续口服西替利嗪10mg/d，复方甘草酸苷片+硫代硫酸钠减轻皮肤反应，躯干外用卤米松软膏。2019-06-04患者皮疹好转，恢复至2级，停静脉注射甲泼尼龙，改为口服甲泼尼龙片10mg 2次/d，继续口服抗组胺药物西替利嗪10mg/d，复方甘草酸苷片+硫代硫酸钠减轻皮肤反应，躯干外用卤米松软膏。2020-06随访，患者扁平苔藓皮疹已好转，皮肤呈白癜风样改变（图2-1-4）。
回顾本案例，患者患有Ⅳ期皮肤型恶性黑色素瘤，使用抗PD-1单抗三线治疗2个月后出现免疫性皮炎，irAEs 3级，遂暂停免疫治疗，完善皮肤活检，病理显示扁平苔藓。暂停免疫治疗并予激素治疗后，患者皮疹好转，对于3级免疫性皮炎的处理相对及时、合理，避免了免疫治疗导致的不可逆性毒副作用。
图2-1-1 皮疹，脱屑明显，皮疹覆盖面≥30% BSA
图2-1-2 口服盐酸西替利嗪10mg/d、泼尼松0.5mg/（kg·d），躯干外用卤米松软膏后，皮疹略有好转
图2-1-3 皮肤活检提示扁平苔藓
图2-1-4 扁平苔藓恢复，皮肤呈白癜风样改变
国内外众多临床研究奠定了抗PD-1单抗在晚期转移/不可切除黑色素瘤的一线治疗领导地位。PD-1受体抑制剂所特有的irAEs，虽然总体发生率比较低，但可导致严重甚至致命性的后果。国内外各大指南都对irAEs的判定及治疗有详细描述。皮肤毒性是ICIs治疗最常见的不良反应，大多数皮肤irAEs是低级别、可控的，少数患者可能会出现危及生命的剥脱性皮肤反应。斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和银屑病（牛皮癣）发生率较低。皮肤毒性发生时间可以从治疗开始后的数天到数个月内出现，一般在治疗早期出现，中位时间约为治疗后5周，也可发生在治疗数天或数周。少部分患者发生较晚。irAEs以1/2级为主，3/4级少见。皮疹（斑丘疹和苔藓样皮疹）、瘙痒和白癜风最为常见，白癜风多见于黑色素瘤患者。其他还可以表现为银屑病、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）、大疱性类天疱疮和皮肤毛细血管增生症（cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP）。一项关于PD-1单抗相关皮肤毒性与晚期黑色素瘤预后相关性的回顾性结果显示，发生白癜风的患者预后最好，皮疹次之，发生瘙痒的患者预后较差；PD-1单抗治疗3个月后发生皮肤irAEs的患者，生存期更长；全身接受低剂量皮质醇类激素治疗［泼尼松0.5mg/（kg·d），d1～d7］未明显影响预后。
皮肤irAEs的分级管理总体方案为：对症抗过敏药物+专科治疗+皮质类固醇治疗+停药，对于有些顽固性瘙痒可尝试使用阿瑞匹坦（个案报道）。分级治疗方案如下：Ⅰ级不良反应（adverse effect，AE）推荐治疗方案：继续免疫治疗，对症抗过敏药物治疗+皮质类固醇药物外用。Ⅱ级AE推荐治疗方案：视患者情况考虑暂停免疫治疗，对症抗过敏药物治疗+皮质类固醇药物外用+皮质类固醇静脉注射［0.5～1mg/（kg·d）］。Ⅲ级AE推荐治疗方案：暂停免疫治疗，对症抗过敏药物治疗+皮质类固醇药物外用 + 皮质类固醇静脉注射［0.5～1mg/（kg·d）或2mg/（kg·d）］。对于任何3 级皮肤毒性症状，应积极治疗。疑似Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）、表现为表皮坏死及剥脱的严重黏膜皮肤反应的患者，应立即住院治疗，并行全身免疫抑制治疗。当出现以下情况时，需立即转皮肤科治疗：患者皮肤出现覆盖面 ≥ 1% BSA的水疱，皮疹伴黏膜受累，皮疹覆盖面积 ≥ 30% BSA，皮疹合并疼痛（无论是否有水疱，但带状疱疹除外）。2级皮肤毒性可以继续免疫治疗。如果出现症状，可予以口服泼尼松 0.5～1mg/（kg·d），或静脉甲泼尼龙治疗，静脉起始量 0.5～1mg/（kg·d）。如果症状在2～3d内无改善，增加激素至2mg/（kg·d）。一旦症状恢复至1级或以下，予以4～6周激素维持治疗，同时使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。3级应暂停免疫治疗，考虑静脉使用激素。
ICIs治疗相关的皮肤毒性管理分级见表2-1-1。
表2-1-1 ICIs治疗相关皮肤毒性管理分级
【摘要】 1例36岁男性患者，因确诊原发性肝细胞肝癌伴两肺多发转移，予以卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗1个周期后，患者出现全身红斑丘疹，进行性加重。考虑为重度免疫相关性皮肤毒性，予以糖皮质激素治疗后好转。
患者，男性，36岁。因“上腹部饱胀不适2个月余”到当地医院就诊。
慢性乙型肝炎病史10余年。
一般情况良好，美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为1分，无阳性体征。
（1）上腹部增强CT（2020-05-16，外院）：
肝脏多发占位，门静脉右支充盈缺损，考虑为肝癌伴门静脉癌栓形成；肝门部多发淋巴结肿大；肝硬化、脾大、门静脉高压；右肾小结石。
（2）胸部CT平扫（2020-05-20，本院）：
两肺多发实性结节，转移可能性大；考虑为两下肺炎症，VP-RADS2类；两侧胸腔少量积液。
（3）肿瘤指标（2020-05-19，本院）：
甲胎蛋白24 470.0ng/mL。
（4）乙型肝炎检查（2020-05-19，本院）：
乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性，乙型肝炎e抗体（hepatitis B e antibody，HBeAb）阳性，乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）阳性。乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）指标在正常范围。
（5）肝穿刺病理（2020-05-24，本院）：
恶性肿瘤，倾向肝细胞肝癌。
（1）原发性肝细胞肝癌（cT4N1M1，ⅣB期），肝内、门静脉、肝门部淋巴结及两肺多发转移。
（2）慢性乙型肝炎、肝硬化。
2020-05-26予卡瑞利珠单抗200mg治疗，2020-05-29口服索拉非尼400mg 2次/d靶向治疗，同时口服“恩替卡韦”抗乙型肝炎病毒治疗。
2020-06-06患者出现腹部细小红斑丘疹，伴瘙痒，未在意。2020-06-07患者全身皮肤出现多发红斑丘疹，部分融合，到当地医院就诊，考虑为药物过敏，予以地塞米松5mg静脉推注，葡萄糖酸钙1.0g静脉滴注，治疗3d，皮疹无好转。2020-06-10入住我院皮肤科，考虑为药物相关性皮疹，予以停索拉非尼，甲泼尼龙40mg 2次/d静脉滴注，葡萄糖酸钙1.0g 1次/d静脉滴注，氯雷他定、西替利嗪口服。治疗2d后，皮疹继续增多，全身皮疹融合成片，请我科会诊，考虑为Ⅲ级免疫相关性皮疹，根据指南建议甲泼尼龙剂量增加至2mg/（kg·d），3d后皮疹消退，1周后皮疹基本消退（图2-1-5），疗效满意，改为甲泼尼龙60mg口服出院。
图2-1-5 治疗前后皮疹情况
A.2020-06-12（甲泼尼龙40mg 2次/d治疗2d后），全身皮肤见融合成片红斑丘疹；B.2020-06-19（甲泼尼龙60mg 2次/d治疗1周后），皮疹基本消退。
本例患者接受卡瑞利珠单抗+索拉非尼联合治疗，出现皮疹，需判断是靶向药物还是抗PD-1抗体引起的。皮疹是索拉非尼常见的不良反应，多呈粉刺或痤疮样，主要发生在患者的面部、颈部、上肢等皮脂腺分布的部位。患者皮疹初始出现在腹部，后向全身蔓延，并融合成片，不符合靶向药物性皮疹表现，因此判定为免疫相关性皮疹。目前国内还没有针对irAEs的特定分级标准。参考美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（CTCAE）第4版，本例患者可判定为3级皮疹（斑疹/丘疹区域 > 30%全身体表面积）。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）建议，对于3级皮疹使用强效的糖皮质激素，或泼尼松 0.5～1mg/（kg·d），如无改善，剂量可增加至 2mg/（kg·d）。本例患者予初始剂量甲泼尼龙80mg/d治疗2d后，症状无改善并加重，故剂量增加至120mg/d，最终取得满意疗效，目前改口服逐步减量中。
PD-1/PD-L1抑制剂在增强细胞免疫抗肿瘤效应的同时，也产生了特有的不良反应，即irAEs，其中最早出现也是最常出现的不良反应就是各种皮肤毒性。本例患者在使用卡瑞利珠单抗联合索拉非尼治疗后2周内出现重度皮疹，需要关注以下问题：
1.本案例的病因是什么？
本例患者皮疹初始出现在腹部，后向全身蔓延，并融合成片，不符合靶向药物性皮疹表现。临床研究数据表明，免疫检查点抑制剂最快出现皮肤不良反应的时间是2周，与本例患者出现皮疹的时间相符。
2.本案例的临床决策是否得当？
本案例在免疫相关性皮疹的诊治过程中，对病情快速准确地进行判断，根据相关指南建议提供治疗方案并获得了满意的治疗效果。因此，决策及执行过程得当。
3.从本案例中可获得哪些经验及教训？
本例患者发生皮疹初期并未重视，也未向主治医生报告，后迅速发展为重度皮疹伴瘙痒，给患者生活质量带来了不利影响，体现了医务人员对irAEs的认知以及对患者的宣教不足。
免疫检查点抑制剂因其独特的作用机制带来不同于传统抗肿瘤药物的独特不良反应，虽然大多数比较轻微，但若发现不及时、处理不得当，就可能给患者造成严重影响，甚至危及生命。作为肿瘤临床医生，在选择免疫检查点抑制剂治疗时，首先要遵循药物适应证，同时要提高对免疫治疗相关毒性的认识，对irAEs做到早识别、早干预。在治疗开始时即需要对患者进行全面的irAEs教育，告知患者发现疑似不良反应后，应及时向治疗团队汇报。其次，应对irAEs进行分级管理，以对糖皮质激素使用的时机、剂量和剂型进行判断，同时动态评估后续肿瘤治疗方案。纵观本案例，患者发生重度免疫相关性皮疹后，临床决策及治疗结果令人满意，并未给患者带来严重后果。CSCO指南指出，诊断免疫相关性皮肤毒性需要完善皮肤（包括黏膜）检查，排除其他致病因素。对于本例患者来说，临床评估基本可判断为irAEs，但是否必要进一步皮肤活检，活检应在何时进行，值得思考和改进。
【摘要】 1例67岁女性患者，确诊为乙状结肠癌伴转移，多线抗肿瘤治疗后进展，患者签署超适应证用药知情同意书后，予瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗，出现皮疹伴瘙痒，予尿素软膏、激素软膏外用后，症状仍进行性加重，难以入睡。后予激素针剂、抗组胺类药物等治疗，并针对继发感染加强抗感染治疗后好转。
患者，女性，67岁。确诊肠癌伴转移1年余，皮肤瘙痒3d入院。
高血压病史10年余，未治疗，血压监测正常。
ECOG评分为3分，疼痛数字评分（numerical rating scale，NRS）为6分，颜面部肿胀，口唇周围、躯干、四肢皮肤片状红斑，高出皮面，手足皮肤肿胀、皲裂、渗出。其余查体无特殊。
（1）术后病理（2019-04-28，本院）：
乙状结肠溃疡型中分化腺癌伴淋巴结反应性增生。
（2）病理分子分型（2019-07-03，本院）：
KRAS 突变， NRAS 及 BRAF 野生型，微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）型。
（3）全腹部增强CT（2020-04-27，本院）：
左右肝内多发转移瘤，部分较前增大，部分新发；左肝外侧段肝内胆管轻度扩张；腹膜后多发淋巴结肿大，盆腔少量积液；两肺下叶多发小结节（新发），考虑为转移瘤。
（1）药疹、乙状结肠癌伴转移（肝、肺、淋巴结）。
（2）分子病理学特征： KRAS 突变，MSS。
2019-03-29至 2019-06-08，予 SOX［替吉奥（tegafur）+奥沙利铂（oxaliplatin）］方案化疗。在此期间，于2019-04-22行原发灶切除及肝转移瘤手术+射频治疗。2019-06-29疾病进展。
2019-07-01至2019-11-07，予mXELIRI方案（卡培他滨+伊立替康）联合贝伐珠单抗。疗效评价：部分缓解。2019-12-18行肝转移手术及射频治疗。2020-02疾病进展。
2020-02至2020-04，予呋喹替尼。疗效：疾病进展。
2020-04-29，予瑞戈非尼80mg d1～d21 1次/4周联合信迪利单抗200mg 1次/3周。
2020-05-06患者开始出现手足皮肤肿痛、脱皮，逐渐加重，外用尿素软膏、口服西乐葆等，疗效不佳，不能行走。2020-05-07开始出现全身皮疹伴瘙痒，进行性加重，外用地奈德乳膏、口服复方甘草酸苷片等，瘙痒难以忍受。基线皮疹情况见图2-1-6，2020-05-10甲泼尼龙40mg静脉滴注1次/12h，抗感染，同时联合复方甘草酸苷、非索非那定、葡萄糖酸钙、马来酸氯苯那敏等治疗，疗效欠佳。患者入院同时出现高热、肝功能不全，予经验性抗感染、护肝等治疗，疗效不佳，体温上升。组织全院疑难病例讨论，诊断首先考虑为免疫检查点抑制剂相关皮炎、脓毒血症、肝功能不全，予注射用亚胺培南西司他丁钠抗感染，丁二磺酸腺苷蛋氨酸、还原型谷胱甘肽加强护肝，及支持对症治疗，继续激素、止痒等治疗，必要时丙种球蛋白冲击、血浆置换等。患者病情好转，2020-05-16甲泼尼龙减量至60mg/d，并予抗生素降阶梯治疗。皮疹逐渐痊愈（图2-1-7），之后每5d减量20mg，至2020-05-31停用激素。
图2-1-6 2020-05-10患者皮疹情况
图2-1-7 2020-05-19患者皮疹情况
皮肤不良反应是CTLA-4和PD-1抑制剂导致的最常见不良反应，包括皮疹、瘙痒和白癜风。皮肤毒性常发生在治疗早期，治疗后数天或数周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月后。在酪氨酸激酶抑制剂与免疫联合治疗过程中，若出现治疗相关不良反应，需判断与酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗的相关性。
本例患者同时伴有高热、肝功能不全等表现，从一元论角度出发，还需考虑败血症、猩红热等。结合CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南（2019）意见，其皮肤毒性不论是皮疹还是瘙痒均为3级，遂停用瑞戈非尼和信迪利单抗，第一时间进行血培养及C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）检查等，予甲泼尼龙 40mg静脉滴注 1次 /12h，及护肝、经验性抗感染、支持对症治疗等处理。疑难病例讨论认为，诊断首先考虑为免疫检查点抑制剂相关皮炎、脓毒血症、肝功能不全。因患者肝功能不全，不考虑使用英夫利西单抗。治疗5d后，患者症状开始缓解，一般状况改善，2020-05-16开始激素逐渐减量，2020-05-31停用激素。
免疫治疗是当今备受瞩目的新兴肿瘤治疗方式，尤其是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破性进展。REGONIVO（瑞戈非尼+纳武利尤单抗）研究更是为微卫星稳定的晚期肠癌患者带来了希望。PD-1受体抑制剂所特有的不良反应即irAEs，虽然总体发生率比较低，但如果临床缺乏足够的认识，可导致严重甚至致命性的后果。
本案例诊治过程中，皮肤毒性可能是瑞戈非尼和信迪利单抗的双重副作用结果。在免疫相关性皮炎诊治过程中，给予及时足量激素、经验性抗感染、护肝、止痒、支持等治疗，急诊查血常规、血生化、血培养以及CRP、IgE检查等；治疗2d时效果欠佳，尤其是体温继续升高，及时组织疑难病例讨论，邀请皮肤科、感染科、临床药学科医生等共同参与诊治，调整治疗，3d后患者症状开始减轻。患者口服呋喹替尼期间出现较明显的手足皮肤毒性表现，之后使用类似药物瑞戈非尼。皮肤毒性应该引起高度重视，在治疗开始时即需要对不良反应有所预判，对患者进行全面的irAEs风险教育，告知其发现疑似不良反应应及时就诊。对于发热等症状，一时难以鉴别时，经验性抗感染治疗是必需的。
