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免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗是近年来备受瞩目的肿瘤治疗方法，能显著提高患者的生活质量及延长生存期。然而，随着免疫治疗在临床中的广泛应用，其特有的免疫相关不良反应（irAEs）亦日益获得关注。irAEs的早期诊断及适当管理对免疫治疗的安全性是至关重要的。总的处理原则包括五大核心内容——预防、评估、检查、治疗和监测。
临床医生需要熟悉irAEs的毒性谱和危险因素，其中最常见的irAEs包括皮肤黏膜毒性、内分泌系统毒性、肝脏毒性、胃肠道不良反应、肺毒性和心脏毒性等；还要明确患者是否存在免疫毒性的高危因素，包括自身免疫性疾病的个人史、家族史、高龄（≥ 65周岁）、妊娠和哺乳期等。在治疗之前，临床医生要告知患者及家属可能出现的不良反应，并嘱咐其若出现不适或一些原有症状加重的情况，要及时向医生反馈，从而做到早识别、早干预，降低严重不良反应的发生率。
在治疗开始前，临床医生对患者进行病史询问（重点关注皮疹、恶心、头痛、咳嗽、呼吸困难、发热以及消化道、感觉或运动神经病变的症状）、体格检查（身高、体重、体重指数及全身查体等）、实验室检查［如血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、甲状腺功能、性激素及人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）等］、影像学检查（胸腹部CT、心脏超声）、心电图等基线检查，以及特定肿瘤类型基因突变状态检测，对于判断患者是否出现irAEs尤其重要。当患者出现可疑的免疫相关不良反应或原有症状加重时，应给予充分评估，并结合实验室及影像学检查结果，与基线病情对比，判断患者是否发生irAEs并评估其严重程度。
irAEs的总处理原则是根据不同的分级采取不同的治疗措施（表1-4-1），大多数irAEs能通过暂停给药+类固醇皮质激素得以控制，且可以逆转，但也会出现致命的不良反应。irAEs按器官分类主要表现在皮肤、内分泌系统、肝脏、胃肠道系统和肺部等，相对少见的包括神经系统、血液系统、风湿病和眼部等。
表1-4-1 irAEs的分级及主要处理原则
最常见的irAEs是皮肤毒性，皮肤毒性通常在治疗的最初数周内出现，主要临床表现包括皮疹、瘙痒和白癜风，其中白癜风主要见于黑色素瘤患者。当患者接受伊匹木单抗或纳武利尤单抗治疗时，皮疹不良反应的发生率分别为30%～40%。此外，肿瘤患者在接受PD-1抗体卡瑞利珠单抗（SHR-1210）免疫治疗时会出现反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），发生率高达77.1%，主要发生在表皮，偶尔见于鼻黏膜、牙龈和眼睑外皮肤。RCCEP通常会自行减轻或消除，对患者的生活质量影响较小，且RCCEP的发生可能与患者的疗效具有一定的相关性。
多数皮肤毒性可以通过适当的干预而不影响ICIs的使用，需要临床医生早期发现、及时干预。轻度皮肤毒性反应可局部使用类固醇激素或口服止痒剂（如抗组胺药物、NK-1受体抑制剂等）；当皮疹未见好转或面积增大时，应暂停免疫治疗，请皮肤科会诊评估，包括临床评估、皮肤活检等，可口服类固醇激素［1mg/（kg·d）］，必要时静脉给药治疗，直到皮疹恢复至1级皮肤不良反应后可继续治疗；如果发生4级皮肤不良反应，应永久终止使用免疫治疗。
在接受免疫抑制剂治疗的患者中，约10%患者出现了不同类型不同程度的内分泌系统疾病，较为常见的有甲状腺功能异常、垂体炎和糖尿病。
甲状腺功能异常主要包括甲状腺功能亢进（2%～3%）、甲状腺功能减退（4%～8%）以及少见的急性甲状腺炎（< 1%）。通过检查甲状腺功能［TSH、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT 3 ）、FT 4 ］可以判断患者是否出现甲状腺功能异常，如出现亚临床free或伴有疲劳、乏力等症状时，需考虑停止免疫治疗并给予甲状腺激素替代治疗。若出现4级以上甲状腺功能障碍，则立即停止免疫治疗，并给予类固醇激素治疗。对于甲状腺激素替代治疗无法控制的甲状腺功能障碍，应考虑行甲状腺切除术。
垂体炎是少数几乎不可逆的严重irAEs之一，临床表现可为疲乏无力、关节痛、行为改变和因激素分泌不足导致的性欲丧失，症状多不典型，诊断难度较大。垂体炎常见于CTLA-4单抗的治疗中，且其发生率与治疗剂量密切相关，当伊匹木单抗的治疗剂量增加至10mg/kg时，垂体炎的发生率陡增至16%。诊断为2级及以上垂体炎时，应立即停止免疫治疗，同时给予类固醇激素替代治疗。
自身免疫性肝毒性的发生率通常 < 5%，可以发生于首次接受免疫治疗后的任意时间，但多数患者在治疗后8～13周出现谷丙转氨酶（GPT）和/或谷草转氨酶（GOT）水平升高，伴或不伴有胆红素异常升高。因此，所有患者在接受免疫治疗期间都应该进行肝功能监测。当患者肝功能指标异常升高至正常范围的3倍以上时需引起重视，每天复查监测肝功能变化，必要时行CT检查或肝脏活检。影像学表现取决于肝脏毒性的严重程度，在严重肝损伤的患者中，CT显示肝大、肝实质减弱、门静脉周围淋巴结病等。大多数出现肝毒性的患者经类固醇激素治疗后均能获得病情缓解。值得注意的是，即使患者在经激素治疗后转氨酶逐渐降低，症状得到改善，但长期激素维持逐渐减量是必要的过程。若激素持续治疗4～7d后未见明显缓解，可加用英夫利西单抗治疗。ICIs相关肝损伤预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。