相比放化疗等传统治疗手段，免疫治疗的不良反应较小，患者依从性高，但在临床工作中仍需重视。若严重的不良反应发现不及时、处理不得当，有致死风险。而且，随着免疫治疗不断得到广泛使用，会出现超适应证的使用，需充分与患者及其家属沟通。肿瘤临床医生需要注意以下方面：第一，不论是治疗方案的选择，还是不良反应早识别、早干预、规范管理，相关指南是临床日常工作的基石。尊重患者及家属的知情权及选择权，首先推荐有充分循证医学证据的治疗方案。在治疗开始时即需要对患者进行全面的药物不良反应教育，告知患者发现疑似不良反应后，应及时向主管医生汇报。在诊治过程中要重视多学科联合诊治。第二，对既往有过药物不良反应，再次使用同类药物时要高度警惕，除外充分告知，若有可能，提前做好防护工作。第三，在临床实践过程中，感染是肿瘤患者常见并发症，但抗生素对免疫检查点抑制剂的疗效有负性影响，临床使用时需慎重。糖皮质激素及免疫抑制剂对irAEs的处理具有重要作用，首先应对不良反应评估分级，再结合指南，对糖皮质激素及免疫抑制剂使用的时机、剂量调整和剂型进行判断。
【摘要】 1例Lynch综合征家系、晚期结肠癌患者，一线治疗予卡培他滨、贝伐珠单抗联合卡瑞利珠单抗，次日出现背部皮疹伴瘙痒，予糖皮质激素短程治疗后皮疹好转。2周后患者再次出现全身大片红斑伴局部表皮脱落破溃，考虑为3级免疫治疗相关性皮炎，予糖皮质激素+抗生素+外用药物治疗3周余，患者皮损逐步好转。
患者，男性，75岁。2020-04肠镜示结肠癌，组织基因检测结果显示错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR），腹部增强CT示结肠肝曲肠壁占位伴周围多发小淋巴结，左肝转移可能。治疗上，予卡培他滨1 500mg 口服 2次/d d1～d14 +贝伐珠单抗400mg 静脉滴注 d1 +卡瑞利珠单抗200mg静脉滴注d1抗肿瘤治疗，次日患者出现背部皮疹伴瘙痒，当时考虑为药物性皮炎，停用卡培他滨等药物，予地塞米松、氯雷他定对症处理后好转。2020-05-15患者大便培养示艰难梭状芽孢杆菌培养+ A、B毒素阳性，予万古霉素抗艰难梭状芽孢杆菌感染治疗5d并序贯甲硝唑。后患者腹泻、皮疹逐渐好转，于2020-05-26出院。2020-06-01患者因皮疹加重入院。
1998-01-05患者在外院行“乙状结肠癌根治术、乙状结肠直肠端吻合术”，手术顺利，术后未行辅助治疗。有“抑郁症”病史，服用“米氮平15mg每晚1次，佐匹克隆1mg每晚1次”治疗。有输白蛋白血液制品史。
其儿子38岁时（2017-07）确诊胃癌晚期（基因检测为MSS），经手术、腹腔热灌注化疗、多线系统性化疗，化疗+纳武利尤单抗治疗无效。
一弟弟40岁时确诊肠癌，10个月前出现复发转移，免疫组化为dMMR，一线选择卡瑞利珠单抗+XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案（疗效评价不详）。
ECOG评分为3分，消瘦貌，疼痛评分为3分，躯干、四肢大面积红斑疹、局部皮疹处伴有细小水疱，左侧手肘、右侧膝关节内侧处表皮脱落破溃，无明显渗液，伴背部皮肤色素沉着。可触及剑突下10cm及右肋下5cm肿块，质稍硬，活动差，脾肋下未及，移动性浊音（-），肠鸣音3次/min，双下肢轻度水肿。
（1）全腹部增强CT（2020-04-09）：
结肠肝曲肠壁占位伴肝门、腹膜后周围多发小淋巴结，结肠癌复发的可能性大。左肝占位（96mm×85mm），首先考虑为转移，原发待排。乙状结肠轻度强化伴周边渗出，炎性改变？建议复查除外占位。右肾及右侧输尿管积水，建议计算机断层摄影尿路造影（CT urography，CTU）检查。盆腔积液。
（2）胸部CT（2020-04-10）：
两下肺小结节，考虑为炎性；右肺下叶小钙化灶；两肺胸膜下少许炎性灶。
（3）肠镜（2020-04-15）：
结肠癌，结肠多发息肉，结直肠炎症性病变。
（4）肠镜病理（2020-4-28）：
“结肠55cm”大肠黏膜慢性活动性炎；“升结肠息肉”管状-绒毛状腺瘤（低级别上皮内瘤变）。“升结肠隆起”管状-绒毛状腺瘤伴癌变（高分化管状腺癌）。ML20-0164，AL20-0342-03 ：尾型同源框基因 -2（caudal type homeobox 2，CDX-2）（+）、HE（已深切）、Her-2（-）、MLH1（弱 +）、MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（-）。
（5）组织标本ARMS法基因检测（2020-04-30）：
KRAS Gly12Asp突变阳性； NRAS 基因及BRAFV600E阴性。
（6）基因检测组织标本（2020-05-14）：
MLH1 ，chr3：37070348突变率56.95%； MLH1 ，chr3 ：37070411突变率17.27%； MSH6 ，chr2：48030639突变率20.71%； MLH1 ：chr3：37067432突变率10.43%。
①肝曲结肠癌伴肝脏、肝门区及后腹膜淋巴结转移（cT4bNxM1b，ⅣB期） KRAS 突变型，高微卫星不稳定（high microsatellite instability，MSI-H）；②乙状结肠癌术后；③Lynch 综合征。
患者于2020-05-12开始行卡培他滨1 500mg口服2次/d d1～d14 +贝伐珠单抗300mg 静脉滴注d1 +卡瑞利珠单抗200mg 静脉滴注 d1，1次/3周方案治疗。给药次日患者出现全身皮疹伴瘙痒，遂停用卡培他滨化疗。
腹部查体：可触及剑突下10cm及右肋下5cm肿块（2020-04-25），可触及剑突下7cm肿块、右肋下未触及肿块（2020-06-28）。
2020-06-25全腹部CT：结肠癌复查，肝脏、肝门、腹膜后淋巴结转移。①病灶肝门周围淋巴结，最大者短径约8.5mm，对比基线17.3mm，明显缩小；②病灶腹膜后淋巴结，最大者短径约6.9mm，对比基线10.4mm，明显缩小。
患者于2020-06-06入院，见躯干、四肢大面积红斑，皮疹处无疼痛，局部皮疹处伴有细小水疱融合，左侧手肘、右侧膝关节内侧处皮肤脱落破溃，伴疼痛明显，无明显渗液，伴背部皮肤色素沉着，结合病史及皮损病变，首先考虑为肿瘤免疫治疗相关皮肤毒性（图2-1-8A），根据CTCAE 4.0版，评定为3级，予泼尼松1～2mg/（kg·d）抗炎，头孢唑林钠预防性抗感染，葡萄糖酸钙、复方甘草酸苷、硫代硫酸钠静脉给药抗过敏，外用康复新液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子稀释液交替外用湿敷促进破溃皮肤愈合，利多卡因局部疼痛处理，红霉素软膏外用预防感染，输注白蛋白改善低蛋白血症，给予肠内营养支持。治疗1周后，红疹明显好转，激素开始逐渐减量口服维持。患者皮炎逐渐好转（图2-1-8B、C）。
图2-1-8 免疫性皮炎治疗后逐步好转
A.2020-06-06可见躯干、四肢大面积红斑疹、局部皮疹处伴有细小水疱，左侧手肘、右侧膝关节内侧处皮肤脱落破溃；B.2020-06-19红斑逐渐暗淡无新增红斑，破溃处愈合；C.2020-06-25局部遗留色素沉着。
本例患者为dMMR转移性结肠癌晚期患者。化疗联合靶向及免疫检查点抑制剂联合治疗过程中，出现治疗相关不良反应时，首先需判断药物相关性。根据患者的用药史，非肿瘤药物中，万古霉素可引起“红人综合征”，是一种非免疫性的、由组胺介导的超敏反应，多见于过敏体质患者，一般以头颈部躯干的弥漫性红斑和瘙痒为主。本例患者皮疹最早发生在抗肿瘤治疗之后、万古霉素使用前，结合后期皮疹的特点，考虑为万古霉素引起皮疹的可能性不大。化疗药物中，卡培他滨及血管靶向药贝伐珠单抗治疗过程中常见的皮肤不良反应是以手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑为主要表现的手足综合征（handfoot syndrome，HFS），停药后1～2周症状多可自行缓解，本例患者皮疹特点不支持。免疫检查点抑制剂使用过程中出现的irAEs中最常见的是免疫相关性皮肤毒性，相关临床数据显示发生率35%～45%，以1～2级皮肤毒性多见，但3～4级少见。免疫检查点抑制剂引起的皮肤毒性时间多见于治疗的早期，少数可出现于治疗后的数天、数周或者数月。本例患者一线予卡培他滨联合贝伐珠单抗及卡瑞利珠单抗治疗。第2天即出现背部皮疹，伴瘙痒，考虑为药物相关性皮炎，予暂停口服化疗药物，给予短程的激素、抗组胺药物对症治疗后皮疹逐渐消退。2周后患者出现躯干、四肢大面积红斑疹、局部皮疹处伴有细小水疱，随后细小水疱逐步融合破溃脱皮，疼痛明显，瘙痒不明显。参考CTCAE 第4版标准，本患者的皮疹可判定为3级。目前根据2019年CSCO的意见，对于2级毒性建议开始泼尼松治疗。本案例中，给予1～2mg/（kg·d）糖皮质激素初始剂量治疗，预防性抗感染、外用促皮肤修复药物及营养支持治疗后，患者皮疹逐渐消退，表皮脱落破溃处见新生组织生长。患者皮疹症状改善，予激素逐步减量维持，最终取得满意疗效。
肿瘤免疫治疗尤其是免疫检查点抑制剂在治疗多种晚期恶性肿瘤中获得了引人瞩目的临床疗效，但同时也出现了该类药物所特有的irAEs，可累及广泛的器官，相对常见的累及器官依次为皮肤、肠道、肝脏、肺脏、内分泌系统。irAEs虽总体发生率比较低，但如果缺乏足够的认识，不能及时发现并采取有效措施，可导致严重甚至致命性的后果。免疫检查点抑制剂使用后不同器官发生irAEs的中位时间不同，通常2～3周出现皮肤不良反应。本案例中，患者在进行抗肿瘤治疗之后出现免疫相关皮肤不良反应，医生给予了及时处理，取得了满意效果。需要关注的问题如下：
1.本案例中处理并发症的临床决策是否得当？
回顾病史，在治疗患者初期的皮疹时，可能存在糖皮质激素疗程不足的问题。糖皮质激素的使用可能会影响原有肿瘤免疫治疗的效果，但免疫治疗相关毒性处理不当会导致病程的延长，故临床医生对患者的并发症的评估及权衡利弊尤为重要。后期根据相关指南及患者具体情况，及时给予足量激素治疗，并辅以预防性抗感染和支持治疗，获得了满意的治疗效果。
2.本案例诊断有无金标准？
斑丘疹可能是其他治疗相关皮肤不良反应的早期表现，联合用药治疗可能增加早期识别免疫相关性皮肤毒性和非免疫治疗相关性皮肤毒性的复杂性和难度。本案例根据患者的临床病史及皮肤改变的发病特点，最终考虑为PD-1治疗相关皮肤毒性。Stevens-Johnson综合征患者的皮疹活检免疫组化可见浸润T 细胞为CD8 + T细胞且表达PD-1，同时在T细胞浸润部位的皮肤角质形成细胞表达有PD-L1。根据指南建议，对于2级及以上的皮疹进行皮肤活检将有助于进一步的明确诊断。本例患者出现红斑的同时出现了水疱，但没有向严重的、威胁生命的水疱性疾病如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等发展。遗憾的是，临床上治疗过程中未对患者进行皮肤活检病理检查。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
尽管免疫检查点抑制剂具有良好的耐受性，但仍会产生严重的或不可逆的irAEs，导致患者错失治疗时机及病程延长。因此，掌握irAEs的治疗及预防对于后续抗肿瘤治疗具有重要意义。患者常是irAEs第一发现者，故而在免疫检查点抑制剂治疗开始时即需要对患者进行全面的irAEs及风险教育，告知患者发现疑似不良反应后，及时就诊及处理尤为重要。
在绝大多数情况下，免疫治疗相关性皮疹为轻中度，不需要永久性停用免疫检查点抑制剂。但是对于2级和3级皮疹，应考虑延迟免疫治疗并给予皮质类固醇［0.5～2mg/（kg·d）］治疗。一旦皮疹症状改善，类固醇应在1个月内逐渐减量，在停药后的12周内且当类固醇剂量 < 10mg泼尼松等效剂量时再恢复免疫治疗。对于4级皮疹，则建议永久性停用免疫检查点抑制剂。本案例中，患者皮疹的治疗效果较为满意，需警惕再次使用免疫检查点抑制剂导致皮疹复发、加重甚至出现更为严重的免疫治疗相关不良反应等可能。如何权衡患者的风险及获益，何时重启抗肿瘤治疗，是个充满挑战的课题，需要多学科联合探讨。
为了更好地管理免疫治疗相关不良反应，肿瘤临床医生需要注意以下方面：第一，要熟知相关irAEs处理诊疗，并对患者进行全面的irAEs宣教，告知其若发现疑似不良反应须及时就诊；第二，在诊治过程中要重视多学科联合诊治；第三，应对irAEs分级采取相应措施，合理及时应用糖皮质激素，达到减轻不良反应并延长患者生存期的目标；第四，建立医生相关网络以分享成功的irAEs治疗策略尤为重要。
【摘要】 1例50岁女性患者，诊断为右肺鳞状细胞癌（简称肺鳞癌）并胸、腰椎、胸膜、肺内转移（cT4N2M1b，Ⅳ期）， EGFR 、 ALK 、 ROS1 阴性，PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数（tumor cells proportion score，TPS）40%。予卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及奈达铂方案治疗4个周期后，出现发热，体温最高达39.5℃，伴头面、颈以及胸腹部广泛皮疹，伴瘙痒，双眼球结膜红染，口腔黏膜广泛白斑并溃疡。诊断免疫相关性中毒性表皮坏死松解综合征，予糖皮质激素联合抗生素以及皮肤护理，2周后患者氧饱和度下降、意识模糊，放弃治疗，自动出院。
患者，女性，50岁。因“腰背部疼痛6个月”就诊。6个月前在无明显诱因下出现腰背部疼痛，呈持续性隐痛，活动后加重伴胸闷、气促。
高血压病史1年余，最高血压170/90mmHg，平日口服苯磺酸氨氯地平分散片5mg 1次/d，血压控制可。
否认吸烟史，否认饮酒史。
ECOG评分为0分，疼痛评分为5分。体重70kg，身高162，体表面积1.72m 2 。左上后侧胸壁轻压痛，右上肺呼吸音稍低，其余未见阳性体征。
（1）胸部上腹部CT平扫+增强（2019-11-22）：
右肺上叶占位，考虑为恶性病变，肺癌并阻塞性肺炎；纵隔内增大淋巴结，转移可能；多发胸腰椎骨质破坏，不除外转移；肝小囊肿。
（2）颅脑MRI平扫+增强（2019-11-24）：
未见明显异常。
（3）全身骨显像（2019-11-23）：
多发骨代谢增高，考虑为骨转移改变征象。
（4）肺穿刺病理：
（右上肺）非小细胞性低分化癌，倾向鳞状细胞癌（简称鳞癌）。免疫组化示：CK7（+），CK5/6（+），TTF-1（-），NapsinA（-），P40（-），P63（-），CgA（-），Syn（-），CD56（-），Ki-67（约 5%+），PD-L1（22C3）（约 40%+）。 基 因 检 测： EGFR （-）， ALK （-）， ROS1 （-）， TP53 （-）， BRAF （-）， NTRK1 - 3 （-）， RET （-）， MET （-）， PD - L1 TPS 40%（Dako 22C3）
原发性支气管肺癌（右侧，鳞癌，cT4N2M1b，Ⅳ期）。
患者入院后完善相关检查，排除禁忌，于2019-11-23行CT引导下经皮肺穿刺活检术。2019-11-28病理结果回报：送检右上肺肿物穿刺样本呈灰白灰红碎组织，大小为0.3cm×0.2cm×0.2cm；镜下见：血凝块中有异型细胞呈巢状分布，细胞质丰富，核类圆形、深染。（肺，穿刺活检）鳞状细胞癌。组织送检肺癌热点基因及PD-L1表达检测，2019-11-30结果回报： EGFR 、 ALK 、 ROS1 等均为阴性；PD-L1 TPS 40%（Dako 22C3）。分别于 2019-11-29、2019-12-20、2020-01-10、2020-01-31 给予卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及奈达铂方案4个周期，具体为：卡瑞利珠单抗 200mg 静脉滴注d1+白蛋白结合型紫杉醇200mg静脉滴注d1、d8+奈达铂 40mg 静脉滴注d1～d3，每21d一个疗程。2020-01-08复查疗效评价为部分缓解。腰背部疼痛好转，双肺呼吸音正常。2020-02-02下午出现免疫治疗相关性皮炎，予糖皮质激素联合抗生素以及皮肤护理。2周后，患者氧饱和度下降、意识模糊，放弃继续治疗、出院。
2020-02-02（第4个周期治疗第3天）16：20患者出现发热，体温最高达39.9℃，伴头面、颈以及胸腹部广泛皮疹，伴瘙痒，双眼球结膜红染，口腔黏膜广泛白斑并溃疡。第1天，予口腔护理（碳酸氢钠250mL+0.9%氯化钠250mL+利多卡因），漱口，3次/d；康复新漱口3次/d；甲泼尼龙60mg/d，葡萄糖酸钙、维生素C静脉滴注，苯海拉明20mg 肌内注射，1次/d；莫匹罗星（百多邦）及复方紫草膏外擦破溃、水疱处，糠酸莫米松软膏外用，2次/d；舒普深0.5g静脉滴注1次/12h；行口腔分泌物细菌、真菌培养，监测皮疹变化。患者症状无明显改善，颜面部、头部及躯干可见红斑上水疱及大疱，下肢散在红斑。
2020-02-05加强补液等支持治疗，抗感染治疗，甲泼尼龙40mg 2次/d，继续原方案治疗，依巴斯汀10mg/d。
2020-02-07开始予丙种球蛋白注射液12.5g/d。抽取右面部水疱，行疱液细菌培养，糜烂破溃面继续外用复方紫草油及莫匹罗星软膏，3次/d，重组人表皮生长因子喷雾剂，外喷3次/d。躯干、四肢红斑外擦糠酸莫米松软膏，2次/d，激素治疗同前，加强口腔、眼部、外阴护理，左氧氟沙星（可乐必妥）滴眼液，红霉素软膏。
1周后，患者全身多处见皮肤破溃创面，面积达90%以上，创面渗液，睑结膜、口腔和鼻腔黏膜均见破溃，诊断考虑为中毒性表皮坏死松解综合征。患者出现白细胞下降，咳嗽、咳痰，并氧合下降、意识模糊，放弃继续治疗，自动出院（图2-1-9、图2-1-10）。
图2-1-9 患者免疫相关性中毒性表皮坏死松解综合征2周进展情况
图2-1-10 患者整体治疗过程回溯
本例患者在第4个周期治疗（卡瑞利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂）后出现发热，头面、颈以及胸腹部广泛皮疹伴瘙痒，口腔黏膜广泛白斑并溃疡。根据患者病史、肿瘤免疫治疗史以及临床表现，可判定为4级免疫相关性皮肤不良反应，予以永久停药，并局部使用保湿剂、超强效糖皮质激素，口服抗组胺药等，但并未获得良好疗效，同时出现白细胞下降、氧饱和度下降等呼吸衰竭症状。
免疫检查点抑制剂的不良反应表现不同于传统化疗药物或分子靶向药物，主要是其非特异性免疫活性导致的。其具体病理生理学尚不清楚，大多数不良反应的基础是针对正常组织亢进的T细胞应答反应，导致CD4 + T淋巴细胞的细胞因子生成过多或CD8 + T淋巴细胞在正常组织内迁移增加。免疫相关不良反应主要累及皮肤、胃肠道、肝脏、肺及内分泌系统，肾脏、肌肉骨骼、中枢神经系统受累也有报道。
皮肤不良反应是最常见的免疫相关不良反应之一。临床表现为非特异性皮疹、瘙痒、白癜风、苔藓样皮炎、银屑病、大疱性类天疱疮、结节病、脱发、重症药疹等。本例患者PD-L1表达检测为 TPS 40%，结合患者体质，给予卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及奈达铂治疗4个周期，期间疗效评价为部分缓解，在第4个周期治疗后出现4级免疫相关性皮肤不良反应（中毒性表皮坏死松解综合征）。虽然经积极治疗，患者免疫相关毒副作用仍持续加重。需要关注以下问题：
1.本案例的病因是什么？
肿瘤免疫治疗皮肤不良反应是一组迟发型超敏反应，药物是其最主要（95%）的致病因素，往往发生在用药的最初数周。表现为皮肤/黏膜出血性红斑、红斑上的水疱、严重表皮松解。本案例中，综合患者病史、肿瘤免疫治疗史及临床表现等证据，免疫相关性重症多形红斑（SJS）/中毒性表皮坏死松解综合征（TEN）的诊断较为明确。可能机制似乎是针对角质形成细胞的细胞介导的细胞毒反应，导致角质形成细胞凋亡。在TEN患者水疱的疱液中，可检测到大量CD8 + T细胞及NK细胞，但其确切发病机制仍有待进一步研究。
2.本案例的临床决策是否得当？
对于此类情况，在治疗上，主要关注呼吸道的护理、肝肾功能、水电解质平衡、营养支持、皮肤黏膜护理、止痛、防止继发感染。SJS/TEN的系统治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白及环孢素。其中糖皮质激素冲击治疗（甲泼尼龙1 000mg/d，连续3d）可以明显降低死亡率，抑制Fas-FasL介导的角质形成细胞凋亡，同时中和毒素。环孢素［3～5mg/（kg·d）］，可以延缓SJS/TEN的进展。在本案例诊治过程中，及时对病情快速、准确地进行判断，根据相关指南及患者具体情况给予激素及丙种球蛋白等治疗，虽结局不佳，但决策及执行过程无明显过错。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
皮肤不良反应的表现多种多样，有一部分患者所出现的皮肤不良反应并不是单一的损害，临床最终诊断主要靠临床评估和组织病理学结果，所以在临床上出现皮肤毒性时应给予重视，及时诊断并处理。
纵观本案例，临床决策、抗肿瘤及并发症治疗均无可厚非，但患者临床结局不佳，应当从以下方面进一步思考：
1.关注特殊人群用药的问题 现在免疫检查点抑制剂用药门槛越来越低，但部分医院在用药前没有对特殊人群进行筛查就直接用药，需引起注意。自身免疫病患者、肿瘤合并自身免疫病患者不是完全不能用免疫检查点抑制剂，但用药时一定要密切监测，在用免疫药物之前尽量能把激素用量减到最低。
2.免疫联合应用的不良反应比单用要高，并且各种免疫治疗的不良反应在不同瘤种中表现不同，如在肺癌、消化道肿瘤中的表现就不同。随着国内大规模免疫治疗临床试验的不断问世，新的数据不断更新，各种不良反应浮出水面，随着临床试验数据的逐渐增多，免疫治疗不良反应发生情况会更加明确。
【摘要】 一位老年男性晚期胃癌患者，临床予以一线白蛋白紫杉醇、替吉奥联合纳武利尤单抗方案治疗2个周期后，出现大面积皮肤皮疹并进展为全身皮肤大疱性类天疱疮，临床综合考虑为免疫治疗相关不良反应，予以糖皮质激素治疗1个月后皮炎明显好转。
患者，男性，72岁。因“反复腹胀、恶心呕吐2个月入院”于2020-03-05入院，诊断胃癌。
体健。
ECOG评分为1分，疼痛（腹部）NRS评分为2分，无阳性体征。
（1）全腹部增强CT（2020-03-11，本院）：
胃窦壁增厚伴周围、小网膜囊、腹膜后多发淋巴结转移；双侧肾上腺结节；盆腔少量积液。左腋窝左锁骨上多发淋巴结肿大。
（2）胃镜所见：
胃窦变形，见3cm×3cm以上溃疡，底深凹，附污苔，边缘充血、水肿并隆起。
（1）胃（窦）低黏附性癌（cT3N3M1，ⅣB期），右肺门、左颈部淋巴结转移，胃周、肝胃间隙、腹膜后多发淋巴结转移。
（2）活检病理：（胃窦）低黏附性癌，部分印戒细胞癌。免疫组化：CK2+；LCA（-）；Her2（-）。
2020-03-18、2020-04-09行2个周期白蛋白紫杉醇200mg d1，d8+替吉奥胶囊 40mg 口服 2次/d d1～d14+纳武利尤单抗200mg 1次/3周。2020-04-08全腹部增强CT提示病情稳定。第2个周期治疗结束后（d10）患者出现皮肤斑丘疹（CTCAE 2级，图2-1-11A），伴有轻度瘙痒，而后皮肤局部开始出现大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP），且累及皮肤面积逐渐增加，导致日常生活活动使用工具受限，不能下床行走。入院皮肤毒性评估CTCAE 3级，临床首先考虑与免疫药物相关，予以静脉滴注甲泼尼龙2mg/（kg·d）治疗14d后减量1mg/（kg·d）维持7d，然后在10d内逐渐减量至停药。患者大疱性皮炎在激素治疗15d后逐渐恢复，治疗21d后恢复正常（图2-1-11B～D）。
图2-1-11 提示治疗后皮肤BP好转
对于患者在化疗及免疫联合治疗间期出现的皮肤相关不良反应，临床诊断之前必须判断皮肤毒性是与细胞毒药物相关，还是与免疫单抗药物相关。依据药品说明书：既往报道中，有21%～26%的中国患者使用白蛋白结合型紫杉醇过程中出现过皮肤瘙痒或皮疹，也有既往使用过卡培他滨的患者使用白蛋白结合紫杉醇后出现Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的报道。在替吉奥单药治疗的胃癌患者中，皮疹的发生率为9.7%，既往也有罕见Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的个案报道，原因不明。PD-1/PD-L1抑制剂的免疫相关皮肤反应发生率为17%～40%。中高级别皮肤irAEs在两类免疫单抗治疗期间的发生率均为1%～3%。相对于细胞毒药物，免疫单抗导致本例患者出现严重皮肤毒性的可能性更大。
参考美国国立癌症研究所常见不良反应评价标准（CTCAE V4.0），本例患者的皮肤毒性可判定为3级。根据CSCO指南的意见，对于2级毒性建议类固醇激素治疗［泼尼松0.5～1mg/（kg·d）］，并暂停免疫检验点阻断治疗；3级皮肤毒性，有大疱性类天疱疮表现者，需永久停用ICIs治疗，给予泼尼松/甲泼尼龙1～2mg/（kg·d）治疗，必要时行皮肤活检。NCCN指南对于重度（G3）大疱性类天疱疮推荐永久停止ICIs，给予泼尼松/甲泼尼龙1～2mg/（kg·d）治疗并局部使用高效皮质类固醇。本例患者临床诊断皮肤毒性分级3级，给予初始剂量2mg/（kg·d）甲泼尼龙激素治疗，并辅助局部涂抹激素软膏治疗，临床监测血常规、肝肾功能、电解质。治疗2周后，取得满意疗效。
本例患者经化疗联合免疫抗肿瘤治疗后疾病稳定，但治疗2个周期后出现3级免疫相关大疱性类天疱疮皮肤毒性，予以初始剂量2mg/（kg·d）甲泼尼龙激素治疗，并辅助局部涂抹激素软膏治疗后，症状改善。以下问题值得总结和剖析：
1.本案例的病因是什么？
本案例诊治过程中，从既往临床研究数据以及患者皮肤临床表现及治疗效果来看，免疫相关大疱性类天疱疮皮炎的诊断较为明确。如果能通过皮肤活检，将获得更为明确的诊断。
2.本案例的临床决策是否得当？
本例患者出现免疫相关性严重皮肤不良反应，临床及时予以诊断和评估，并根据相关指南及患者具体情况予以激素治疗，获得了满意的治疗效果。在三级预防阶段，措施较全面。但未能做好二级预防实现对皮肤irAEs的早发现、早诊断、早治疗。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
皮肤不良反应是发生率最高的免疫相关不良反应。值得注意的是，皮肤瘙痒往往是严重免疫相关皮肤不良反应的前期表现。本例患者追溯病史提示，在家时出现皮肤瘙痒的情况，当时未出现水疱而是瘙痒伴红斑性皮肤改变。如果当时能早期予以激素干预，可能能够阻断前期皮肤反应向大疱性类天疱疮性皮炎发展。
综合分析本案例，临床决策思路较为正确，但监控和处理皮肤不良反应的时机偏晚，值得进一步总结经验。
1.皮肤irAEs的发生率是最高的，其中存在由轻症向重症过渡的自然病史，较大比例患者在前期即可出现皮肤瘙痒、皮疹等症状，早期正确干预可避免皮肤irAEs的继续加重，避免BP的发生。
2.在本案例中，患者出现BP后应该进一步检测血中自身免疫性抗体情况、完善皮肤活检，以进一步确认是否为免疫治疗药物相关不良反应并确诊BP。而在基线时完善自身免疫相关抗体检测可能为评估严重irAEs提供风险证据。但循证依据需要更多的临床研究来验证。
3.由于irAEs涉及多器官损伤，在诊断和治疗irAEs的过程中，专业的多学科联合诊治（multidisciplinary treatment，MDT）团队具有非常重要的作用。
尽管已知抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4治疗可导致多种免疫相关不良反应，但皮肤不良反应是最常观察到的与检查点抑制剂相关的毒性。虽然大多数皮肤毒性是轻度或中度的，但检查点抑制剂诱导的大疱性类天疱疮已成为检查点抑制剂治疗的一种罕见但严重的潜在皮肤不良反应。与PD-1抑制剂治疗相关的其他潜在严重皮肤irAEs包括Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）和伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）。如果不治疗，这些皮肤病会导致严重的临床症状，甚至可能危及生命。
皮肤活检是诊断大疱性类天疱疮（BP）的主要依据，指南推荐在出现严重皮肤症状时予以局部皮肤活检。BP的皮肤活检苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色显示血管周淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润显著，直接免疫荧光法则发现线性IgG 以及C3沿基底膜区域沉积，以上病理表现均满足则可诊断BP。
PD-1受体抑制剂所特有的不良反应即irAEs，虽然总体发生率比较低，但如果临床缺乏足够的认识，可导致严重甚至致命性的后果。检查点抑制剂诱导的大疱性类天疱疮（BP）的循证医学依据主要来源于对常规BP患者进行的研究。在一项多中心随机试验中，341名BP患者接受了0.05%丙酸氯倍他索乳膏（2次/d，每次40g）治疗应用或口服泼尼松［中度疾病为0.5mg/（kg·d），重度疾病为1mg/（kg·d）］。两组均在疾病控制后接受15d的治疗，并逐渐减少局部和口服类固醇，直到12个月后停止。在研究结束时，他们发现用氯倍他索治疗的患者比用全身类固醇治疗的患者反应更快，并发症更少。尽管这项研究的发现表明局部皮质类固醇是优选的，但全身性皮质类固醇仍然是非常有效的，并且被广泛接受为对局部皮质类固醇效果不佳患者的替代一线治疗。尽管全身性类固醇的最佳剂量尚不清楚，但研究表明，0.75～1.25mg/（kg·d）的泼尼松龙（或类固醇等效物）对有效控制BP是较为合适的。
及时识别irAEs对于提高患者生活质量至关重要。免疫失调反应的早期治疗对于限制毒性持续时间和严重程度非常重要。应该警惕，皮肤免疫相关不良反应可能有迟发性，临床医生应该仔细评估患者的出现皮肤改变，即使他们免疫治疗已经完成。由于PD-1/PD-L1抑制剂诱发的不良反应相关研究尚少，在多学科支持下的诊断和治疗才是皮肤irAEs的最佳方法。
【摘要】 1例65岁女性患者，食管癌术后复发伴多发转移，予信迪利单抗联合多西他赛方案治疗2个周期，末次化疗后出现全身皮肤多发红斑、丘疹、水疱、表皮坏死剥脱，伴发热、咽痛、乏力、口腔溃疡等为主要表现的Stevens-Johnson综合征，予糖皮质激素联合广谱抗生素对症治疗，3d后原症状好转，4d后躯干、四肢新发水疱，背部皮肤破溃糜烂，抗炎治疗7d后发热好转，体温稳定3d后停用抗生素，继续糖皮质激素等对症治疗，皮肤黏膜反应逐渐好转，4周后消退。
患者，女性，65岁。确诊食管鳞状细胞癌，2019-03-06行胃游离、管状胃制作、食管癌根治、胸腔闭式引流术，术后分期为pT3N1M0 ⅢA期，术后行卡培他滨联合奈达铂方案化疗4个周期，化疗后有Ⅲ度中性粒细胞、血小板降低，且有中重度消化道反应，遂自行停止化疗，末次化疗时间为2019-08-30。2020-03-27来院复查提示肿瘤复发转移。
有青霉素过敏史。
ECOG评分为1分，消瘦，其余无阳性体征。
2019-03-11术后病理：肿瘤大小为4cm×2cm×1.5cm，大体类型为浸润溃疡型，组织学类型为高分化鳞状细胞癌，浸润深度为侵及外膜层，伴脉管内癌栓；切缘情况：上下切缘阴性；转移情况：自检食管旁淋巴结0/1枚，胃旁淋巴结0/2枚。送检第八组淋巴结1/5枚，胃右淋巴结1/1枚，第七组淋巴结0/1枚，见癌转移。
2020-03 肺部CT增强示：食管癌术后改变；吻合口下方管壁略增厚。胃窦部壁增厚，周围见团块状影。两肺新发结节，转移瘤不能除外；考虑为左肺上叶舌段肺不张。纵隔内数枚稍大淋巴结影。
2020-03胃十二指肠镜检查示：反流性食管炎（LA～D级）吻合口炎，残胃炎伴糜烂。镜检病理（胃镜）示胃（窦）黏膜慢性轻度浅表性炎。
2020-03胰腺CT薄层扫描增强示：食管癌术后改变，吻合口下方肿块影，考虑为复发转移，伴邻近胃壁、左侧肾上腺及胰腺受侵，周边及腹膜后淋巴结增大，腹腔干及脾动静脉包裹受累。
食管鳞状细胞癌术后复发伴多发转移（rcT4N3M1 Ⅳ期），肺转移肿瘤，胃周、腹膜后多发淋巴结转移。
2020-04-02，予以第1个周期信迪利单抗200mg联合多西他赛90mg治疗，患者出现乏力、中度食欲减退、恶心呕吐等消化道反应，经对症治疗后好转。
2020-04-29，予第2个周期免疫治疗联合化疗，考虑患者多西他赛耐受不佳，调整为减量紫杉醇周疗方案（具体为：信迪利单抗200mg d1+紫杉醇100mg d1、d8），化疗过程顺利。疗效评价为疾病稳定（stable disease，SD）。末次化疗5d后，患者出现皮疹、发热，诊断为免疫相关性皮肤反应，予对症治疗后好转。患者一般状况进行性恶化，伴重度营养不良，贫血，终止后续抗肿瘤治疗，予姑息对症支持治疗。
2020-05-11起患者出现颜面部皮疹，伴瘙痒，有烧灼感，未重视、未就诊，次日晨起时发现皮疹遍布躯干、四肢，自觉发热，伴畏寒、咽痛、乏力，有咳嗽，不剧烈，2～3声/min，伴流清涕，至皮肤科门诊就诊，考虑药物性皮炎可能性大，予糠酸莫米松乳膏、复方甘草酸苷片、盐酸左西替利嗪片对症治疗，无明显好转。2020-05-15患者出现高热，最高体温40.0℃。
入院查体：ECOG评分为3分，消瘦，面部、躯干、四肢可见广泛分布红斑、丘疹，咽部发红。免疫球蛋白+补体：免疫球蛋白A 0.53g/L（↓）。类风湿因子24.2IU/mL（↑）。抗核抗体+磷脂综合征：抗SSA（R052）抗体+++，抗核抗体21：100（±）核颗粒型滴度，抗核抗体1：100（±）核仁型。单纯疱疹病毒Ⅰ型抗体IgG 21COI（↑）、巨细胞病毒抗体 IgG 121U/mL（↑）、风疹病毒抗体 IgG 38.1IU/mL（↑）。