临床表现以腹泻和结肠炎为主，主要发生于免疫治疗后的5～10周。当患者出现轻度腹泻时，可给予一般对症支持治疗处理，避免高纤维或乳糖饮食，症状持续加重时可加用布地奈德；若患者出现2级及以上严重腹泻，结肠镜检查有助于明确诊断，一旦确诊为结肠炎，应暂时中止免疫治疗，给予类固醇激素1～2mg/（kg·d）治疗。对于激素难治性病例，在使用激素72h后可以考虑使用英夫利西单抗，以改善胃肠道的不良反应。需要特别注意的是，若患者同时合并肠穿孔或腹腔脓肿，应立即停止免疫治疗，同时行外科手术治疗。消化系统恶性肿瘤患者在免疫治疗期间应考虑由于原发病引起的消化道症状，其治疗原则需要在临床实践中进一步探索完善。
PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂导致的所有级别肺炎发生率分别为3.6%和1.3%，重症肺炎发生率分别为1.1%和0.4%。特别值得注意的是，在新近的真实世界研究中发现，免疫相关性肺炎的发生率高达19%。虽然免疫相关性肺炎的发生率较低，但其严重性、致死性不可小觑。免疫相关性肺炎可能在任何时间发生，但是与其他irAEs相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位出现时间为治疗后的2.6个月，临床表现主要有干咳、进行性呼吸困难及发热、胸痛等。当临床医生怀疑患者出现免疫相关性肺炎时，应立即行胸部CT检查，最常见的影像学表现为间质性、机化性肺炎的表现，呈双肺多发磨玻璃样改变、肺实变等。
对于irAEs肺炎，应根据不良反应严重程度分级，采取不同的治疗方案。排除感染因素后，应立即终止免疫治疗，给予类固醇激素治疗。病情不缓解或重度免疫相关性肺炎的患者需住院，持续应用大剂量的类固醇激素治疗，如给予甲泼尼龙2～4mg/（kg·d），必要时还需联合应用免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯（霉酚酸酯）、环磷酰胺或英夫利西单抗。
（1）类风湿性/骨骼肌毒性：
关节痛和肌肉痛较常见于抗PD-1单抗的治疗中，不良反应的发生率约为1%。轻中度不良反应可以使用非甾体类药物治疗，中重度以上不良反应则需使用类固醇激素治疗。
（2）神经系统毒性：
免疫相关性神经系统毒性并不常见，通常发生在治疗后6周左右，包括吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、无菌性脑膜炎及横断性脊髓炎等，诊断时需要排除其他病因导致的中枢和周围神经系统症状。一旦确诊，应尽早请神经内科会诊，行激素治疗，必要时到专科治疗。
（3）血液毒性：
免疫治疗导致的血液毒性不良反应较为少见。既往研究显示，经纳武利尤单抗（nivolumab）等ICIs治疗后发生血液毒性，包括自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血等的概率约为4%。肿瘤本身及其他抗肿瘤治疗均可引起血细胞减少等不良反应，因此在诊断免疫相关性血液系统毒性时应排除这些因素。目前对于免疫相关性血液系统疾病的最佳治疗方案仍不明确，建议请血液科会诊，共同协商制订治疗方案。
（4）肾脏毒性：
免疫相关性肾功能损伤较少见于伊匹木单抗和PD-1抑制剂治疗的患者，发生率不足1%。但中国启动的一项PD-1抑制剂的临床研究显示，肾功能不全的发生率达5%，均为1～2级肾脏毒性。肾脏毒性一般出现在开始治疗后的3～10个月发生，主要表现为自身免疫性间质性肾炎。临床医生应可以通过检测血清电解质和血尿素氮来了解肾脏毒性的情况，采取停用免疫治疗，同时行系统性糖皮质激素治疗等措施以缓解肾功能损害。
（5）心脏毒性：
免疫治疗导致的心肌炎、心包炎和心血管异常非常少见，可能会导致心脏停搏。诊断为免疫相关性心肌炎的患者应尽早接受大剂量系统类固醇激素治疗，同时可以考虑使用英夫利西单抗等免疫抑制药物。
（6）眼部毒性：
免疫治疗导致的眼部不良反应非常罕见，主要表现为葡萄膜炎、眼眶炎和视网膜疾病等。当患者在接受免疫治疗期间出现视物模糊、畏光或疼痛不适时，应立即到专科检查。对于轻中度症状的患者，可以行类固醇滴眼剂治疗，若症状未见缓解，推荐口服类固醇激素。
irAEs包括炎症性关节炎、免疫性血小板减少症等。但由于病例报道较少，目前尚缺乏较为权威的治疗方案，建议与专科医生沟通后再开展治疗。
irAEs可能发生于免疫治疗中，甚至是治疗结束后的一段时间内，因此随访监测非常重要。临床指南推荐，应在停药后第1年内的每3个月、之后每6个月，对患者进行随访评估，并与基线病情对比，若怀疑患者发生irAEs，应按照上述治疗原则进行治疗。
免疫治疗给肿瘤患者的生存带来了新的希望，但随之而来的不良反应应受到关注。irAEs的早期预防、病情评估、及时检查、正确治疗和监测随访都极为重要，如何正确有效地对irAEs进行早期发现和规范化管理是免疫治疗面临的新挑战，需要临床医生在临床实践中不断探索和总结。
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