患者入院后，予美罗培南1g q8h抗感染联合抗过敏等对症治疗，仍反复发热，红斑、皮疹进一步融合、加重，口腔黏膜溃疡、出血，口唇出血、结痂，经多学科会诊考虑为免疫相关性皮肤反应，为重症多形红斑型药疹，即Stevens-Johnson综合征，遂予以糖皮质激素等对症治疗。具体用药及反应情况如下：第1天，予甲泼尼龙60mg 1次/d 联合复方甘草酸苷片120mg 1次/d 治疗；第3天，患者全身红斑、丘疹较前变淡，口腔溃疡较前缩小，口唇出血结痂部分脱落；第4天，皮疹继续变淡，但躯干、四肢新发水疱，水疱松弛，疱液清亮，大小不等的红斑、丘疹和水疱部分融合，背部可见糜烂面，尼氏征阳，予加用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25mg皮下注射一次控制病情，糜烂面予凡士林纱布保护，继续当前激素治疗方案；第7天，患者体温恢复正常，口腔溃疡基本愈合，口周痂皮脱落，躯干、四肢可见多发红斑及丘疹较前持续变淡，其上可见散在少量新发水疱，背部仍糜烂，无明显渗出；第8天，双足新发3处水疱，口腔溃疡愈合，口周痂皮脱落，躯干、四肢红斑较前变淡，躯干、下肢水疱干涸，无明显渗出；第11天，停用抗生素，全身红斑处脱屑明显，躯干、四肢水疱干涸，后背处可见散在糜烂面；第12天，红斑变淡，水疱破溃面干燥，甲泼尼龙减量至40mg静脉滴注+泼尼松8mg口服1次/d；第14天，全身红斑变暗，水疱破溃面干涸，甲泼尼龙减量至40mg静脉滴注 1次/d；第16天，全身红斑、脱屑减少，干燥无渗出，病情稳定，予甲泼尼龙20mg静脉滴注 1次/d；第28天，皮疹基本消退，停用静脉激素。免疫相关性皮肤黏膜反应治疗前后对比见图2-1-12。
图2-1-12 免疫相关性皮肤黏膜反应治疗前后对比
A.治疗前；B.治疗后。
本例患者为老年女性，食管癌术后复发伴多发转移，予化疗联合PD-1单抗免疫治疗2个周期，末次用药2周后出现皮疹伴高热。首先，需要鉴别是否为免疫药物相关性皮疹，需除外其他皮肤问题，如继发感染、过敏性疾病、其他药物反应等；患者化疗后出现高热，需查找发热原因。患者年老体弱，有肿瘤基础疾病，营养情况较差，抵抗力低下，是细菌、真菌、病毒感染的高危人群，化疗后出现高热，预后可能不佳，故在病原学快速送检的同时，给予了高级别广谱抗生素经验性治疗+对症支持治疗。病原学检测及感染科、皮肤科等多学科会诊考虑为免疫相关性皮肤反应。在免疫相关不良反应中，皮肤不良反应是最常见的不良反应之一，多数较轻，严重不良反应较为罕见。大多数免疫相关皮肤不良反应对治疗有反应。患者从最初的非特异性红斑、丘疹、发热、咽痛、乏力，后续逐渐出现黏膜溃疡、口唇出血结痂、水疱、尼氏征、皮肤疼痛、表皮坏死剥脱等一系列症状，确诊为较为罕见的严重不良反应——Stevens-Johnson综合征，经系统性糖皮质激素治疗及相关对症治疗后好转。但患者免疫治疗及化疗毒副作用重，一般状况较差，且进行性恶化，经积极对症支持治疗无改善，无法耐受后续抗肿瘤治疗，预后不良。
本例患者在抗肿瘤治疗2个周期后出现罕见重度免疫相关皮肤反应——Stevens-Johnson综合征，经积极系统针对性治疗后好转，但患者治疗耐受性差，一般状况差且持续恶化，抗肿瘤治疗中断，预后不良。需要关注以下问题：
1.本案例的病因是什么？
本案例为一般情况欠佳的老年患者在免疫联合化疗后全身皮肤斑丘疹反应基础上出现高热，需要首先排除化疗后粒细胞缺乏性发热以及其他原因导致的感染、过敏反应、其他药物反应等。患者入院后经病原学检查、多学科会诊，最终明确为免疫相关性皮肤反应，根据疾病的临床演变过程确诊为Stevens-Johnson综合征，为重症多形红斑型药疹。
2.本案例的临床决策是否得当？
本案例在免疫相关性皮肤反应诊治过程中，积极排除其他病因后，对病因判断准确，确诊为罕见不良反应，有直接威胁患者生命危险，根据相关指南及患者具体情况给予抗生素+激素+重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白+抗组胺药物及相关对症支持治疗，最终好转，免疫相关性重度皮肤反应治疗效果满意。但患者一般情况欠佳，无法继续耐受抗肿瘤治疗，预后不良。治疗决策及执行过程得当。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
免疫相关皮肤不良反应多数较轻，严重不良反应（如本案例的Stevens-Johnson综合征）较为罕见，如得不到有效控制，病情将很凶险。因此，初期出现不典型症状时，需要临床医生充分重视，建议组织感染科、皮肤科、肿瘤科、病理科等科室多学科会诊，尽早诊断及治疗；加强患者教育，早期识别、及时至相关科室就诊、处理严重皮肤不良反应，使治疗更加安全。
纵观本案例，临床决策、抗肿瘤及并发症治疗均合理、有据。但患者抗肿瘤治疗最终难以继续进行，预后不良。应当从以下方面进一步思考：
1.免疫相关皮肤反应大多较轻，但也有一些罕见的严重不良反应可危及生命，并且很多严重反应往往在患者离院后发生。因此，重视多学科联合诊治的作用，使患者得到更安全、低毒的治疗，是今后努力的方向。
2.本案例与其他一些临床案例报道有一个共性的地方：患者基线评估时否认自身免疫相关疾病病史，后续检测中发现多个自身免疫性抗体阳性，是与免疫治疗相关还是患者既往有较为隐匿的自身免疫性疾病？在免疫治疗基线评估时如何完善自身免疫相关抗体检测？对这类患者使用ICIs治疗需要注意什么问题？值得进一步探索。
3.本案例为老年晚期食管肿瘤患者，一般情况欠佳，治疗耐受性差，治疗选择较少。PD-1单抗联合减量的单药化疗是目前较为前沿、合理的方案。但该患者未行PD-L1、MSI/MMR、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）等相关检查，亦缺乏其他分子病理学检查。医生在临床工作中可加强与患者沟通，尽量完善相关分子精准检测，以更好地指导临床决策；同时对于一般情况差、ECOG评分持续恶化的患者，免疫治疗亦当同化疗一样谨慎使用。
免疫相关皮肤不良反应是ICIs治疗中最常见的不良反应，通常发生较早，但多数较轻，以皮肤斑丘疹和瘙痒为主要表现，根据皮疹的范围大小、伴随症状以及是否合并水疱、坏死等进行分级、分型。免疫治疗伊始就应该同患者充分交流沟通、告知可能的风险和毒副作用表现，进行全面的irAEs教育，使其能够早期识别、及时至相关科室就诊、处理严重皮肤不良反应，使治疗更加安全。治疗过程中严格遵循指南，对irAEs做到早识别、早干预。在诊治过程中要重视多学科联合诊治。加强特殊人群筛查，对潜在的ICIs类药物相关毒性反应风险较大人群，谨慎使用免疫治疗，加强监测和随访，及时调整治疗方案和处理毒副作用。
【摘要】 1例70岁女性患者，因确诊胸腺低分化癌肺部转移，多线治疗后予帕博利珠单抗100mg治疗1个周期后，第7天患者全身多处泛发红斑、小泡、糜烂。皮疹逐日进行性加重，出现躯干多处表皮松解，伴皮肤糜烂，部分皮疹可见新生皮肤，无明显渗出，口腔黏膜受累，疼痛，皮损累及15%体表面积，考虑为中毒性表皮坏死松解症。予甲泼尼龙起始剂量1mg/（kg·d）抑制免疫，以及丙种球蛋白支持、头孢曲松抗感染、丁克外用抗真菌、莫匹罗星（百多邦）外用等对症治疗。2周后皮疹大部分愈合、创面干结，新生皮肤，予以出院。激素治疗4周内逐渐减量至停用。患者再次自行服用安罗替尼，全身皮损较前新增，皮肤糜烂，再次予以甲泼尼龙起始剂量1～2mg/（kg·d）抗炎等治疗，1周后患者皮损逐渐好转，出院。
患者，女性，70岁，农民。主诉：反复咳嗽、咳痰7个月余，全身乏力6d。
患者7个月余前无明显诱因下出现咳嗽、咳白痰，不剧烈，约3个月前出现咳黄痰，自行口服“止咳糖浆”，症状好转不明显。6d前感全身乏力，于当地医院行胸部CT提示“右下肺占位，纵隔内多发肿大淋巴结影，部分融合成团块，右肺门影增大”；经气管镜超声引导针吸活检术（endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）：纵隔淋巴结4R组及7组病理为低分化癌；锁骨上淋巴结穿刺病理为转移性低分化癌，胸腺来源可能。
有2型糖尿病病史10年，平素口服药物治疗。2018-8发现下肢深静脉栓塞，服用利伐沙班抗凝、阿司匹林抗血小板。10年前因胆囊结石行胆囊切除术。
一般情况良好，ECOG评分为1分，疼痛评分为5分。双侧锁骨上可及肿大淋巴结，直径约2cm，质硬，活动度可，无压痛。
胸部增强CT（2018-05-05）：右肺下叶见一直径为5.4cm大小的肿块，前上纵隔肿块，伴纵隔多发肿大淋巴结，右肺门淋巴结包绕肺动脉。
胸腺癌（cT4N3M1c，ⅣB期，纵隔、双侧锁骨上窝及右肺门淋巴结、肺动脉转移，肺及肝脏转移，PS 1分）。
分子病理特征：低分化癌，AE1/AE3（+），P63（部分弱 +），CD5（部分弱 +），CD117（+），Ki67（密集区约 90%+）；EBV 原位杂交：EBER（+）。
2019-01-22外周血基因检测： CD274 基因（PD-L1编码基因）拷贝数扩增； TP53 基因p.Gly244Asp突变，丰度24.8%；RET检出c.338-1G > C突变，丰度1.43%（临床意义不明），TMB 15.1个突变/Mb。其余基因皆未检出突变。
患者整体治疗过程见图2-1-13。2019-02-15行帕博利珠单抗100mg静脉滴注，出院后患者自行再次口服安罗替尼10mg/d，2019-02-22起出现皮肤不良反应后停药。
图2-1-13 患者整体治疗过程
患者2019-02-22（帕博利珠100mg治疗后第7天）出现全身多处泛发红斑、小泡、糜烂，进行性加重。当地皮肤科医生及急诊科医生仅予外用含激素的软膏涂治，皮损进一步恶化。2019-02-26当地医院查C反应蛋白88.5mg/L，嗜酸性粒细胞百分比18.2%，乳酸脱氢酶3 530IU/L。2019-02-27患者开始出现躯干多处表皮松解，以面部、颈部、背部、臀部为主，口腔黏膜受累，伴疼痛，皮损累及体表面积15%，予甲泼尼龙40mg 1次/d 静脉滴注抗炎、头孢曲松2g 1次/d抗感染、莫匹罗星、表皮生长因子外用，效果不佳，皮疹加重。
2019-03-04收入我科，白细胞（white blood cell，WBC）6.84×10 9 /L，中性粒细胞百分比85.7%，血红蛋白（hemoglobin，Hb）79g/L；EB 病毒 4.1×10 6 copies/mL（↑）、肺炎支原体 3.2×10 3 copies/mL（↑）；天疱疮抗体阴性、ANA（+），Ro52（+），ANCA、抗 dsDNA 抗体、RF 阴性。甲状腺素（thyroxine，T 4 ）、FT 3 降低，其余正常；补体C3降低；CD3、CD4、CD8 + 淋巴细胞绝对计数均降低，CD3 + CD8 + T淋巴细胞比例 56.4%增高（较治疗前也增高）。
根据患者皮损表现（图2-1-14A）、免疫治疗用药史，首先考虑为SJS/TEN。于2019-03-05起给予甲泼尼龙 40mg 1次 /d静脉滴注（4d），根据皮损恢复情况，2019-03-09减量至 30mg 1次/d（3d），2019-03-12减量至20mg 1次/d（4d），2019-03-16改为口服泼尼松10mg 1次/d。静脉注射丙种球蛋白20g 1次/d（3d）；头孢曲松（2.0g，1次/d，11d）、莫西沙星（400mg，1 次/d，10d）抗感染；加强皮肤护理（局部莫匹罗星外用，油纱外敷保护），加强口腔护理；加强营养支持（输注白蛋白，维持水电解质平衡、酸碱平衡）；予胰岛素控制血糖，肝素抗凝等对症支持治疗。2019-03-15创面培养出白色假丝酵母菌，予以盐酸特比萘芬搽剂（丁克）外用抗真菌。经积极治疗后患者皮损大部分愈合（除臀部），创面干结，新生皮肤（图2-1-14B、C），于2019-03-20出院。患者住院期间激素使用情况见图2-1-15。
患者出院后，继续口服泼尼松10mg 1次/d×7d（此时激素使用3周），2019-03-26出现发热伴食欲减退，最高体温38.6℃，外院予头孢曲松抗感染效果欠佳，同时予泼尼松减量5mg×7d后停药。2019-04-04发现全身皮损较前新增，皮肤糜烂伴咳嗽、咳痰，再次收入我科。血常规：WBC 15.69×10 9 /L，Hb 63g/L；血生化：白蛋白（albumen，Alb）25；甲状腺功能：FT 3 、FT 4 均下降。予舒普深 +左氧氟沙星（可乐必妥）抗感染。2019-04-09发现患者自上次出院后自行加用安罗替尼10mg qod口服，遂嘱患者停用安罗替尼。2019-04-12起予静脉甲泼尼龙60mg 1次/d×4d，丙种球蛋白10g 1次/d×3d，皮损再次缓解，症状稍好转。患者要求出院回当地治疗。嘱患者激素谨慎减量，减量时间需要加长至8周以上。
图2-1-14 患者皮损逐渐愈合（除臀部）
A.2019-03-04：躯干多处表皮松解，以面部、颈部、背部、臀部为主；B.2019-03-11：皮损较前逐渐好转；C.2019-03-19：皮损逐渐愈合（除臀部），创面干结，可见新生皮肤。
图2-1-15 患者免疫相关不良反应初始治疗过程中的激素及其他治疗情况
免疫相关皮肤毒性发生率为30%～50%，多累及皮肤、口腔黏膜、毛发及指甲。最常见的临床表现为红斑丘疹、瘙痒及白癜风，其他如苔藓样皮炎、银屑病、湿疹样皮炎及大疱性类天疱疮等皮肤损害。重症渗出性多形红斑及中毒性表皮松解症是其中预后差且致死率高的皮肤毒性表现。目前普遍认为，免疫相关皮肤毒性是一种T淋巴细胞介导的免疫功能亢进，因T细胞对正常细胞分化抗原耐受性丧失所致。
本例患者仅使用1次帕博利珠单抗100mg治疗，1周后即出现全身多处泛发红斑、小泡、糜烂；后出现躯干多处表皮松解，以面部、颈部、背部、臀部为主，伴皮肤糜烂，部分皮疹可见新生皮肤，无明显渗出，口腔黏膜受累，疼痛，皮损累及体表面积15%。根据患者临床表现、免疫治疗用药史，外周血检查中多项指标异常（嗜酸性粒细胞增高、甲状腺功能下降、性激素指标下降、淀粉酶降低、细胞毒性CD8 + T淋巴细胞比例增高、自身免疫抗体阳性）等，提示患者同时出现多系统、器官累及的免疫相关不良反应；SJS/TEN诊断成立。
根据NCCN/ASCO指南，对于所有SJS/TEN病例，需要住院治疗并永久终止免疫治疗，并且需要紧急咨询皮肤科、眼科等相关科室。根据患者的临床表现、免疫治疗用药史、相关免疫不良反应监控检查，请皮肤科医生协助诊断，不难判断免疫相关性皮肤不良反应，必要时可行皮肤活检进行确诊。甲泼尼龙/泼尼松的起始剂量为1～2mg/（kg·d），如果需要全身性激素治疗，应继续治疗直至症状改善至轻度，然后在4～6周内逐渐减量。本案例遵循指南，积极使用起始剂量1mg/（kg·d）的全身激素治疗，结合其他营养、支持、防治感染、皮肤护理等综合治疗，不良反应从CTCAE 4级毒性迅速缓解降至2级、1级后，激素逐渐减量，在4周左右停药。激素停药2d后再次发生皮肤不良反应加重后（不排除安罗替尼使用加重皮疹的发生），增加激素用量为1.5mg/（kg·d），不良反应再次迅速缓解，嘱患者激素减量时间需要加长至8周以上。家属在患者不良反应症状缓解后多次要求再次使用免疫治疗，考虑患者发生SJS/TEN，建议永久停用免疫治疗。
胸腺癌免疫治疗目前无适应证，仅处于早期临床试验阶段，有少量文献报道病例，治疗费用高，且胸腺是人体的免疫器官之一，有大量免疫细胞（主要是B淋巴细胞浸润），因此胸腺癌免疫治疗存在严重免疫相关不良反应可能较大，有导致病情恶化甚至缩短生存期的可能。最终，本病例选择免疫治疗的考量因素包括以下方面：老年患者，多线治疗失败后，一般情况差，合并肺部感染、贫血等疾病，无法耐受进一步化疗，而靶向治疗无可适用药物，现阶段无后续有效治疗方案；基因检测发现bTMB增高、 CD274 基因拷贝数扩增、 TP53 基因p.Gly244Asp突变。回顾既往文献报道病例，提示世界卫生组织（World Health Organization，WHO）病理分型明显和PD-L1表达阳性相关；PD-L1高表达是胸腺癌的不良预后因子，也是复发的独立危险因子。抗PD-1/PD-L1药物可能是潜在的不可切除或复发胸腺瘤治疗药物。本病例在获得充分知情同意后，采用了帕博利珠单抗100mg免疫治疗。值得关注的是，患者仅使用了1次帕博利珠，且剂量减半，在出现严重不良反应（severe adverse event，SAE）后使用长时间、大剂量的激素治疗，在2019-04-09 CT检查时发现肺内病灶较免疫治疗前缩小，疗效为缩小的病灶稳定，确认该患者免疫治疗获得了病情控制。
主治医生建议静脉使用激素治疗，但本例患者在当地医院治疗时，这些建议未受到重视，仅予外用激素，皮损进一步恶化，未及时有效地控制不良反应，导致免疫相关皮肤毒性进一步加重。后予初始剂量1mg/（kg·d）糖皮质激素治疗，在全身皮损大部分愈合时，改为口服激素，4周内逐渐减量至停药，停药后患者皮损逐渐增多，病情反复，治疗难点在于激素起始剂量的选择，以及减量速度和疗程。患者再次住院时，予初始剂量1～2mg/（kg·d）糖皮质激素治疗，皮损逐渐好转后，激素谨慎减量，6周内逐渐减量。
免疫治疗在肿瘤临床治疗中已取得了非常好的疗效，尤其是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经广泛应用于临床，但也显现出与治疗相关的毒副作用，如果临床认识不足，治疗不及时，可导致严重甚至致命性的后果。欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）等的指南都对irAEs的诊断及治疗有详细描述。虽然大多数irAEs可以通过暂停给药±类固醇皮质激素治疗，但是其依旧面临早期诊断困难、激素推荐治疗剂量和疗程循证依据不足、临床实践中治疗不足等关键问题。
本例患者接受免疫治疗后发生SJS/TEN，全身激素治疗后，在皮损好转情况下，后续发生病情反复，皮损再次增加。需要关注以下问题：
1.对于本案例中的并发症如何早期发现、及时治疗？
在免疫治疗时代，需要加强医护人员、患者、家属对免疫相关不良反应的继续教育、科普宣传。在遇到类似患者时，首先要结合患者的症状、体征及既往疾病史进行综合判断，早期识别免疫相关不良反应，并予以针对性的有效治疗。
2.本案例的临床决策是否得当？
本案例在SJS/TEN诊治过程中，医生对病情快速、准确地进行判断，根据相关指南及患者具体情况及时予全身激素治疗，予局部皮肤护理、营养支持、免疫支持、防治继发感染等对症支持治疗，迅速控制了不良反应的发展过程。后续因患者在院外治疗期间激素停药过快，同时自行服用安罗替尼等原因，导致病情反复，但经及时再次予以足量激素治疗，皮损继续好转。在家属的要求再次挑战免疫治疗时，医生依旧建议永久停用免疫治疗。总体而言，临床决策及执行过程无明显过错，并且从中吸取教训，获得了宝贵的处理经验。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
（1）在临床实践中，跨适应证使用某些治疗策略时，需广泛翻阅文献，确定相关临床应用证据，多学科讨论制订方案，并充分告知患者可能的风险，获取知情同意后方可进行治疗。实践最终证明，本病例免疫治疗有效，而免疫相关不良反应也的确比较严重，完全符合免疫治疗前疗效和安全性的预判。
（2）本案例中，用药前经多学科讨论，充分知情同意后，在家属依旧要求积极免疫治疗前提下，跨适应证使用帕博利珠（剂量减半为100mg）。发生irAEs后，积极指导当地医生处理不良反应，及时收治患者，积极正确处理irAEs，使得病情迅速缓解，避免了医患纠纷。因此，免疫治疗前应向患者及家属充分告知相关风险，进行全面的irAEs风险教育，并且密切关注患者不良反应发生情况，遵循指南及时处理。同时，应加强基层医生对irAEs的认识，以防延误病情。
（3）对于重症免疫相关不良反应患者，激素的使用要做到“早、足、联、全、规”：及时使用激素，合理选择激素剂型；起始量要足；联合其他对症支持治疗；激素使用疗程要全；使用规范，慎重减量，根据指南，结合患者病情，逐渐减量，避免减量过快所致病情反复。
（4）目前普遍认为，皮肤病学不良事件（dermatologic adverse events，dAEs）是一种T淋巴细胞介导的免疫功能亢进，因T细胞对正常细胞分化抗原耐受性丧失所致。发生dAEs的黑色素瘤患者皮肤内血管周围广泛淋巴细胞浸润，累及表皮和真皮层。CPIs可能通过CD4 + /CD8 + T细胞再激活后攻击表皮和真皮中的异常抗原，与正常皮肤组织发生交叉反应，导致炎症因子释放，加速炎症进展。Berner等发现，肺肿瘤病变部位和免疫治疗损伤皮肤活检标本具有相同的TCR序列，表明相同的TCR同时浸润这两个部位，对两种器官的共同抗原起反应，从而介导dAEs。遗憾的是，本例患者在诊疗过程中未行相应的皮损处病理活检，无法进一步探讨发生SJS/TEN的病理生理和分子基因层面的机制。
胸腺恶性肿瘤治疗起来较困难，纵观本案例临床决策、抗肿瘤治疗均无可厚非。但患者出现严重的免疫相关不良反应，早期治疗延迟，后期治疗中病情反复，最终临床预后不良，故认为应当从以下方面进一步思考：
1.对于胸腺癌是否可行免疫治疗，如何权衡患者的风险及获益，仍然需要更多的大型临床研究探索，需要获得更多循证医学证据支持方可使用。
2.本案例中，患者在进行免疫治疗的同时，不规则口服安罗替尼抗血管生成治疗。安罗替尼在患者中毒性表皮坏死松解症的发生发展中是否产生影响，治疗过程中再次使用是否是导致不良反应反复发生的原因之一？
3.患者在当地医院治疗时，早期未及时使用激素治疗免疫相关不良反应，导致病情控制不佳，同时出院后患者激素减量速度过快，容易病情反复。对于严重不良反应的激素使用疗程、起始剂量、减量速度目前在不同指南中的推荐皆不相同，在临床实践中的可操作性和规范性依旧不足。
以上问题都尚待解答。同时也警示临床医生在处理irAEs的过程中，要早期发现、及时处理，并警惕激素减量过快致病情反复。
胸腺癌目前无免疫治疗适应证，仅处于早期临床试验阶段，有少量文献报道病例，存在免疫相关不良反应诱发病情恶化甚至缩短生存期的可能，需要谨慎应用。既往文献报道病例显示，PD-L1高表达与胸腺癌Masaoko病理分期Ⅲ/Ⅳ期（ P =0.043）和WHO病理分型B2或B3（ P =0.044）明显相关，高PD-L1表达是胸腺癌复发的独立危险因子，提示抗PD-1/PD-L1药物可能是潜在的不可切除或复发胸腺瘤治疗药物。本例患者家属强烈要求使用免疫治疗，并且考虑患者年龄大，一般情况差，合并肺部感染、贫血等疾病，无进一步化疗、靶向治疗等标准治疗手段，因此在获得充分知情同意后予免疫治疗。
CPIs带来生存获益的同时，可诱发一系列几乎可以累及全身各个脏器的irAEs。如发现不及时，处理不当，重症者有死亡风险，因此在临床工作中需要引起重视。首先，要充分告知患者可能出现的irAEs风险，如有可疑不良反应，应及时就诊，由专科医生进行评估，鉴别是否为irAEs，并及时处理；其次，医生应加强对免疫治疗患者的监测及管理，从症状、体征、免疫相关化验指标以及影像学表现等多方面进行监测，早期发现irAEs，早期治疗；最后，在临床实践过程中，应按照相关标准对irAEs进行分级，根据指南进行处理。对于重症患者，尤其应引起重视，糖皮质激素及免疫抑制剂的应用需谨慎，根据指南，结合患者的临床症状及表现，合理把握糖皮质激素及免疫抑制剂的应用时机、剂量、剂型和疗程至关重要；同时，对皮肤、胃肠道等相关免疫不良反应，应联合其他学科进行诊治，从而及早识别irAEs，使患者获得最佳治疗。
【摘要】 1例65岁女性患者，确诊肺癌伴颅内转移，予信迪利单抗联合培美曲塞、卡铂方案治疗5个周期后，出现明显皮肤损害，予以对症处理后好转。
患者，女性，65岁。因“反复头昏、耳鸣1年余”就诊。
既往有系统性红斑狼疮病史，近2年未服用激素等，疾病控制可。
ECOG评分为1分，疼痛评分为1分；双侧锁骨上可扪及数枚肿大淋巴结，质地硬，活动度差，其余浅表淋巴结未触及肿大；左肺呼吸音低，其余查体无特殊。
（1）头颅磁共振（2020-02-18）：
颅骨及头皮软组织未见异常信号改变，右侧额叶、左侧颞叶见结节状异常信号，T 1 WI低信号，T 2 WI高信号，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈环形高信号，周围见大片状水肿影，双侧脑室受压改变，脑池未见增大，脑沟未见增宽、加深，中线结构略左移。
（2）PET-CT（2020-02-27）：
左肺下叶近肺门处软组织团块影，密度欠均匀，伴FDG代谢增高，病灶中心FDG代谢轻度降低，病灶远端斑片状稍高密度影伴FDG代谢轻度增高，考虑为肺癌伴远端阻塞性炎症，双侧锁骨区、纵隔内及左肺门多枚肿大淋巴结影伴FDG代谢增高，考虑为多发淋巴结转移灶，右肺门及气管隆嵴下稍大淋巴结影伴FDG代谢轻度增高，右侧额叶及左侧颞叶皮质区类圆形环状稍高密度影伴FDG代谢轻度增高，病灶周围大片状水样密度影，考虑为脑转移灶伴瘤周水肿。
（1）诊断分期：
左肺低分化腺癌伴转移（cT2N3M1a，ⅣA期）（颅内、淋巴结转移）。
病理特征：低分化非小细胞癌组织，免疫组化：TTF-1（+）、NapsinA（+）、P40（-）、CK5/6（-）、Syn（-）、CK7（+）、Ki-67（80%+）。
（2）基因特征：
ALK 、 EGFR 、 KRAS 、 BRAF 、 MET 、 ROS1 、 ERBB2 、 RET 均未突变。
患者于2020-03-02行颅内转移灶伽马刀治疗。
2020-03-13、2020-04-06、2020-04-28、2020-05-19行4个周期培美曲塞800mg静脉滴注d1+卡铂450mg 静脉滴注 d1 1次/3周化疗联合信迪利单抗200mg免疫治疗。
2020-06-08行第5个周期的信迪利单抗200mg单药免疫治疗。用药后，患者出现红斑型Stevens-Johnson综合征，予以激素处理后好转。
2020-04-27以及2020-06-07评估疗效均为肿瘤部分缓解。
2020-05-01（第3个周期治疗d3）出现皮肤瘙痒，伴有双上肢斑丘疹，皮损面积5%，首先考虑为免疫药物导致的皮肤毒性，毒性分级Ⅰ级，予以局部外涂地塞米松软膏以及服用氯雷他定治疗后好转。
2020-05-19行第4个周期化疗联合免疫治疗，药物未减量。第4个周期治疗，患者仍有皮肤瘙痒，伴有斑丘疹，予以对症处理后好转。
2020-06-14（第5个周期治疗d6）患者出现皮肤多发红斑伴有渗出，有双眼结膜充血、畏光、流泪，口腔黏膜破溃、疼痛。查自身抗体提示抗Sm抗体阳性，抗核抗体滴度1：100，较用药前无升高。病毒检测、脓液培养均阴性。考虑为免疫药物相关皮肤损害，给予补液加用甲泼尼龙1mg/（kg·d）治疗，结合硼酸冲洗，保持创面清洁干燥。治疗1周后，皮疹明显好转，减轻至1度（图2-1-16）。
激素逐步减量，改为甲泼尼龙30mg/d口服，3d后减量为20mg/d口服，3d后再减量为10mg/d，维持1周后停用。
2020-07-08再次尝试使用迪利单抗200mg，未再出现Steven-Johnson综合征。
目前复查胸部增强CT以及头颅MRI，提示肺内颅内病灶较前明显缩小。
图2-1-16 患者双手皮疹的变化
A.激素治疗前皮疹：双手背皮肤可见明显的红色皮疹，伴有渗出；B.激素减量时皮疹：双手背皮疹较前好转，渗出减轻；C.激素治疗后皮疹：双手背皮疹基本消退，遗留色素沉着。
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂最常见的免疫相关皮肤不良反应主要为以斑丘疹为代表的皮疹以及瘙痒症。其中，斑丘疹发病率为14%～16%，瘙痒症发病率为13%～20%，色素减退性皮肤病（如白癜风）发病率为7.5%～8%，秃发发病率为2%，荨麻疹发病率为1.4%，表皮剥脱症发病率为0.7%。其他少见皮损还包括苔藓样皮炎、湿疹、大疱性皮肤病、脓疱疮、神经性皮炎、严重的大疱性表皮松解症、Stevens-Johnson综合征等，亦可见口腔黏膜疾病，如苔藓样变、口腔黏膜炎、口腔黏膜干燥症等。本例患者本身存在结缔组织疾病系统性红斑狼疮，这给对皮损病因的诊断带来一定困扰。在化疗及免疫联合治疗过程中，当患者出现皮肤毒性时，首先需要判断是免疫药物本身的副作用导致的皮肤损害，还是免疫治疗后机体免疫状态改变，本身存在的结缔组织疾病激活出现的皮疹。治疗第5个周期，患者出现双上肢皮损，如果为结缔组织疾病激活，一般除皮损外，多伴有其他脏器的损害，如胸腔积液、心包积液、肾脏损害等。实验室检查自身抗体可见抗Sm抗体、抗dsDNA抗体阳性，抗核抗体滴度升高。但本例患者当时未发现伴有其他脏器损害症状，且自身抗体检查未见抗核抗体滴度升高，故不支持自身结缔组织疾病激活。同时，需排除感染等因素导致的皮肤疾病：本例患者无发热，炎症相关指标HS-CRP、PCT虽有升高，但巨细胞等病毒检测均阴性，脓液培养未找到细菌生长，不支持细菌或者病毒的感染性皮肤损害。
患者皮肤损害表现为双手背多形性红斑，其皮损面积占3%，伴有结膜充血、分泌物增多，类似结膜炎症状，伴口腔黏膜溃烂，考虑为Steven-Johnson综合征。根据CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性指南的意见，其出现的严重皮肤毒性反应为Steven-Johnson综合征，毒性分级为2级，建议停用免疫抑制剂，予以类固醇激素治疗。本例患者经过激素治疗后皮肤损害好转，毒性分级降至1级。
对于本例患者的整个诊治过程，需要关注以下问题：
1.对于自身免疫性疾病患者是否可予以免疫治疗？
有自身免疫性疾病病史或正在接受原发病治疗的患者，在接受免疫治疗时，可能出现自身免疫性疾病进展，原发病症状恶化，或新的免疫相关症状，严重者甚至危及生命。和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂相比，CTAL-4抑制剂发生基础自身免疫性疾病恶化的风险更高，症状更重。因此，针对这部分人群，给予免疫治疗需要慎重。目前CSCO指南将针对这部分特殊人群给予免疫治疗作为Ⅲ级推荐，仅限于某些情况下可考虑使用。在实际临床中，对于自身免疫性神经系统疾病患者、危及自身生命的自身免疫性疾病患者以及免疫抑制药物不能控制疾病或需要大剂量免疫抑制药物治疗的患者，不推荐使用免疫治疗。对于其他类型自身免疫性疾病患者，建议启动免疫治疗前，尽量把泼尼松剂量降至 < 10mg/d。本例患者尽管有系统性红斑狼疮病史，但疾病控制稳定，且未服用激素等药物2年之久，可以考虑进行免疫治疗。
2.使用免疫检查点抑制剂后出现皮损该如何处理？
根据ESMO指南，当患者应用免疫检查点抑制剂后出现皮肤毒性，首先应该排除其他皮肤疾病，如感染、其他药物引起的皮肤毒性和系统性疾病引起的皮肤毒性等；其次，需要通过体格检查、一般情况，如发热、淋巴结肿大、血细胞计数、肝肾功能等评估皮肤毒性严重程度，以上有助于排除SJS/TEN和DRESS等某些可能致死性皮肤毒性；同时，针对特殊人群，一定要鉴别是免疫药物相关的皮肤毒性还是免疫治疗后原发自身免疫性疾病激活后的皮肤损害，必要时需用进行皮肤活检协助明确。
用药方面，遵循CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理的指南，如果为普通的皮肤毒性，如斑丘疹、皮肤瘙痒等，1级的皮肤毒性，可不需要停药，予以局部外用中强度激素类药物和口服抗组胺药物即可。但若出现严重的皮肤毒性，如大疱性皮肤病、严重的大疱性表皮松解症、Stevens-Johnson综合征等，则需要暂停免疫治疗药物，给予静脉滴注激素治疗。
3.本例患者是否需要重新应用免疫治疗？
根据2020年NCCN指南，既往由于免疫相关毒性停用免疫的患者，除一些特殊情况之外，当2级irAEs在毒性恢复到 ≤ 1级时，可考虑重新开始免疫治疗。这里的特殊情况指的是免疫相关性心肌炎、免疫相关性脑炎和免疫相关性脊髓炎。本病例为免疫相关的皮肤毒性，当毒性分级恢复到 ≤ 1级时，可考虑予以重新使用免疫治疗。但如果再次使用免疫治疗，需与患者充分沟通再次接受免疫疗法的风险获益比，并密切监测相关器官irAEs的再次发生。如果再次发生irAEs，需永久停药。
从本案例的整体诊治过程来看，在临床决策、抗肿瘤药物的选择及并发症处理上均充分考虑到个体特征，并遵照了相应的指南。但是在诊治过程仍有些问题值得进一步关注和讨论。
患者患自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮，其典型表现就是皮损，而皮肤毒性是PD-1抑制剂免疫治疗很常见的免疫毒性。患者虽然是在疾病稳定期接受PD-1抑制剂免疫治疗，当发生和狼疮样皮疹相似的表现时，应排除狼疮活动皮疹再发的可能性。应用PD-1/PD-L1抑制剂过程中有一些罕见的皮肤不良反应，比如剥脱性皮炎、大疱性多形性红斑以及一些致死性的皮肤不良反应，如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮松解坏死症，甚至还有患者出现皮肤鳞状细胞癌。皮肤不良反应的表现多种多样，有一部分患者出现的皮肤不良反应并不是单一的损害，往往是两种或多种前后出现，表现更加复杂。正如本例患者，从PD-1抑制剂的使用时间以及基础合并症系统性红斑狼疮活动情况综合判断，考虑为免疫性治疗相关皮肤毒性。但是如果条件允许，可以进行病变皮肤活检，观察到免疫性T淋巴细胞浸润，可能更有说服力。按皮肤毒性分级，1～2级可以不用特殊处理，继续用药，观察皮肤不良反应变化情况；如果出现严重的3～4级皮肤不良反应，需要静脉予以糖皮质激素进行治疗，同时暂停使用PD-1抑制剂，予甲泼尼龙1～2mg/（kg·d）治疗，好转后可以继续使用PD-1抑制剂。本案例中，医生权衡利弊，一方面关注和处理免疫皮肤毒性，另一方面谨慎使用PD-1抑制剂的治疗，使患者从PD-1抑制剂的治疗中获益。
对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，免疫治疗是非常重要的一个治疗手段，且一线治疗较后线治疗有更好的生存获益。本案例在一线治疗使用的时候，尽管选择和化疗联合使用，不需要依赖组织的PD-L1表达，但患者有可及的组织标本，如果治疗前能进行PD-L1表达水平检测，若高于50%，可考虑选择PD-1抑制剂单药，从而避免化疗药物毒性叠加。其次，使用PD-1抑制剂之前，需进行充分的用药前评估，预判PD-1抑制剂的疗效以及不良反应。本例患者合并系统性红斑狼疮，应警惕治疗过程中系统性红斑狼疮复发对肺癌PD-1抑制剂治疗的影响，做好应对的干预措施；PD-1抑制剂使用过程中发生皮疹以后，高度重视免疫性皮肤毒性的处理，和皮肤科相关科室协作，采用及时、正确的处理方法，免疫皮肤毒性控制后，谨慎地继续使用PD-1抑制剂治疗，给患者带来持久的疗效。当然后续治疗过程中，还需关注除皮肤毒性以外的其他不良反应。
【摘要】 1例49岁男性患者，确诊左肺鳞癌，给予帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及卡铂方案新辅助治疗2个周期，2个周期后疗效评估为PR。后于我院胸外科行左肺上叶癌根治术，疗效评估为主要病理缓解（major pathologic response，MPR）。术后给予原方案辅助治疗2个周期，之后给予帕博利珠单抗单药维持治疗。第13个周期维持治疗后，患者双手手指全部出现甲板灰黄，部分增厚，部分缺失，甲周红肿、鳞状脱屑，伴甲根部瘙痒，难以耐受；同时出现心前区间断疼痛、头晕、心悸、气短。考虑为免疫治疗毒性，停用帕博利珠单抗并给予甲泼尼龙30mg治疗。1周后，患者心脏不适症状逐渐好转，激素逐渐减量停药。外院按“银屑病”治疗皮损，疗效不佳，仅给予复方氟米松软膏外用治疗。现患者手指皮损逐渐好转，未继续应用药物抗肿瘤治疗，定期复查病情稳定。
患者，男性，49岁。因“咳嗽、咳痰9个月，胸闷伴痰中带血20d”就诊。
30年前确诊“肺结核”，间断口服异烟肼、利福平治疗3年；20年前因外伤致左侧肱骨骨折，行手术治疗，有输血史。
ECOG评分为0分，双肺呼吸音粗。
（1）胸部CT（2018-10-25）：
左肺门软组织肿块，考虑为中央型肺癌，右肺上叶尖段肺大疱及高密度钙化影。
（2）全身骨显像（2018-10-25）：
颅骨、肋骨、左股骨颈多处骨代谢增高灶，考虑为骨转移瘤可能。
左肺鳞癌（cT4N0Mx）。
因T 4 型病变侵犯左肺肺动脉主干，2018-10-26于行紫杉醇类（taxol）化疗药物与铂类（platinum）药物的联合治疗方案（即TP方案）新辅助化疗1个周期，具体为：紫杉醇脂质体270mg d1+顺铂 130mg d1。1个周期治疗后，出现头晕、口腔溃疡、乏力，对症处理后缓解，但胸闷、咳嗽伴痰中带血无明显改善。行胸部CT检查，疗效评估为SD。2018-11-19起，给予帕博利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇及卡铂方案新辅助治疗2个周期，具体为：帕博利珠单抗 200mg d1+白蛋白结合型紫杉醇 300mg d1+卡铂 750mg d1。2个周期治疗后，行胸部CT：左肺上叶不规则肿块，较前明显减少，疗效评估为PR。2019-01 MDT讨论认为：患者T 4 型病变明显缩小，肺动脉有安全距离阻断，淋巴结无明显转移征象，骨转移病变可疑，且患者及家属积极要求手术治疗。2019-01-15于胸外科行胸腔镜下左肺上叶癌根治术，术后病理：“左上叶”肺中央型极小灶中分化鳞状细胞癌伴大片坏死，纤维组织增生、异物巨细胞反应及局灶钙化，片内结构提示符合化疗后改变，肺门（4个），另“5组”（1个）、“7组”（3个）、“9组”（1个）淋巴结未见癌转移，疗效评估为MPR。2019-02-16，按原方案辅助治疗2个周期，具体为：帕博利珠单抗 200mg d1+白蛋白结合型紫杉醇 300mg d1+卡铂 750mg d1。2019-04-03复查胸部CT。与2019-02-15 CT片对比，现CT片示：①左上包裹性胸腔积液，较前积气影消失，左侧膈肌抬高，左肺门高密度影均为术后改变，同前片；②右肺尖肺大疱及钙化、条索影，右肺多发结节灶，同前片。于2019-04-04给予帕博利珠单抗200mg维持治疗至2020-01-23，定期复查病情稳定。
2019-12患者无明显诱因出现双手示指、中指甲板变黄，部分脱屑，甲周红肿，伴甲根部瘙痒，未予重视，继续帕博利珠单抗200mg维持治疗。2020年1月底上述症状加重，双手手指全部出现甲板灰黄，部分增厚，部分缺失，甲周红肿鳞状脱屑，伴指甲瘙痒，针刺感，难以耐受（图2-1-17），同时出现心前区间断疼痛、头晕、心悸、气短，心率最快为120次/min。心电图示窦性心律不齐，心肌酶谱及肌钙蛋白未见明显异常。考虑为免疫治疗毒性，遂停用帕博利珠单抗并给予口服甲泼尼龙30mg治疗。1周后，患者心脏不适症状逐渐好转，激素逐渐减量至停药。因皮损未见明显好转就诊于外院皮肤科，按“银屑病”给予白芍总苷胶囊0.6g 口服 3次/d，阿维A胶囊10mg口服2次/d，卡泊三醇搽剂+复方氟米松软膏外用治疗皮损，疗效不佳。遂停用白芍总苷胶囊、阿维A胶囊及卡泊三醇搽剂，仅给予复方氟米松软膏外用治疗。现患者手指皮损逐渐好转（图2-1-18），未继续应用药物抗肿瘤治疗，定期复查病情稳定。
图2-1-17 免疫相关皮肤毒性表现（2020-01）
图2-1-18 免疫相关皮肤毒性表现逐渐好转（2020-06）
皮肤irAEs是免疫检查点抑制剂最常见的irAEs。皮肤irAEs可以在免疫治疗早期出现，也有在治疗一定时间甚至治疗结束后出现的病例报道。常见的皮肤irAEs包括皮疹、瘙痒、苔藓样皮炎等，其发生机制目前尚不完全明确。研究表明，其发生发展和CTLA-4、PD-1/PD-L1受体阻断介导的T细胞活化有关。皮肤irAEs大多是轻微、可逆的，通过支持治疗大部分是可控的，很少需要永久停药（< 5%）。本例患者在长时间免疫治疗过程中出现了瘙痒及指甲丢失，脱屑逐渐加重，严重影响了生活质量。诊断方面主要考虑为免疫治疗相关皮肤毒性，但仍需要与甲真菌病、银屑病等皮肤科疾病相鉴别。根据CTCAE第5版标准，本病例可判定为CTCAE 3级瘙痒症、2级指甲丢失。根据NCCN和CSCO指南的意见，对于3级瘙痒症应暂停ICIs治疗，给予甲泼尼龙/泼尼松0.5～1mg/（kg·d），口服抗组胺药物，应用γ-氨基丁胺（gamma-aminobutyric acid，GABA）激动剂（加巴喷丁、普瑞巴林）治疗。对于难治性瘙痒，可考虑给予阿瑞匹坦或奥马珠单抗（如血IgE水平升高）。本例患者口服甲泼尼龙时间较短，于心脏症状消失后逐渐减量停药，皮损未见明显好转，主要考虑激素疗程不足、减量过快。于外院皮肤科按“银屑病”治疗后疗效不佳，主要原因是皮肤科医生对于irAEs认识不足，诊断及治疗方法上有待进一步商讨。随着时间进展，本例患者停用免疫治疗，同时局部外用激素治疗后，指甲皮损逐渐好转，瘙痒症状明显减轻，总体治疗效果满意。
对于患者在免疫治疗过程中同时出现的心前区间断疼痛、头晕、心悸、气短、心律失常等表现，虽然心肌酶谱及肌钙蛋白未见明显异常，但临床上仍高度怀疑免疫治疗相关早期心脏毒性可能。对于免疫治疗相关心脏毒性，早期诊断并进行干预十分重要。本例患者无心脏病病史，长时间应用PD-1抑制剂治疗，突然出现心脏相关症状及皮肤表现，高度怀疑与免疫治疗相关。停用帕博利珠单抗并给予激素治疗后，患者心脏症状逐渐消失，更加印证了免疫治疗相关心脏毒性的可能性。当然，本例患者未进行心肌负荷实验、动态心电图、无创心脏磁共振等检查，免疫治疗相关心肌毒性证据不足，其他原发性心脏疾病不能除外。
免疫检查点抑制剂已经广泛应用于多种恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、黑色素瘤等的治疗。其特有的不良反应即免疫相关不良反应（irAEs），虽然总体发生率比较低，但如果临床缺乏足够的认识，可导致严重甚至致命性的后果。虽然大多数皮肤毒性轻微可控，但仍然会发生重症皮肤irAEs，如Stevens-Johnson综合征、急性发热性嗜中性皮病（acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet综合征）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。ESMO、NCCN、ASCO及CSCO等的指南对irAEs的判定及治疗都有详细描述。
本例患者抗肿瘤治疗有效，但在长时间的免疫治疗过程中出现了皮肤及心脏毒性，有以下问题值得进一步思考：
1.本案例的病因是什么，诊断是否合理？
该患者在近一年半的免疫治疗过程中出现了瘙痒及指甲皮损，免疫治疗相关皮肤毒性证据较充分。但由于其皮损特点在免疫治疗相关皮损中少见，临床上需要同甲真菌病和银屑病等原发皮肤疾病相鉴别。甲真菌病病史一般较长，主要表现为甲板浑浊增厚、分离、变色及脱落等，症状往往轻微。本例患者起病较急，瘙痒症状明显，可基本除外甲真菌病，但需做真菌镜检明确排除。银屑病临床上主要表现为皮肤红色斑块，通常覆盖有银白色鳞屑，皮肤瘙痒或灼痛，指甲呈“顶针状”或点状凹陷、甲分离、甲下过度角化等。研究表明，免疫治疗可诱发或加重银屑病，治疗上可以局部和/或全身使用糖皮质激素、光疗、口服阿维A胶囊等。本例患者皮损特点与原发银屑病鉴别较困难，不排除免疫治疗诱发银屑病可能，进一步确诊有赖于活检。患者依从性差，拒绝活检，于外院按“银屑病”诊治后疗效不佳。停用免疫检查点抑制剂，给予外用激素，一段时间后，患者皮损及瘙痒逐渐减轻，支持皮肤irAEs诊断。
2.本案例的临床决策是否得当？
患者皮损出现1个月余后又出现心脏症状及心律失常表现，高度怀疑免疫治疗相关心脏毒性。根据CSCO指南，对于可疑诊断心肌炎患者，采用糖皮质激素治疗的时机需参考血生化指标（心肌酶谱、肌钙蛋白等）。但在实际临床工作中，部分患者血生化指标往往存在延迟性。由于免疫相关心肌炎预后差，死亡率高，早期诊断及干预至关重要。本例患者已经出现心肌损伤症状，给予激素治疗后心脏症状逐渐消失（4～6周激素逐渐减量至停药），进一步证实了临床决策的合理性。
对于皮肤irAEs，多数患者停药并接受激素外用或全身治疗后可逐渐好转。本例患者仅口服甲泼尼龙30mg 1周后心脏症状即逐渐消失，激素逐渐减量至停药，当时皮损未见明显好转，主要考虑与激素应用时间较短、减量过快有关。患者于外院就诊，按“银屑病”诊断并治疗，疗效不佳，主要原因是皮肤科医生对于irAEs认识不足。患者停药并外用激素一段时间后，皮损及瘙痒症状逐渐好转，总体疗效满意。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
多家临床研究中心统计数据表明，最早出现皮肤不良反应的时间是接受免疫治疗后2周，最迟为38个月，中位发生时间为4个月。有的患者即使停用免疫检查点抑制剂后也会出现皮肤毒性。关于免疫治疗的长拖尾效应，在相关研究中已被广泛证实，即使在停止治疗后，肿瘤细胞对免疫治疗的反应也是相对持久的。而在临床工作中，部分患者皮肤irAEs的出现也具有拖尾效应，其与免疫系统的记忆性相关，具体机制目前尚不明确。本例患者应用免疫治疗效果肯定，治疗13个月后出现皮肤irAEs，发生时间相对较晚。这启示对于irAEs的监控要贯穿免疫治疗过程中及治疗后。对于irAEs，早期诊断和治疗十分重要。多数irAEs经早期干预，预后较好。本例患者同时出现皮肤毒性和心脏毒性，这启示在临床工作中当患者出现一个系统irAEs时，要同时进行其他系统的相关检查及问诊，以便早期发现其他系统是否同时存在irAEs，防患于未然。免疫治疗作为新兴的治疗方式在近2年发展迅速，但基层医院和其他科室往往对免疫治疗及其不良反应认识不足。因此，需要加强关于免疫治疗相关知识的普及工作，多学科联合诊治在irAEs的处理方面十分重要。
纵观本案例，抗肿瘤治疗效果肯定，对于免疫治疗过程中出现的不良反应发现及时、处理得当。但在诊疗过程中仍有不足之处：
1.活检是皮肤irAEs诊断的金标准，特别适用于难以确诊的患者。本例患者依从性差，拒绝行活检，因此是否为免疫治疗诱发的银屑病有待进一步病理证实。
2.本例患者出现心脏症状后，仅行心电图及心肌酶谱、肌钙蛋白等检查，是否为免疫治疗相关心脏毒性证据不足，其他原发心脏疾病不能除外。应进一步完善心肌负荷实验、动态心电图、无创心脏磁共振等检查，为诊断提供更多证据。
3.本例患者口服甲泼尼龙时间短，于皮损未见好转时便逐渐减量停药，而且当时未外用激素治疗，这是在治疗上的欠缺之处。外院按“银屑病”治疗效果不佳。关于后续治疗，仅给予外用激素是否合理，是否应当给予口服激素治疗仍有待进一步探讨。
【摘要】 1例62岁男性患者，确诊胃神经内分泌癌，在省属三甲医院予卡瑞利珠单抗联合XELOX方案治疗2个周期后，出现口腔溃疡、双手红斑伴瘙痒等不良反应，停用卡培他滨后仍进展至全身红斑、皮疹，瘙痒难忍，严重影响睡眠，遵指南用药治疗后皮疹未见改善，为寻求进一步治疗而入院。患者全身多发斑丘疹，皮损约占全身体表面积的75%，皮疹分级3级，瘙痒分级3级，予自研中药“皮炎宁”外敷患处，经7d治疗期及9d恢复期，患者皮疹分级降至1级，疗效满意，安全性好，患者出院。
患者，男性，62岁。因“确诊胃癌近3个月，全身出现皮疹半月余”就诊。
高血压病史12年，血压最高达170/80mmHg，现口服氨氯地平5mg 1次/d，血压控制可。
有吸烟史40余年，15支/d，已戒烟近3个月；有饮酒史40余年，500g黄酒/d，已戒酒半年。
全身皮肤见红色斑丘疹，色暗红，部分区域破溃伴清稀渗液，背部及臀部较密集，其余部位较稀疏，皮损约占全身体表面积的75%。
（1）全腹部CT增强（2019-10-01）：
胃窦部-十二指肠球部壁增厚伴肝门、腹腔及左肾动脉旁淋巴结肿大，考虑为恶性肿瘤，累及胰头部、胆总管、肝总动脉、胰十二指肠动脉及门静脉。
（2）胃镜病理（外院，2019-10-09）：
（十二指肠球部）高级别神经内分泌癌，3级（小细胞癌）。免疫组化：CK（AE1/AE3）+，CK7（少量 +），CK20（-），CDX2（-），Syn（+），CgA（+），CD56（+），Ki-67（90%+），P53（+），P63（-）。基因检测： KRAS 、 NRAS 、 BRAF 均为野生型。
（3）T细胞+NK细胞+B细胞+Treg：
T辅助（CD3 + CD4 + ）百分数46.22%，T辅助/T抑制比值2.10，B细胞（CD19 + ）百分数3.41%。
（1）药物性皮炎，斑丘疹，3级。
（2）胃（十二指肠球部）高级别神经内分泌癌，3级（小细胞癌）（cT4bNxM0 ⅣA期）。免疫组化：CK（AE1/AE3）（+），CK7（少 量 +），CK20（-），CDX2（-），Syn（+），CgA（+），CD56（+），Ki-67（90%+），P53（+），P63（-）。基因检测： KRAS 、 NRAS 、 BRAF 均为野生型。
2019-10-09，患者于外院行“奥沙利铂200mg 静脉滴注 d1+卡培他滨1.5g po 2次/d d1～d14”方案化疗，2019-11-06、2019-11-29于原方案基础上联合卡瑞利珠单抗200mg 静脉滴注 d1治疗，过程均顺利。
2019-12-07，患者在无明显诱因下出现口腔溃疡、双手红斑伴瘙痒，停用卡培他滨后仍进展至全身红斑、皮疹，伴瘙痒难忍，严重影响睡眠，先后至省城多家三甲医院就诊，经激素、抗生素、中药口服及外用治疗后口腔溃疡好转，皮疹加重。
2020-01-02，患者为求进一步治疗入住我院。首先考虑为免疫相关皮肤不良反应。入院时，患者全身多发斑丘疹，色暗红，部分区域破溃伴清稀渗液，背部及臀部较密集，其余部位较稀疏，瘙痒难忍，夜间为甚，严重影响睡眠，皮损约占全身体表面积的75%，皮疹分级3级，瘙痒分级3级。予自研中药“皮炎宁”外敷患处，2次/d，20min/次，详细记录患者症状体征并拍照留底。具体治疗及病情变化过程如下：
用药第0天：斑丘疹颜色鲜红，部分区域破溃伴少许清洗渗液，瘙痒难忍，影响睡眠，皮损约占全身体表面积的75%，皮疹分级3级，瘙痒分级3级（图2-1-19）。
用药第3天：斑丘疹颜色较前变暗，渗液减少，瘙痒与前相仿，仍影响睡眠，皮损约占全身体表面积的75%，皮疹分级3级，瘙痒分级3级（图2-1-20）。
用药第5天：斑丘疹颜色进一步变暗，部分结痂，无渗液，瘙痒较前减轻，基本不影响睡眠，皮损约占全身体表面积的75%，皮疹分级3级，瘙痒分级2级（图2-1-21）。
用药第7天（用药最后1天）：斑丘疹颜色较前变淡，部分结痂脱落，瘙痒同前，基本不影响睡眠，皮损约占全身体表面积的75%，皮疹分级3级，瘙痒分级2级（图2-1-22）。
停止用药7d后：患者全身斑丘疹基本消退，大面积脱皮，新生皮肤完整，无新发皮疹及渗出，无明显瘙痒，皮损约占全身体表面积的30%，皮疹分级2级，瘙痒分级1级（图2-1-23）。
停止用药9d后：全身斑丘疹基本消退，脱皮面积进一步扩大，新生皮肤完整，无新发皮疹及渗出，无瘙痒，皮损约占全身体表面积的10%，皮疹分级1级，瘙痒分级0级（图2-1-24）。
图2-1-19 用药第0天皮肤不良反应表现
图2-1-20 用药第3天皮肤不良反应表现
图2-1-21 用药第5天皮肤不良反应表现
图2-1-22 用药第7天（用药最后1天）皮肤不良反应表现
图2-1-23 停止用药7d后皮肤不良反应表现
图2-1-24 停止用药9d后皮肤不良反应表现
经7d的治疗期及9d的恢复期，患者出院。治疗过程中，患者未出现“皮炎宁”相关不良反应，治疗过程顺利。
在化疗联合免疫治疗第2个周期第8天，患者出现了皮肤不良反应，临床决策的难点是判断其病因是化疗药物、免疫相关用药，还是联用药物？是否需暂停治疗？如何治疗相关不良反应以使患者抗肿瘤治疗进程影响降到最低？
XELOX方案中，奥沙利铂作为第三代铂类抗癌药，与前2代铂类药物相比，其主要不良反应为化疗引起的周围神经毒性，皮肤损伤少见；卡培他滨作为一种常用的口服氟尿嘧啶核苷类似物，不良反应多表现为腹泻、恶心、口腔炎等消化道症状，手足综合征（HFS）是其最常见的剂量限制皮肤毒性反应，主要表现为手足皮肤感觉异常，并伴有手足对称性疼痛红斑和水肿。本例患者的初始症状虽出现局限于双手的皮肤红斑，与HFS特征相似，但主要伴随症状为瘙痒，并无感觉异常，且停用卡培他滨并对症处理后仅口腔溃疡改善，皮肤损伤反而进展，直至全身红斑、皮疹，瘙痒难忍，严重影响睡眠。故初步判定皮损非卡培他滨所致，而为PD-1抑制剂引起的免疫相关不良反应。
PD-1抑制剂引起的皮肤irAEs多为斑丘疹，以红斑性斑疹和丘疹为特征，主要分布在躯干和四肢近端，可伴有瘙痒、疼痛、皮肤干燥等，其发生中位时间为用药后35d左右，恢复的中位时间为5周。本例患者于2019-11-06起接受PD-1抑制剂治疗，2019-12-07（即第32天）出现皮疹，表现为全身多发斑丘疹，色暗红，伴严重瘙痒，背部及臀部较密集，其余部位较稀疏，皮疹出现的时间和特点均符合皮肤irAEs。参考目前广泛使用的指南分级标准，本病例的皮损约占全身体表面积的75%，可诊断为皮疹3级。根据CTCAE第5版中对皮肤瘙痒的分级，本例患者瘙痒难忍，夜间为甚，严重影响睡眠，分级为瘙痒3级。NCCN、ESMO和CSCO等的权威临床指南推荐，当皮疹3级时，停用PD-1抑制剂，并根据皮疹情况局部或全身使用类固醇激素。本案例患者在入院治疗前，先后尝试指南推荐用药及中药等治疗，除口腔溃疡缓解外，其余症状反而加重。
根据中医理论，免疫检查点抑制剂引起的皮肤不良反应属“药毒疹”范畴，属阳证，风湿、热毒、血瘀所致。免疫检查点抑制剂四气属温，能调动机体残存正气与癌毒斗争，但因其温散之力较强，患者经免疫检查点抑制剂治疗后，正气亏虚，卫表不固，风湿热毒侵袭，壅滞皮肤，消耗阴津，加之免疫检查点抑制剂及其代谢产物积聚形成有形之邪，药毒内郁化热，湿热蕴蒸，瘀阻血脉，皮肤失养，形成本虚标实之证，脾虚为本，风湿、热毒为标，治宜扶正祛邪。“急则治其标，缓则治其本”，因风湿、热毒严重影响抗肿瘤疗效，故可先治其标，治则以清热解毒、活血利湿、祛风止痒为主。因其皮疹发病部位表浅，“外治之药，亦内治之药”，故尤其适宜中医局部外治。中医外治之药经皮肤或黏膜等吸收，直达病所，避免了肝脏首过效应及胃肠道影响，保证了局部用药浓度，不会对免疫检查点抑制剂代谢造成影响；同时相较于内服，外治更易被接受。
舒琦瑾教授及其团队在中医外治理论指导下自研“皮炎宁”治疗抗肿瘤药物引起的皮肤不良反应，经过前期小样本临床观察，对EGFR-TKIs、PD-1抑制剂等引起的33例3级皮疹患者予“皮炎宁”外敷，7d内皮疹由3级降至2级的患者占24.24%，由3级降至1级的患者占48.48%，由3级降至0级的患者占18.18%，未见相关不良反应。故对本病例予“皮炎宁”常规用药方案：外敷7d，2次/d，20min/次。经7d治疗后，患者皮损颜色变淡，部分结痂脱落，皮疹3级，瘙痒级，基本不影响睡眠。随访至第9天，患者皮疹分级降至1级，瘙痒分级降至0级，后出院。
经过长期探索，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗较传统疗法表现出了明显优势，从2018-07至今，已有多种PD-1抑制剂在临床应用。然而，免疫检查点抑制剂与其他抗肿瘤药物一样，在表现出明确疗效的同时，也会伴随出现各种各样与其作用机制相关的irAEs。理论上，这种不良反应可发生于任何组织和器官，其中皮肤不良反应是最常见的irAEs。接受PD-1抑制剂治疗的患者皮肤irAEs发生率为34%，甚至约20%的患者因严重的疹不得不停药，且已有威胁生命安全的报道。ESMO、NCCN和CSCO指南都对PD-1/PD-L1抑制剂引起的皮肤irAEs分级及治疗有详细描述。
本例患者在化疗联合免疫治疗的第2个周期第8天时，无明显诱因下出现双手红斑伴瘙痒，停用卡培他滨后手部症状未缓解，甚至进展为全身红斑、皮疹，在外院经激素、抗生素、中药口服及外用等治疗后，除口腔溃疡缓解外，其余症状均加重。需要关注以下问题：
1.本案例的病因是什么？
本案例诊治过程中，从患者皮疹出现的时间（初次用药后第32天）、皮疹的特点（斑丘疹，伴瘙痒，躯干、四肢均有分布）及治疗效果来看，皮肤irAEs的诊断明确。中医理论认为，该病属“药毒疹”范畴，乃风湿、热毒、血瘀所致。患者经PD-1抑制剂治疗后，正气亏虚，卫表不固，风湿热毒侵袭，壅滞皮肤，消耗阴津，加之PD-1抑制剂及代谢产物积聚成邪，内郁化热，湿热蕴蒸，瘀阻血脉，郁于肌肤，致斑丘疹色红瘙痒。
2.本案例的临床决策是否得当？
针对皮肤irAEs，经指南推荐用药如抗生素、激素等治疗近1个月后，患者症状反而加重。我科前期研究成果显示，“皮炎宁”治疗PD-1抑制剂等药物引起的3级皮疹疗效喜人，安全性好，故将该患者收治入院，予“皮炎宁”外敷，获得了满意的治疗效果，且无“皮炎宁”相关不良反应，决策及执行过程得当。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
3级皮肤irAEs不仅影响患者的心理及生活自理能力，而且易进展为全身多部位的广泛感染，严重者甚至危及生命。由于此类患者无法按期完成抗肿瘤治疗疗程，削弱了治疗强度，降低了抗肿瘤疗效，临床医生须充分重视。3级皮肤irAEs治疗的现有共识往往涉及抗生素、激素等，长期使用易致机体处于免疫抑制状态，造成菌群失调，不利于抗肿瘤治疗，且现有研究结果显示疗效并不理想，因此运用中医中药外治优势保驾护航，确保抗肿瘤治疗强度，改善患者生活质量，意义深远。
纵观本案例，患者抗肿瘤治疗irAEs处理得当，疗效满意，安全性好，以下方面值得进一步思考：
对于皮肤irAEs的治疗，国内外权威指南多涉及全身性类固醇类激素，但疗效并不肯定，患者仍饱受折磨，无法正常生活，且不利于抗肿瘤治疗。如何确保抗肿瘤治疗的强度、提高生存质量，是当下乃至未来一段时间内肿瘤康复与姑息治疗的热点与难点之一。
【摘要】 1例60岁男性患者，因右侧鼻腔黏膜黑色素瘤行手术根治治疗，术后行局部放疗，后提示病情进展，遂来院治疗。特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗第2个周期结束后，患者出现全身皮肤瘙痒，后逐渐出现皮肤色素脱失和睫毛白化，结合其既往病史，考虑为免疫相关性白癜风，予以抗过敏、止痒等对症处理，嘱其做好光保护措施。
患者，男性，60岁。因“确诊黏膜黑色素瘤10个月，发现淋巴结转移1周”就诊。
无特殊。
一般情况良好，ECOG评分为0分，右侧颈部可触及多个花生大小肿大淋巴结，质硬，活动度差，与周围组织境界欠清，压痛阴性，鼻中隔向左偏曲，其余无特殊。
（1）活检病理（2019-05-31）：
形态及免疫组化提示恶性黑色素瘤。
（2）术后病理（2019-06-12）：
术后病理（右鼻腔）低分化黏膜肿瘤，建议行免疫组化明确诊断。
（3）PET-CT（2020-03-10）：
右侧鼻甲缺如，双侧鼻腔、鼻中隔黏膜轻度增厚，未见明显葡萄糖代谢增高，多考虑为术后改变或炎性改变；颈2～5椎体水平右侧咽旁间隙、双侧胸锁乳突肌前、内侧多个肿大淋巴结，葡萄糖代谢异常增高，考虑为转移性病变。
（1）右侧鼻腔黏膜黑色素瘤伴多发淋巴结转移。
（2）分子病理特征： BRAF 、 CKIT 、 NRAS 基因突变阴性。
排除治疗禁忌后，开始行一线特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗：于2020-03-18、2020-04-02行特瑞普利单抗（240mg d1，1次/2周）+阿昔替尼（5mg 2次/d）治疗。第2个周期治疗结束后，患者全身皮肤瘙痒难耐，无红斑及疱疹等，就诊于皮肤科门诊，结合病史，专科医生考虑瘙痒与抗肿瘤药物使用有关，予以抗过敏、止痒等对症处理后，症状缓解。
2020-04-22、2020-05-09，行第 3、4个周期原方案治疗，疗效评估为 PR。2020-05-27、2020-06-15、2020-07-03行后续特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗。
第2个周期免疫治疗结束后，患者出现全身皮肤瘙痒，于皮肤科专科门诊就诊，考虑与抗肿瘤药物的使用相关，予以丙酸氟替卡松软膏（外用，2次/d）、枸地氯雷他定片（8.8mg，1次/d）、类人胶原蛋白敷料（外用，1次/d），后瘙痒症状缓解。患者返院行第3、4个周期治疗，治疗期间双手指间关节皮肤出现皮肤色素脱失，后逐渐出现颜面部、躯干及四肢皮肤色素缓慢脱失、睫毛白化（图2-1-25），主观无特殊不适；结合患者既往无白癜风病史，目前尚无文献报道阿昔替尼有皮肤毒性，故考虑皮肤及睫毛色素脱失为免疫相关性白癜风，嘱其积极做好光保护，密切观察随访。
白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，它的特征是身体任何部位的皮肤色素脱失，在人群中平均发病率约为0.2%。有研究报道，Tregs抑制能力减弱导致T细胞过度激活攻击体内正常黑色素细胞，导致皮肤色素脱失。针对白癜风评估，临床上常采用两阶段评分法，即病情进展/稳定。其判定方法有很多，包括白癜风疾病活动评分、Koebner现象、伍德光照检查、临床特征和反射共聚焦显微镜诊断等。本例患者既往无白癜风、甲状腺炎或其他自身免疫性疾病的任何个人或家族史，在使用免疫治疗2个周期后，出现皮肤瘙痒，进而表现为全身皮肤色素脱失，以四肢及面部为著，且阿昔替尼在既往文献中尚未报道引起白癜风样皮肤毒性，综合患者病情，临床考虑为免疫相关白癜风。
一项针对Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者接受免疫治疗致使白癜风样皮肤毒性的荟萃分析结果显示，免疫治疗引起白癜风的发生与患者的 PFS（ HR =0.51， P < 0.005）和总生存期（overall survival，OS）（ HR =0.25， P < 0.003）显著相关，且与未出现白癜风的患者相比，这些患者的疾病进展和死亡风险分别要低2～4倍。最新两项研究回顾亦表明，免疫治疗后出现白癜风的黑色素瘤患者有着更好的疗效和预后。并且有研究认为，免疫治疗相关性白癜风再色素化与疾病进展密切相关。关于这种现象的具体机制尚未明确，可能与黑色素细胞和黑色素瘤均具有被激活的免疫应答识别的共同抗原有关。
Bottlaender等回顾了189例接受PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者的皮肤AE，结果表明，白癜风是常见的皮肤AE，其发病率为8.5%，并且它可以作为PD-1治疗肿瘤反应的预测指标，出现白癜风的患者有更好的OS。
图2-1-25 皮肤色素脱失
A.面部色素脱失；B.手背皮肤色素脱失；C.下肢皮肤色素脱失；D.上肢皮肤色素脱失。
此外，既往有白癜风病史的患者在使用免疫治疗后，白癜风病情可能从稳定期转为进展阶段，加速全身皮肤色素缺失。对于白癜风，除了光保护措施外，不需要做特殊治疗，并且在治疗结束后通常还会继续存在。
白癜风在使用免疫检查点抑制剂的患者中发生率较高，产生的原因可能与黑色素瘤细胞和正常黑色素细胞共有抗原在免疫治疗时发生交叉反应相关。多数病例的症状在治疗结束后数月出现，呈对称分布，并且它的出现与患者的良好预后相关。不良反应的早期识别及正确处理，不仅可以提高临床医生的警觉性，减缓患者症状，消除患者焦虑和恐惧情绪；还可以帮助医生对治疗效果做出预判，指导和调整下一步的治疗。本例患者在接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼方案治疗2个周期后出现全身皮肤瘙痒及免疫相关性白癜风，经及时处理后症状缓解。需要关注以下问题：
1.本案例的病因是什么？
本案例诊治过程中，患者经特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗后出现全身皮肤瘙痒，逐渐出现皮肤色素脱失和睫毛白化，而患者无白癜风病史，并且目前尚无相关文献报道阿昔替尼引起的皮肤毒性，故考虑诊断其白癜风为特瑞普利单抗所介导的免疫相关性白癜风。
2.本案例的临床决策是否得当？
本例患者患右侧鼻腔黏膜黑色素瘤，经积极手术及术后放疗后复查PET-CT提示淋巴结转移，病情进展。尽管免疫检查点抑制剂的出现改善了晚期黑色素瘤患者的生存，但这主要表现在皮肤亚型黑色素瘤患者中，对于黏膜亚型患者则不明显。根据诊疗指南及国内外专家共识，给予本例患者特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗。患者在用药2个周期后出现皮肤瘙痒，嘱患者于皮肤科专科就诊，予以抗过敏、止痒等对症治疗。患者随后出现缓慢的皮肤色素脱失、睫毛白化。患者无白癜风病史，目前亦无阿昔替尼相关白癜风皮肤毒性报道，故首先考虑为免疫相关性白癜风，嘱其积极做好避光防晒，严密观察随访。期间，对患者进行疗效评估，示病情缓解；充分与患者及其家属详细告知病情后，继续行特瑞普利单抗联合阿昔替尼的治疗。整个治疗过程遵循指南规范。
3.从本案例能获得哪些经验及教训？
在这个病例的诊治过程中，收获了以下经验教训：①免疫治疗的作用机制有异于化疗，所以不良反应发生、表现及严重程度也与化疗截然不同。管理免疫治疗不良反应需遵循以下原则：及时预防和评估，进行相关检查，积极采取对策。②有研究表明，免疫治疗后出现白癜风的黑色素瘤患者有较好的疗效和预后。本例患者治疗过程进行疗效评价，颈部肿大淋巴结消退，与既往研究结果一致。但也有文献报道，免疫相关性白癜风的消退可能是疾病进展的标志。因此，对于本病例仍需做进一步随访观察。
纵观本案例，患者使用2个周期的特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗后出现irAEs，在irAEs的早期识别及处理上遵循指南规范，然而也有以下问题需要进一步关注：
1.白癜风常发生于使用抗CTLA-4或抗PD-1治疗过的黑色素瘤患者，而这种现象在其他瘤种很难见到。有荟萃分析显示，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的白癜风发生率分别为8.3%和7.5%，相比而言伊匹木单抗（ipilimumab）所致白癜风的发生不常见。多数研究提示，白癜风多在免疫治疗后数月发生，最近有研究报道表示多发生于治疗后7.5个月，但具体发病时间还取决于瘤种、免疫检查点抑制剂类型和患者本身。本例患者在用药2个周期后出现瘙痒，之后出现白癜风，发生较早，是否免疫治疗联合血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂的治疗促使白癜风提早出现，目前尚不清楚，需要更多研究来证实。
2.本例患者出现症状后，采取对症处理，并继续行特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗，期间疗效评估为病情缓解。这与既往研究报道转移性恶性黑色素瘤患者免疫治疗后出现白癜风与良好预后密切相关这一结论一致。但免疫相关性白癜风能否作为其他瘤种免疫治疗良好预后的指标呢？目前尚无定论，缺乏大量实验证据验证。
以上问题尚待解答，同时也警示临床医生在处理irAEs的过程中，仔细观察、早期发现和正确管理。
白癜风样色素缺失常发生在黏膜黑色素瘤免疫治疗患者中，在其他黏膜肿瘤中较为少见。针对这一免疫相关皮肤毒性，需要注意以下问题：
1.首先辨别相关性 ①与白癜风相比，免疫相关白癜风样病变通常在免疫治疗后数个月出现，部位常对称分布并与光暴露区域（面部、颈部、前臂或手）有关；其病变具有特定的脱色模式，即由多个斑点组成，向更大的斑块演变。此外，该脱色模式并没有提示与Koebner现象有关。②使用免疫治疗前应严格筛查患者的白癜风家族史、过早白发病史、甲状腺疾病或自身免疫性疾病史。告知这类患者如使用免疫治疗，可能会存在加剧相关病情进展的风险。
2.激素对于免疫相关白癜风的有效性 激素治疗是否有效，目前尚不明确；若白癜风不影响患者生活，则治疗并非必需，但可以尝试局部类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂和光疗。
3.对于这种皮肤毒性的处理 ①基于irAEs的共识性指南和CTCAE报道，肿瘤科医生通常可以根据指南原则处理低级不良反应；但对于较严重的患者，应转至皮肤科进行诊断和处理。②如果非受光保护的皮肤有晒伤危险，则需要使用防晒霜，但不建议常规使用。
4.免疫治疗后的白癜风与黑色素瘤患者较好的疗效与良好预后密切相关，而白癜风再色素化与疾病进展密切相关，所以在管理免疫相关白癜风时，需做到积极随访。
【摘要】 1例62岁男性患者，确诊左足脚趾（第一趾）黑色素瘤，截趾术后复发转移， BRAF 野生型，分别于2016-04-19至2016-06-22给予伊匹木单抗注射液3mg/kg治疗4个周期，2016-06-12发现双上肢、头皮可见多处斑丘疹，伴瘙痒，无渗液，评估免疫治疗相关不良反应，斑丘疹1级、皮肤瘙痒1级。口服氯雷他定治疗3d，症状缓解。第4个周期伊匹木单抗给药后，斑丘疹消退处2016-07-02开始出现头皮及双上肢皮肤色素缺失（白癜风），2016-07-14范围扩大至额头、颜面部及全身，评估免疫治疗相关不良反应，白癜风3级，同时发现肿瘤疾病进展，3个月后白癜风范围停止扩大。患者于2016-12-22死亡。
患者于2016-03-05主因发现左足脚趾（第一趾）溃烂就诊，当地医院行病理活检提示恶性黑色素瘤，2016-03-16行左足
指截趾术及腹股沟淋巴结清扫术，术后病理结果为恶性黑色素瘤。2016-03-17复查CT提示右肺中叶，左侧髂血管旁转移瘤；基因检查提示
BRAF
野生型；诊断晚期恶性黑色素瘤，临床分期为T3N2M1 Ⅳ期。
嗜酒30余年，250g/d。其余无特殊。
一般情况良好，ECOG评分为0分，左足第一趾缺如，其余查体无特殊。
（1）胸部增强CT（2016-03-17）：
右肺中叶结节，考虑为转移瘤，右肺门淋巴结增大。
（2）腹部增强CT（2016-04-12）：
左侧髂血管旁走行区多发结节影，考虑为转移瘤。
（3）送检基因检查提示：
BRAF 野生型。
患者参加临床研究治疗，入组伊匹木单抗单药治疗组，分别于2016-04-19接受伊匹木单抗注射液216mg（72kg），2016-05-10接受伊匹木单抗注射液213mg（71kg），2016-05-31接受伊匹木单抗注射液211.5mg（70.5kg）3个周期治疗，治疗期间无不良反应。
第3个周期用药结束后12d，即2016-06-12，发现双上肢、头皮可见多处红色斑丘疹，散在，部分融合团片状，伴瘙痒，无渗液，评估为免疫相关不良反应斑丘疹1级，皮肤瘙痒1级。对症给予口服氯雷他定，10mg/次，1d后，症状迅速缓解，于2016-06-17皮疹及症状均全部消失，停止服用氯雷他定。患者于2016-06-22如期接受第4个周期伊匹木单抗单药治疗。给药后12d，即2016-07-02，患者开始出现头皮皮肤色素缺失，范围刚好与第3个周期治疗后斑丘疹病变处完全一致，后范围渐渐增大，最大范围2cm×3cm左右，但均在既往斑丘疹消退部位，不伴有任何其他症状，评估为免疫相关不良反应皮肤白癜风1级，未给予任何治疗。2016-07-11第5个周期治疗前，按研究要求复查提示：右肺内转移瘤增大，新增肝转移病灶，右肺门淋巴结增大，评定疗效为PD，根据临床研究要求停止应用伊匹木单抗治疗。出组后，患者拒绝继续抗肿瘤治疗。虽然停止免疫治疗，但患者皮肤白癜风进行性迅速增大。停止伊匹木单抗治疗后25d（2016-07-14）复诊见白癜风范围扩散至双上肢、躯干，占体表面积50%以上，不伴有瘙痒、脱屑等任何不适症状，评估为免疫相关不良反应皮肤白癜风3级。患者拒绝皮肤活检及相关治疗。其后定期随访，自最后一次用药后3个月色素缺失部位范围未进行性扩大，但也无任何缓解（图2-1-26）。患者于2016-12-22死亡（家属拒绝透露死亡原因）。
图2-1-26 相关皮肤变化图片
应用伊匹木单抗注射液第3个周期治疗后，患者突然出现双上肢及头皮斑丘疹，色红，压之不褪色，边界清楚，散在多发，部分融合成团片状，高出皮肤，伴有瘙痒，无渗出，无发热、胸闷、气短等全身症状，经氯雷他定治疗后皮疹及瘙痒症状完全缓解。继续第4个周期治疗后14d，逐渐自斑丘疹消退部位开始出现色素缺失，无瘙痒，范围扩大进展迅速，停用免疫治疗后依然进展，至最后一次用药后3个月色素缺失停止增大，后一直稳定，无消退缓解。
患者于2016-06-12发现双上肢、头皮可见多处红色团片状斑丘疹，伴瘙痒，无渗液，经口服氯雷他定片治疗，症状缓解，2016-06-17停用，2016-07-02逐渐出现双上肢及头皮处白癜风，2016-07-14范围扩大至额头颜面部，其后未行治疗。
治疗过程中，应密切观察治疗相关不良反应的发生情况。当患者出现皮疹、瘙痒时，根据既往临床试验数据（发生率为28%～50%），首先考虑为药物相关不良反应，对症给予氯雷他定治疗，效果明显，症状缓解，末次应用伊匹木单抗注射液时间为2016-06-22，2016-07-12返院查体见病变范围扩大，颜色为瓷白色，无瘙痒、渗出，皮肤科会诊后临床诊断为白癜风（色素缺失在皮疹痊愈后可自行恢复，不会进行性增大）。多数白癜风可能与自身免疫机制有关。关于白癜风的治疗：皮肤受累面积小于体表面积10%的急性白癜风，外用中强效激素如卤米松等，可控制及阻断白斑扩大及增多；如白癜风进展迅速，可给予口服泼尼松等全身应用激素治疗，尽快控制病情，同时避免诱发因素，放松心情，防止暴晒等。患者拒绝后续抗肿瘤治疗，且因白癜风未影响正常生活（无不适症状，且患者自身对于外观无特别要求），拒绝外用卤米松等激素类药物治疗。后续电话随访，患者自诉自用药结束后3个月，白癜风未进行性扩大。
伊匹木单抗对CTLA-4的阻滞作用即是与CTLA-4结合，进而阻碍CTLA-4与配体的相互作用，从而增加T细胞的活化和增殖。白癜风为临床常见的色素脱失性疾病，由于皮肤、毛发中功能性黑色素细胞减少而发病，临床表现为边界清楚的乳白色斑片。目前白癜风的病因及发病机制尚未完全明确，可能与遗传、氧化应激、免疫异常等有关。细胞及体液免疫参与白癜风的发病及病情进展，T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、促炎因子及自身抗体等均在白癜风的发病中有一定作用。本例患者在接受免疫抑制剂抗肿瘤治疗情况下，出现了白癜风这种少见的不良反应。在管理病例进行免疫治疗的过程中，有以下体会：
1.应用伊匹木单抗注射液治疗的常见不良反应包括皮肤瘙痒及斑丘疹，发生率为25%～50%。本例患者用药后，评估不良反应为1级，应用氯雷他定后症状缓解，考虑对于伊匹木单抗注射液所引起的皮疹及瘙痒，抗组胺治疗为有效方法之一。
2.伊匹木单抗注射治疗恶性黑色素瘤，在杀伤黑色素细胞的过程中，导致功能性黑色素细胞减少，从而导致白癜风的出现。这或许可以解释本病例白癜风的发病机制。
3.伊匹木单抗导致T细胞的活化和增殖，进而增强细胞免疫，被损伤的黑色素细胞可再释放抗原，刺激机体产生更多的抗黑色素细胞抗体，使更多的黑色素细胞被破坏，因而形成恶性循环，导致大量黑色素细胞失活，从而在皮肤表面形成形态各异、大小不一的斑点，也就是白癜风。
在既往临床研究中，伊匹木单抗最常见的不良反应为疲乏、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、结肠炎等；常见严重不良反应（≥ 3级）为疲乏、腹泻、结肠炎、皮疹。白癜风病例报道并不多见，尤其像本例患者，白癜风的范围之大及发展速度之快更为少见。原发性皮肤白癜风是一种常见的黑色素紊乱导致皮肤色素缺失性皮肤病。既往有研究报道CTLA-4与白癜风易感性相关，表明该基因及其基因表达产物可能在白癜风的发病过程中起重要作用。 CTLA - 4 基因包括4个外显子，定位于染色体2q33，与很多自身免疫性疾病，如Graves病、桥本甲状腺炎、系统性红斑狼疮等相关。CTLA-4是免疫球蛋白超家族的一员，编码抑制T细胞信号转导的蛋白。多项研究证实其基因多态性现象与白癜风发病相关。因此，本例患者在应用抗CTLA-4（即伊匹木单抗）治疗后迅速出现白癜风，应该与药物治疗有关，但因患者拒绝进一步诊疗，其发病机制目前还无法得到确认，不能明确是否与其自身基因多态性有关。
CTLA-4的作用是抑制T细胞免疫加速激活。抑制CTLA-4，就有可能使T细胞大量增殖进而攻击肿瘤细胞，这就是免疫检查点抑制剂伊匹木单抗的作用机制。免疫相关性皮肤损害常见，本例患者出现斑丘疹1级、瘙痒1级时，应用抗组胺药物后迅速缓解，但在后续治疗中出现了斑丘疹皮损痊愈部位的白癜风，并迅速扩展至3级。患者拒绝进一步诊疗，故自然病程随访看见在停止用药3个月后白癜风才停止进展，并至死亡（6个月后）无缓解。免疫相关不良反应虽然发生率较低，但是个体差异大，发生、缓解时间或程度都不可预估，并注意不良反应往往出现在多个部位、多个器官。因而在治疗中要进行全程管理，很多指南共识也推荐，不良反应随访应延续到治疗结束后2年。同时，在临床试验方案设计中，应重视不良反应生物标志物的探索。
邬某某，男性，56岁。2019-02因“左肺癌术后1年余，胸闷半个月，咯血1d”就诊。
患者于2018-11-19行支气管镜检查，提示左下叶基底段新生物，病理考虑为鳞癌，当时诊断为左肺鳞癌（cT3NxM0），给予TP方案（多西他赛120mg d1+奈达铂60mg d1～d2）诱导化疗2疗程后，排除手术禁忌，于2019-01-18行胸腔镜辅助下左肺下叶切除+淋巴结清扫术，术后再行TP方案辅助化疗4个疗程，过程中出现Ⅱ度白细胞减少。半个月前，患者出现胸闷、气短，活动后加重，休息可缓解，1d前患者出现咯血3次，色鲜红，总量约20mL，伴胸闷，休息后稍缓解。
（1）发现冠状动脉粥样硬化性心脏病、冠状动脉肌桥1年余，平素每晨1次服阿司匹林100mg（每晨1次）及阿托伐他汀钙片20mg（每晚1次）治疗，后因咯血经心内科及肿瘤科会诊后停用阿司匹林。
（2）发现高血压病1年余，最高血压170/105mmHg，规律服用苯磺酸左旋氨氯地平5mg（每晨1次）降血压，血压波动于120～140/80～100mmHg。
神志清楚，精神可，PS评分为1分，营养风险无。全身浅表淋巴结未及肿大。左侧胸腔镜术后改变，愈合可。左下肺呼吸音低，右肺呼吸音正常，双肺未闻及明显干湿啰音。
2020-02胸部增强CT：左肺下叶术后改变；食管中段局部管壁增厚，建议结合穿刺检查；左主支气管后壁结节影伴相应气管腔狭窄，首先考虑为恶性，建议行支气管镜检查。
2020-02-01完善支气管镜活检：左主支气管新生物病理为肺鳞癌。
头颅MRI、腹部B超、全身骨发射型计算机断层扫描（emission computed tomography，ECT）未见其他部位转移或占位。
左肺鳞癌术后复发转移（肺、淋巴结）。
1.2020-02-05起，予卡瑞利珠单抗 200mg 静脉滴注 1次/2w免疫治疗至今。
2.经垂体后叶素+酚磺乙胺+氨甲环酸+蛇毒血凝酶强效止血治疗后，患者咯血症状好转，停用止血药后症状容易反复，停药后平均每天咯血4～6次，总量20～50mL，无呕血、黑便。排除禁忌后，于2020-03-17行支气管镜下高频电圈套联合氩气刀治疗。之后咯血症状好转。
3.2020-04-27至2020-06-08行胸部姑息性放疗，剂量拟PTV Dt：60Gy/30fx。
本例患者使用卡瑞利珠单抗后出现的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）较典型。RCCEP发生在免疫治疗第2个疗程后，初为上肢散在1～2mm鲜红色圆形丘疹，后逐渐增大、增多，最大一枚直径约1.5cm。其形态学特征逐渐发展为珍珠样、肿瘤样为主，边界清，无疼痛，范围逐渐累及患者头部、颜面及躯干（图2-1-27）。患者在治疗期间未发生出血或溃疡；免疫治疗期间部分反应性毛细血管增生处缩小、颜色变浅。根据《卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症诊治专家共识》，将病变分级为1～2级，处理建议为避免抓挠或摩擦，注意保护局部皮肤清洁，随访观察即可，一般不需要特殊处理。
图2-1-27 反应性皮肤毛细血管增生症表现
免疫治疗4个疗程、支气管镜下治疗后，患者咯血症状好转，胸闷症状改善，结合影像学表现，疗效评估为PR，持续至今。
2019年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上吴一龙教授表示，在既往接受过治疗的晚期/转移性非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC）患者中，与二线化疗的既往研究数据相比，卡瑞利珠单抗单药在客观反应率（objective response rate，ORR）、PFS和OS上都有所提高。越来越多的研究表明，联合治疗可明显提高有效率。本例患者起初出现胸闷伴有咯血症状，单独使用免疫治疗4个疗程及最佳对症支持治疗后，咯血症状仍有反复，故行免疫联合支气管镜下介入治疗，一方面控制咯血症状，另一方面减少左主支气管内局部肿瘤负荷，从而达到“1+1 > 2”的效果。免疫治疗6个周期后，患者肿瘤退缩达到平台期。鉴于患者免疫治疗不良反应基本耐受，于是胸部加用局部放疗以达到更好的肿瘤控制作用。治疗过程中，患者症状缓解，影像评估达到PR，且未出现 ≥ 3级免疫相关不良反应。
目前国内外免疫检查点抑制剂种类繁多，免疫相关临床试验百花齐放。药物选择原则上按指南推荐用药，其次争取入组临床研究，同时也应该充分考虑药物可及性、患者经济实力以及个人意愿等，使整个诊疗过程更规范、更安全、更有效。本案例中，经综合考虑后，选择给予患者卡瑞利珠单抗单药，为超适应证用药，使用前应充分告知患者，使用时密切监测安全性及有效性。本案例中使用的卡瑞利珠单抗在淋巴瘤、鼻咽癌、食管癌、肺癌、肝癌等的临床研究中均已取得了很好的疗效，在不同癌种中的适应证也陆续获得国家药品监督管理局批准，但是该药在一线治疗晚期非小细胞肺癌中的疗效仍需要更多大型前瞻性研究进一步验证。
1.免疫相关反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）的发生机制是什么，如何处理？
本案例中，患者使用卡瑞利珠单抗后出现RCCEP。该症是一种可预期、轻度且介于皮表、可逆的不良反应。目前其发生机制还不完全清楚，可能与激活CD4 + T细胞有关，激活的Th2细胞分泌细胞因子促进巨噬细胞分化扩增，释放血管内表皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-A，刺激真皮层毛细血管内皮增生，产生RCCEP。有研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可显著降低RCCEP发生率。2020年发表的一项针对卡瑞利珠单抗治疗复发性肝癌的Ⅱ期临床研究表明，发生RCCEP患者的ORR明显优于未发生RCCEP患者（19.3% vs 5.6%），而且发生RCCEP的患者中位PFS和中位OS都更长。总体来说，医生和患者均需要关注卡瑞利珠单抗引起的RCCEP，但也不必过分担心。一般来说，随访观察即可， ≤ 3级时均不需要特殊处理。值得注意的是，不同免疫治疗药物的不良反应大相径庭，在临床诊疗过程中要注意及时发现并尽早处理。
2.如何改善免疫治疗有效率？
总体有效率不高一直是限制免疫治疗发展的难点。除了筛选合适的生物标志物外，在临床中还可以将免疫和多种治疗方式，如放疗、化疗、靶向药物等，联合应用以提高有效率。这也是未来探索免疫治疗的一个重要方向——通过不同的免疫联合治疗研究寻找最佳的联合治疗方式。本案例中采用了免疫联合介入、免疫联合放疗的治疗模式，并且取得了较好的疗效，且不良反应安全可控。
作者言简意赅地介绍了本案例的病史、诊疗过程及不良反应，并结合大量文献资料，有理有据地展示了一幅临床诊疗思维导图；在经验与体会部分，将本案例的看点和学习点以提问的方式再次展现出来，查阅文献后提出了自己的思考，将问题延伸至案例之外——如何在保证安全、有效的前提下，寻找免疫与其他治疗方式的最佳组合方式。相信未来，会有更多的临床及基础研究来解答这些临床问题。
免疫治疗为晚期肿瘤带来了革命性的改变。但在免疫检查点抑制剂带来持续、显著获益的同时，各式各样的安全性问题也接踵而至。因此，特殊人群筛查、影像检查、毒性分级对于管理不良反应至关重要。卡瑞利珠单抗的特殊不良反应——反应性皮肤毛细血管增生症具有轻度、可预期、可逆的特点，一般不需要处理。
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